Uuenduslikud ravimid reumatoloogias

Autorid: Maarja Andresson (Ida-Tallinna Keskhaigla reumatoloogia eriala resident) ja Karin Laas (Ida-Tallinna Keskhaigla reumatoloog)

Iga aastaga kasvab reumatoloogiliste haiguste tõttu bioloogilist ravi saavate patsientide hulk ja ühtlasi ka nende haiguste raviks mõeldud ravimite arv. Bioloogilise ravi paremale kättesaadavusele aitab muuhulgas kaasa soodsama hinnaga biosimilar’ide kasutuselevõtt. Lisaks on täienenud ka sünteetiliste haigust modifitseerivate ravimite (HMR) valik uute sihtmärgistatud ravimite, Janus-kinaasi ehk JAK-i inhibiitorite võrra.

Artikli eesmärk on tutvustada Eestis kättesaadavaid tänapäevaseid ravivõimalusi reumatoloogias ja ühtlasi pakkuda välja esmatasandi jaoks olulisi soovitusi bioloogilisel ravil olevate reumatoloogiliste patsientide käsitlemisel.

Kõige uuemad ravimid reumaatiliste liigesehaiguste ravis

Bioloogiline ravi on üks kallimatest erinevate valdkondade haiguste korral kasutatavatest tervishoiuteenustest. Enamus bioloogilise ravi vajadusest on sõltumata patsientide vanusest tingitud just reumatoloogilistest haigustest. Kuna reumatoloogias on haiguste tekkemehhanismid oma olemuselt autoimmuunpõletikulised, siis on bioloogilise ravi eesmärk suruda võimalikult täpselt maha häiritud immuunvastuse mõnda keskset molekuli või rakku ning seeläbi pidurdada põletikku ja mõjutada haiguse kulgu. Bioloogiliste ravimite näol on tegemist valgulise struktuuriga antikehade ja teiste rekombinantsete valkudega, mille hinna muudab kalliks nende tootmine keeruliste biotehnoloogiliste meetodite ja elusrakkude abil. Seoses mitmete bioloogiliste originaalravimite patentide aegumisega on turule tulnud hinnalt soodsamad sarnased bioloogilised ravimid ehk biosimilar’id (1).

Biosimilar on bioloogiline ravim, mis on juba olemasoleva bioloogilise ravimi ehk originaalravimiga füüsikalis-keemiliste, bioloogiliste ja kliiniliste omaduste poolest väga sarnane. Kuigi neil on aluseks sama toimeaine (sama aminohapete järjestusega valk), ei ole biosimilar identne geneerik tootmise keerukusest ja suurte valgumolekulide loomulikust varieeruvusest tingitud erinevuste tõttu. Biosimilar’i tootja peab tõendama, et vaatamata võimalikele erinevustele on ravim sama tõhus ja ohutu kui originaator. Kuna tegu pole siiski identsete ravimitega, siis kasutatakse bioloogiliste ravimite väljakirjutamisel ravimipreparaadi nime, et arstid oleksid informeeritud kasutatavast konkreetsest preparaadist.

Üleminekul ühelt preparaadilt teisele peab toimuma patsiendi hoolikas arstlik jälgimine, kus pööratakse erilist tähelepanu immunoloogilise tekkemehhanismiga kõrvaltoimetele. Eestis on praegu reumatoloogiliste haiguste ravis kasutusel 13 erinevat bioloogilist originaalravimit ning neist nelja (infliksimab, adalimumab, etanertsept ja rituksimab) biosimilar’id (2).

Bioloogilist ravi saab Eestis 2018. aasta andmete põhjal 1073 põletikulise liigesehaigusega patsienti, kelle hulgas oli 470 reumatoidartriidiga, 166 psoriaatilise artriidiga, 318 anküloseeriva spondüliidiga ja 119 täiskasvanueas juveniilse idiopaatilise artriidiga patsienti (3).

Bioloogilise ravi kõrval on täienenud ka reumatoloogiliste haiguste raviks kasutatavate keemiliselt sünteesitud ravimite valik. Nimelt on esimest korda viimase kümne aasta jooksul lisandunud sünteetiliste HMR-ide sekka uus alagrupp ravimeid, JAK-i inhibiitorid, mida nimetatakse sihtmärgistatud HMR-iks. Tegemist on mittevalguliste väikesemolekuliliste ravimitega, mis on sihipäraselt töötatud välja konkreetse haiguse korral teadaolevalt oluliste märklaudade vastu. Kui bioloogiline ravim on suunatud ühe kindla põletikumediaatori või immuunraku vastu, siis JAK-i inhibiitor pärsib rakusiseseid Janus-kinaaside perekonna ensüüme ning seeläbi nende toodetavaid erinevaid põletikuvahendajaid. JAK-i inhibiitorite põhieelised bioloogiliste ravimite ees on nende suukaudne manustamine, toime kiire saabumine ja lühike poolväärtusaeg, odavam tootmisprotsess ja immunogeensuse puudumine. Eestis on käesolevast aastast võimalik JAK-i inhibiitoritest kasutada tofatsitiniibi, mis on näidustatud reumatoidartriidi (RA) ja psoriaatilise artriidi raviks. Järgmisest aastast on meil oodata JAK-i inhibiitorite rea täienemist (4, 5).

Lisaks on oluline hiljutine muudatus patsiendi võimalus osta bioloogilist ravimit retsepti alusel. See tähendab, et kui varem kompenseeriti bioloogilist ravi ainult haigla eelarve kaudu teenusepõhiselt, siis alates 1. juulist 2019 ka retseptiravimina. Antud muudatus lihtsustab patsiendi jaoks bioloogilise ravi läbiviimist. Praegu on retseptiga võimalik osta ainult TNF-inhibiitorit adalimumabi sisaldavat preparaati, kuid ka teistel subkutaanselt manustatavatel bioloogilistel ravimitel on perspektiiv muutuda retseptipõhiseks (5).

Milliste haiguste korral on valik uuenenud ja mis on kasutusel Eestis?

Lisaks põletikulistele liigeshaigustele, nagu RA, psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja juveniilne idiopaatiline artriit, on bioloogiline ravi kasutusel ka mitmete süsteemsete sidekoehaiguste ja vaskuliitide korral. Kuna tegemist on harvikhaigustega, siis bioloogilist ravi vajavate patsientide arv on nende diagnooside osas väga väike. Süsteemse erütematoosse luupuse raske haiguskulu korral on kasutusel rituksimab ja belimumab, ANCA-positiivsete vaskuliitide korral rituksimab ja hiidrakulise arteriidi glükokortikoidravile mitte alluva vormi korral totsilizumab (5).

Ravimite kasutamise kriteeriumid

Bioloogilise ja sihtmärgistatud HMR-i rahastamise võimalused on kalli hinna tõttu riigiti erinevad ning riigilt kompensatsiooni saamiseks peavad olema täidetud vastava haiguse korral nõutud kriteeriumid. Eesti haigekassa on seadnud nendele ravimitele ranged kasutustingimused, mis on nimetatud tervishoiuteenuste loetelus. Ravi alustamise ja lõpetamise üle otsustab kolmest reumatoloogist koosnev konsiilium. Euroopa Reumatoloogide Liiga (EULAR) RA ravijuhised soovitavad alustada bioloogilist ravi või sihtmärgistatud HMR-i JAK-i inhibiitoriga pärast seda, kui esimene sünteetiline HMR on osutunud ebaefektiivseks või raskesti talutavaks ja kui patsiendil on olemas halva prognoosi markerid (5, 6).

Eesti haigekassa kriteeriumid eeldavad RA-patsiendil vähemalt kuus kuud kestnud kombineeritud ravi ühtekokku vähemalt kolme sünteetilise HMR-i ja suukaudse glükokortikosteroidiga. Juhul kui selline kombineeritud või astmeline ravi on osutunud ebatõhusaks või talumatuks ja patsiendil püsib suur haiguse aktiivsus (DAS 28 vähemalt 4,6), on patsiendil õigus saada ravi bioloogilise ravimiga. Lisaks on haigekassa nõue alustada bioloogilist ravi hinna poolest kõige soodsamate ravimite TNF-i inhibiitoritega (adalimumab, infliksimab või etanertsept) ja ka teine valik peab olema samast ravimigrupist. Alles nende valikute ammendumise järel on võimalik mõni teine bioloogiline toimeaine või JAK-i inhibiitor (5).

Bioloogilise ravi kasutamiseks peavad patsiendil puuduma vastunäidustused. Absoluutsed vastunäidustused on ülitundlikkus toimeaine suhtes, aktiivne raske infektsioon ning mõõdukas või raske südamepuudulikkus. Suhtelised vastunäidustused on pahaloomuline kasvaja anamneesis, kesknärvisüsteemi demüeliniseerivad haigused ning B- ja C-hepatiit. Enne bioloogilise ravi määramist tuleb patsienti uurida tuberkuloosi, HIV-i, B- ja C-hepatiidi suhtes. Ravi planeerimisel on soovituslik teha eelnevalt ära vajalikud vaktsineerimised (7).

Ravimite kõrvaltoimed ja muud tegurid, millega tuleb ravimi kasutamise ajal arvestada

Nagu keemiliselt sünteesitud ravimite korral, on ka bioloogiliste ravimite kasutamine seotud võimalike ohtudega.

Bioloogiline ravi on seotud suurema raskete infektsioonide tekkeriskiga võrreldes tavapärase HMR-iga. Infektsioonide üldrisk on erinevatel toimeainetel sarnane. Kõige sagedamini esineb bioloogilise ravi foonil kopsupõletikku, teisi hingamisteede põletikke ning luude ja liigeste infektsioone. Suurem tuberkuloosi haigestumise risk võrreldes teiste bioloogiliste ravimitega on TNF-i inhibiitoritel (8).

Pahaloomuliste kasvajate üldine risk on bioloogilist ravi saavatel patsientidel sarnane üldpopulatsiooni keskmise riskiga. Erinevaid kasvajatüüpe eraldi arvestades on bioloogilisel ravil olevad RA-patsiendid keskmisest enam ohustatud hematoloogiliste kasvajate tekkest. Samas, lümfoomirisk on võrdne nii bioloogilist ravi kui ka HMR-i saavatel RA-patsientidel ja seda riski suurendab autoimmuunne haigus ise (6, 8).

Esialgsete uuringute kohaselt ei erine JAK-i inhibiitorid ja bioloogilised ravimid oluliselt raskete infektsioonide ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riski poolest. JAK-i inhibiitoreid on võrreldes teiste HMR-idega seostatud suurema vöötohatiseviiruse reaktiveerumise riskiga, mis enamikul juhtudel on siiski kergekujuline (7, 10).

Bioloogilisel ravil olevat patsienti on lubatud immuniseerida inaktiveeritud vaktsiinidega – see on uuringute põhjal tõhus ja ohutu. Elusvaktsiinide manustamine on bioloogilise ravi ajal üldiselt vastunäidustatud. Enamikule bioloogilist ravi saavatele patsientidele on soovituslikud gripi- ja pneumokokivaktsiin. Teatud juhtudel on soovituslikud lisaks A- ja B-hepatiidi- ning vöötohatisevaktsiin. Kõiki vaktsineerimisi tuleks võimalusel teha siis, kui haigus ei ole ägedas faasis. Üks kord aastas on soovituslik, et patsienti jälgiv reumatoloog hindaks ravitava patsiendi vaktsineerimisstaatust ning annaks juhised tulevasteks vaktsineerimisteks (11).

Reumatoloogiliste patsientide hulgas on palju reproduktiivses eas naisi. Raseduse tekkimise ja säilitamise seisukohast on oluline põletikuline liigesehaigus kontrolli alla saada ning selleks võib vaja minna bioloogilisi ravimeid. TNF-i inhibiitorid ei kandu raseduse esimeses trimestris üle lootele ega kujuta seega teratogeenset ohtu. Alles teisel ja kolmandal trimestril transporditakse enamik anti-TNF-ravimeid kui IgG-tüüpi antikehi aktiivselt läbi platsenta loote organismi.

TNF-i inhibiitorite peamine oht raseduse korral on seotud nende kasutamisega raseduse teises pooles, kuna sel juhul on nende ravimite tase sündiva lapse organismis kordades kõrgem kui emal ning laps võib olla seetõttu immunosupresseeritud. Kui raseduse teises pooles on emal kasutatud bioloogilist ravi, siis on lapse immuniseerimine elusvaktsiinidega vastunäidustatud kuni kuuekuuseks saamiseni (sh rotaviirus, BCG). Kehtivate juhiste järgi võib raseduse korral jätkata anti-TNF-ravi kuni vastava ravimipreparaadi korral väljatoodud soovitusliku gestatsiooninädalani ning siis võimalusel ravi katkestada, arvestades patsiendi seisundit ning alternatiivsete ravimeetodite olemasolu.

Imetamise ajal on lubatud emal kasutada kõiki bioloogilisi ravimeid, kuna valguliste ühenditena lõhustuvad need ravimid lapse seedetraktis ega imendu tema organismi. Biosimilar’ide kasutamist raseduse ajal ei ole piisavalt uuritud, kuid eksperthinnangu alusel on raseduse tekkimisel siiski lubatud patsiendil jätkata ravi biosimilar’iga ning puudub vajadus minna üle originaalravimile. Ravi teiste bioloogiliste toimeainete ja JAK-i inhibiitoritega raseduse ajal on vähe uuritud, mistõttu ei saa seda soovitada (7, 12, 13).

Bioloogilise ravi kasutamise kohta perioperatiivsel ajal puuduvad ühtsed juhised. Uuringute põhjal võib raviga jätkamine suurendada nii operatsiooniga seotud infektsiooniriski kui ka haavade aeglase paranemise riski. Üldise soovituse järgi ei ole vaja väiksemate operatsioonide korral katkestada bioloogilist ravi ning enne suuremaid operatsioone tuleb bioloogiline ravi katkestada sõltuvalt kasutatavast toimeainest ja selle poolväärtusajast. Näiteks etanertsepti korral võiks ravi katkestada kaks nädalat enne operatsiooni ja infliksimabi korral neli nädalat enne operatsiooni (14).

Ravi jälgib peamiselt reumatoloog

Reumatoloogiliste patsientide regulaarne tervisliku seisundi hindamine, nõustamine ja ravi toimub peamiselt reumatoloogi poolt. Reumatoloogil on suurim kogemus HMR-iga ning rohkem teadmisi haiguse loomuliku kulu, haiguse aktiivsuse hindamise ja võimalike kaasuvate terviseseisundite kohta. Kuna aga tegemist on komplekssete süsteemsete haigustega, siis on oluline patsientide multidistsiplinaarne käsitlus ning lähtuvalt kaasuvatest haigustest vastav eriarstlik lähenemine. Ravitaktikas on väga olulisel kohal patsientide regulaarne jälgimine ja vajadusel ravi dünaamiline korrigeerimine. Jälgimise sagedus sõltub suuresti haiguse aktiivsusest: haiguse ägenemisel keskmiselt 1–3 kuu tagant, remissiooni korral iga 6–12 kuu järel (6).

Reumatoloogiliste patsientide terviklikus käsitluses on olulisel kohal perearst, kes osaleb patsiendi jälgimisel ja sõltuvalt haigusest ka ravis ning vajadusel teeb õigeaegselt e-konsultatsiooni või elektroonse suunamise reumatoloogile. Remissioonis põletikulise liigesehaige jälgimine on jaotatud reumatoloogi ja perearsti vahel. Kuna tavaliselt jätkub ravi HMR-iga vaatamata remissioonile, siis analüüside tegemise ja jälgimise osas on oluline osa perearstil. Väga suur roll on perearstil ka kardiaalse riskiprofiili hindamisel ning vaktsineerimissoovituste järgimisel (11).

Ravi kestus ja lõpetamise tingimused

Pikaaegse remissiooni korral võib kaaluda bioloogilise või sihtmärgistatud HMR-i lõpetamist, kuna aga esineb oht haiguse uueks ägenemiseks, siis on kliinilises praktikas tavaks ravimi annuse vähendamine või manustamisintervallide pikendamine. Kui selle järel haigus ägeneb, siis jätkatakse sellise ravimidoosi ja manustamise skeemiga, millega varem on saavutatud kontroll haiguse üle (15).

Eesti haigekassa kriteeriumide järgi tuleb RA korral ravi esialgse bioloogilise ravimiga lõpetada, kui kolme kuni kuue kuu jooksul ei ole saavutatud vastavalt etteantud tingimustele head ravivastust, ning seejärel on näidustatud ravi teise toimeainega. Kui nelja erineva toimeaine kasutamisega ei saavutata ravitulemust, siis lõpetatakse bioloogiline ravi ja sihtmärgistatud HMR ebatõhususe tõttu (5).

Kokkuvõte

Reumatoloogiliste haiguste ravis on järjest lisandumas uusi ravimipreparaate, seejuures ei ole vanemad tavapärased haigust modifitseerivad ravimid oma olulisust minetanud. Ravi mitmekesistumise kõrval on loodetavaks uuenduseks reumatoloogia valdkonnas ravi muutumine vähem kulukaks ja patsiendile paremini ligipääsetavaks. Üksikutest ravimipreparaatidest olulisem on koostöös patsiendiga toimiva ravistrateegia valimine, mis on reumatoloogiliste haiguste ravi üks nurgakivi.

Artikkel ilmus oktoobri Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus

1. Conti F, et al. Biological therapies in rheumatic diseases Clin Ter 2013; 164 (5): e413-428.
2. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005).
3. Eesti Reumatoloogia Seltsi Bioloogilise Ravi Registri 2018 ülevaade. www.ers.ee.
4. Berekmeri A, et al. Tofacitinib for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Expert Rev Clin Immunol 2018; 14 (9): 719–730.
5. Eesti Haigekassa. www.haigekassa.ee.
6. Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76 (6): 960–977.
7. Ravimiamet. www.ravimiamet.ee.
8. Miller EA, et al. Anti-TNF immunotherapy and tuberculosis reactivation: another mechanism revealed. J Clin Invest 2009; 119 (5): 1079–1082.
9. Czekalska A, et al. Immunodeficiency and autoimmunity during biological disease-modifying antirheumatic drug therapy. Reumatologia 2019; 57 (4): 214–220.
10. Kevin L, et al. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nature Reviews Rheumatology 2017; 13: 234–243.
11. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis Published Online First: 14 August 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215882.
12. Skorpen CG, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75: 795–810.
13. Levy RA, et al. Critical review of the current recommendations for the treatment of systemic inflammatory rheumatic diseases during pregnancy and lactation. Autoimm Rev 2016; 15(10): 955–963.
14. Rezaieyazdi Z, et al. Preoperative Evaluation and Management of Patients Receiving Biologic Therapies. Arch Bone Jt Surg 2019; 7 (3): 220–228.
15. Chen DY, et al. Dosing down and then discontinuing biologic therapy in rheumatoid arthritis: a review of the literature. Int J Rheum Dis 2018; 21 (2): 362–372.