Uvea melanoomi metastaaside risk ja suremus on püsinud muutusteta

Autor: Aleksei Detotšenko, Ida-Tallinna Keskhaigla oftalmoloog. Artikkel ilmus septembri Lege Artises.

Uvea koosneb iirisest, tsiliaarkehast ja koroideast ning melanoomi esinemissagedus on vastavalt 8%, 12%, 80% (32). Erinevalt nahamelanoomist ei ole maailmas uvea melanoomi esinemissagedus viimase sajandi jooksul olulisel määral muutunud. Keskmine vanus arsti poole pöördumisel on 70 eluaastat, välja arvatud iirise melanoomid, mis avalduvad nooremas eas (3). Lastel on uvea melanoomi esinemine haruldane, vähem kui 1,4% uvea melanoomidest esineb vanuses alla 20 eluaastat.

Enamjaolt on uvea melanoomi teke sporaadiline. Sagedamini esineb see valgenahalistel (97,8%), mustanahaliste haigestumine on väga harv (3). Meestel ja naistel esineb uvea melanoom võrdsel määral. Riskifaktoriteks on ka näiteks heledad iirised (sinine, roheline), kongenitaalne okulaarne melanotsütoos, koroidea neevus, melanotsütoom, neurofibromatoos, atüüpilise neevuse sündroom, Sturge-Weberi sündroom. Päikesevalgus arvatakse olevat samuti riskifaktoriks, kuid tõenduspõhiselt on seos osutunud üsna nõrgaks (4). Perekondlik pärilikkus on väga haruldane, näiteks 3. kromosoomi BAP 1 geeni mutatsioon, mille korral on predisponeeritus ka mesotelioomi ja teiste kasvajate suhtes.

Sümptomid

Olenevalt melanoomi lokalisatsioonist erinevad patsientidel ka sümptomid. Silma eesmise osa uvea melanoomi puhul võib patsient märgata iirisel lisamassi, invasiooni puhul võivad iirise strooma häirumise tõttu esineda pupillimoonutused. Melanoom võib olla piiritletud, difuusne ning ka amelanootiline. Tsiliaarkeha tuumor on tihtipeale iirise taga salakavalalt pikka aega peidus, kuni kasvab piisavalt suureks, põhjustades vaatevälja defekti, katarakti, refraktiivset viga, nihutades iridotsiliaarset kompleksi, eeskambri invasiooni või neovaskularisatsiooni korral intraokulaarse rõhu tõusu. Posterioorse koroidea puhul võivad haiged märgata nägemise hägustumist, varje, hõljumeid, valulikkust, haruldased pole ka metamorfopsiad ja fotopsiad, mis seostuvad tihtipeale reetina eksudatiivse irdumisega. Asümptomaatilised posterioorse koroidea melanoomid on sageli avastatavad ka rutiinsel oftalmoloogi visiidil. Samuti võivad uvea melanoomid põhjustada “maskeraadi” sündroomi, st kasvaja esineb uveiidina.

Diagnoosimine

Uvea melanoom on üks vähestest maliigsetest kasvajatest, mille puhul üldjuhul ei kasutata histoloogilist analüüsi kliinilise diagnoosi kinnitamiseks ega ka ravi ja prognoosi määramiseks. Biopsiat kasutatakse diagnostiliste raskuste korral, teaduslikul ja prognostilisel eesmärgil. Benjamin Traversi (1783–1858) ajal, kes oli Suurbritannia kuninganna Victoria ja tema abikaasa kirurg, oli uvea melanoomi diagnoosimine nii keeruline, et ta soovitas “kahtlase juhtumi” korral teha läbistava lõike. Maliigsete tuumorite korral püsis silmamuna kõvana ja haavast väljus veri või tume pigment, kui aga väljus läbipaistev vedelik ja silmamuna kollabeerus, ei olnud protsess maliigne. Tänapäeva diagnostiliste vahenditega on kliinilise diagnoosi täpsus onkoloogilise kogemuse ja suunitlusega oftalmoloogi korral ligi 99% (Collaborative Ocular Melanoma Study).

Ravi

Ajalooliselt oli enukleatsioon ainuõige ravimeetod, kuid eelmise sajandi teises pooles seati enukleatsiooni efektiivsus uvea melanoomi metastaatilise haiguse ärahoidmisel kahtluse alla ning isegi eksisteeris arvamus, et enukleatsioon võib kiirendada metastaaside levikut ja kasvu (Zimmermani hüpotees) (5,6). Järjest suurenes konservatiivsema ravi poolehoid ning 1984. a korraldati prospektiivne mitmekeskuseline kontrollitud randomiseeritud uuring Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) seisukoha kinnitamiseks. 12 aasta jooksul 1317 patsiendi kohta kogutud andmete põhjal jõuti järeldusele, et elulemuse puhul ei ole olulist vahet, kas rakendada plaatbrahhüteraapiat või enukleatsiooni (7). Järeldus tehti koroidea melanoomidel paksusega 2,5–10 mm või basaalse diameetriga <16mm. Väiksemate melanoomide puhul rakendati uuringus jälgimist, millest 2 ja 5 aastaga avaldus kasv vastavalt 21%-l ja 31%-l (7,8). Suuremate kasvajate puhul jäi standardiks enukleatsioon, kuna probleemiks on liigne kiirguskoormus ja plaadi asetamine, et tagada piisav terapeutiline kiirgusdoos kasvaja tipule, põhjustamata sellega seonduvaid liigseid kõrvaltoimeid. Suurte uvea melanoomide puhul napib ka uuringuid, mis kasutaksid enukleatsioonist erinevat ravi.

Konservatiivsema ravi peamised eelised on nii silma funktsionaalne kui ka kosmeetiline säilitamine. Funktsiooni säilitamise edukus sõltub suures osas kasvaja asukohast ning selle suurusest, kuna sellest sõltub kollateraalsete kudede kahjustus kiirguskoormusest. Seega põhjustab kiirguskahjustus maakuli piirkonnas nägemisteravuse osas märksa halvemat tulemust kui näiteks perifeersema asetsuse korral. Plaatbrahhüteraapia on tänapäeval kõige levinum uvea melanoomi ravimeetod, mille eelisteks on kontrollitav lokaalne tuumori kiiritus, kõrvaltoimete profiil, õppimiskõver ja hind.

Võrreldes näiteks välise stereotaktilise radioteraapiaga (gammanuga) ja prootonkahuriga ei vajata spetsialiseeritud keskust ja suuri kulutusi, esineb väiksem kollateraalne kahjustus. Samas ei taga fotokoagulatsioon, termoteraapia ja fotodünaamiline teraapia võrreldavat lokaalset tuumori kontrolli. Kõige sagedasemad brahhüteraapia kõrvaltoimed on retinopaatia, katarakt, n. opticus’e neuropaatia, neovaskulaarne glaukoom, soonkesta atroofia. Kirurgiliseks resektsiooniks sobilik melanoom peab olema piisavalt väike, piiritletud ning eesmise lokalisatsiooniga: kas iirises, tsiliaarkehas või eesmises koroideas. Resektsiooni kasutatakse tagasihoidlikult, kuna see põhjustab rohkem tüsistusi, seetõttu teostatakse seda ainult kogemustega keskustes, peamiselt väiksemate iirise melanoomide ja toksilise tuumori sündroomi korral. Primaarne enukleatsioon on kasutusel peamiselt lokaalse ravi teostamatuse tõttu suurte melanoomide korral või patsiendi soovil. Sekundaarsel enukleatsioonil on oluline osa rekurrentsuse, neovaskulaarse glaukoomi ja valusündroomi ravis.

Haigusjuht

74 aastane naispatsient pöördus silmaarstile viimase 5 nädala jooksul langenud nägemisteravuse tõttu paremas silmas. Anamneesis 6 aastat remissioonis olnud rinnanäärme kartsinoom, mida oli eelnevalt ravitud, kasutades keemia- ja kiiritusravi.

Objektiivne leid näitas parema silma korrigeeritud nägemisteravust saabumisel 0,3 ning vasakul silmal 0,8. Silma eesmise osa biomikroskoopial leiti eeskambrinurgast lähtuv tuumorimass, levikuga vikerkestale ja sarvkesta endoteelile. Samuti oli visualiseeritav katarakt ning inferioorsel duktsioonil iirisetagune lisamass.

Katarakt on antud vanusegrupis tavaline leid, kuid sektoriaalse kae esinemisel, mis võib tekkida tuumori kontaktist läätsega, tuleb kindlasti kahtlustada tsiliaarkeha tuumorit. Silmapõhja leid oli patoloogiata, millest võib järeldada, et nägemislangus on põhjustatud eeskätt kataraktist.

Ultraheliuuringul visualiseerus tsiliaarkeha tuumori kolle apikaalse kõrgusega 5,25 mm, mis on melanoomi puhul tüüpiliselt madala kuni keskmise reflektiivsusega ja kuplikujuline, suuremate melanoomide puhul esineb ka irregulaarne või “seene” kuju (Bruchi membraani terviklikkuse häirumise tõttu).

Kliiniliselt diagnoositi tsiliaarkehast lähtuv uvea melanoom, anamneesi arvestades oli diferentsiaaldiagnostiline hüpotees ka uvea metastaas rinnanäärme kartsinoomist. Diagnoosimise ajal metastaase või rinnanäärme kartsinoomi retsidiivi ei avastatud.

Silma eesmise osa episkleraalse plaatbrahhüteraapia korral kasutatakse kornea epiteeli ja limbaalsete tüvirakkude kahjustuse vältimiseks amnionimembraani või kornea lamineerimist, viimast antud korral ka rakendati. Sel puhul kornea lamineeritakse ning kiiritusplaat paigaldatakse kahe kihi vahele nö “tasku” sisse, ülejäänud plaadi osa fikseeritakse sutuuridega ja konjunktiiviga katmise teel. Optimaalne tumoritsiidne doos varieerub 80–100 Gy vahel (The American Brachytherapy Society soovituste järgi on minimaalne doos 85 Gy ning intensiivsusega 0.60–1.05 Gy/h), mida arvestatakse tuumori tipu suhtes (kiiritusplaadist kõige kaugemal oleva tuumori osa). Ravijärgselt plaat eemaldatakse ning konjunktiiv ja lamineeritud kornea taastatakse sutuuridega.

Kuna uveal puudub lümfaatiline drenaaž, toimub metastaseerumine eeskätt hematogeenselt. Süsteemsed metastaasid esinevad 1–4%-l patsientidest intraokulaarse tuumori diagnoosimise ajal (3). Võimalik on ka ekstraokulaarne levik invasiooni teel transskleraalselt või anatoomilisi struktuure pidi nagu vortex veenid, tsiliaararterid, nägemisnärv, sklerokorneaalselt limbusele. Primaarseks ja kõige sagedasemaks distaalsete metastaaside paikmeks on maks (ligi 90%-l), kuni pooltel juhtudel lisaks ka kopsud ja nahk. Ajumetastaasid on väga haruldased (9). Maksa haaratus on tavaliselt miliaarse mustriga, kuid mõnel esinevad ka piiritletud metastaasid, mida on võimalik kirurgiliselt eemaldada. Parenhümaalne maksapuudulikkus on ka enamasti vahetu surmapõhjus. Metastaaside skriining teostatakse 3–6 kuu tagant ning sisaldab maksafunktsiooni vereanalüüsi, ultraheliuuringut kõhukoopast, rindkere röntgenit. Alternatiiviks on mõnevõrra tundlikum kompuutertomograafia kõhust ja rindkerest.

Järelkontrollis oli täheldatav katarakti progressioon, nägemisteravus 0,1 ning tuumori tagasihoidlik regressioon, mis ei ole prognostiliselt halb näitaja (kiire kasvaja regressioon kiiritusravi järgselt viitab mitootilisele aktiivsusele ja suuremale metastaseerumise tõenäosusele). Plaanis oli katarakti operatsioon, kuid 10 kuud peale brahhüteraapiat pöördus patsient erakorralise meditsiini osakonda hingamisraskusega. Avastati maksa miliaarsed metastaasid, kopsumetastaasid, maksapuudulikkus. Järgnes palliatiivne ravi.

Uvea melanoomi on seostatud kesise prognoosiga eriti just metastaatilise haiguse tõttu, kuna metastaatilise haiguse optimaalse ravi juhtnöörid on puudulikud, eeskätt tõhusa ravi osas ja limiteeritud kliinilise tõendusmaterjali tõttu. Kahjuks ei ole uvea melanoomiga samastatavad naha- ja limaskesta melanoomi ravistandardid, kuna molekulaarne profiil on erinev, mille tõttu ei ole näiteks nahamelanoomi korral kasutatavad keemiaravi ja immuunravi osutunud seni efektiivseks (11).

Keskmine elulemus metastaatilise haiguse korral on 2–12 kuud, ühe aasta elulemus 10–15%. 7621 patsiendiga uuringus uvea melanoomi jaotamisel väiksemateks (apikaalne mõõt 0–3 mm, 29,8%), keskmisteks (3,1–8 mm, 49%) ning suurteks (üle 8 mm, 20,9%) oli 10 aasta metastaaside teke vastavalt 11,5%, 25,5% ning 49,2% (9). Metastaseerumise riskifaktoriteks on tuumori basaalne diameeter ja paksus, tsiliaarkeha haaratus, 3. kromosoomi monosoomia, kromosoomide 1, 2, 6, 8 abnormaalsused, rekurrentsus (primaarse lokaalse raviga kontrolli mitte saavutamine), kiire kasv, kõrge vanus, meessugu, ekstraskleraalne haaratus, tuumorikoe kiire regressioon ravivastusena, histoloogiliselt kõrge mitootiline aktiivsus ning lümfotsüütide vähene infiltratsioon (3).

Vaatamata sellele, et meditsiini areng on parandanud lokaalse ravi edukust ja täpsema prognoosi saamist, on metastaaside risk ja suremus püsinud muutusteta (11). Üheks võimalikuks elulemust parandavaks käsitluseks pakutakse suure metastaseerumisriskiga patsientide varajast avastamist ning personaliseeritud ravi ja jälgimist. See eeldab multidistsiplinaarset lähenemist, biopsia võtmise juurutamist ning samuti spetsiifilisemaid ja tõhusamaid uvea melanoomi metastaaside ravivõimalusi, näiteks kaasates rohkem patsiente ravimiuuringutesse.

---

Kasutatud kirjandus:

1. McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, Martin HJ, Roche LM, Chen VW. Incidence of noncutaneous melanomas in the U.S. Cancer. 2005;103(5):1000–1007.
2. Virgili G, Gatta G, Ciccolallo L, et al. Incidence of uveal melanoma in Europe. Ophthalmology. 2007;114(12):2309–2315
3. Arun D Singh, MD, Bertil E. Damato, MD PhD FRCOphth, Jacob Pe'er, MD, A. Linn Murphree, MD, and Julian Perry, MD. Clinical Ophthalmic Oncology 2007.
4. Arun D. Singh, MD, FRCS, FRCOphth, Ian G. Rennie, FRCS, FRCOphth, Stefan Seregard, MD, Michael Giblin, MD, John McKenzie, MD Sunlight Exposure and Pathogenesis of Uveal Melanoma. Survey of ophthalmology 49, July-August 2004
5. Zimmerman LE, McLean IW: An evaluation of enucleation in the management of uveal melanomas. Am J Ophthalmol 87:741-760, 1979.
6. Zimmerman LE, McLean IW, Foster WD: Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells? Br J Ophthalmol 62:420-425, 1978.
7. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, V: 12-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006;124(12):1684-93.
8. Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings: COMS report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):969-82.
9. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Assessment of metastatic disease status at death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol 2001;119:670–6.
10. Shields CL1, Furuta M, Thangappan A, Nagori S, Mashayekhi A, Lally DR, Kelly CC, Rudich DS, Nagori AV, Wakade OA, Mehta S, Forte L, Long A, Dellacava EF, Kaplan B, Shields JA. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes. Arch Ophthalmol. 2009 Aug;127(8):989-98. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.
11. Carvajal RD, et al. Metastatic disease from uveal melanoma: treatment options and future prospects. Br J Ophthalmol 2017;101:38–44. doi:10.1136/bjophthalmol-2016-309034