Uued võimalused neuroloogiliste haiguste bioloogiliseks raviks

Autor: Katrin Gross-Paju, neuroloog, Lääne-Tallinna Keskhaigla

Arvestades olulisi teadussaavutusi ja tehnoloogia arengut, ootame uute ravivõimaluste avardumist ka meditsiinis. Alati on inimesi, kellele olemasolev, ka kõige kaasaegsem ravi pole piisavalt tõhus, põhjustab kõrvaltoimeid või efektiivne ravi koguni puudub. Eriti keerulises olukorras on just need inimesed, kellel endal või lastel on tegemist väga haruldase haigusega, kus lootus, et viiakse läbi suure arvu osavõtjatega ja edukas ravimiuuring, on peaaegu olematu. See on kaasa toonud olukorra, kus keerulised ja aega võtvad uuringud tuvastavad küll keerulise nimega haiguse, aga siis selgub, et ravi ikkagi ei ole. Probleem on selles, et efektiivse ravimini jõudmine vajab suuri investeeringuid prekliiniliseks teadustööks, prekliinilisi ja kliinilisi katseid ning ka suuremahulisi kliinilisi ravimiuuringuid. Seega tundub loogiline, et kui oodatav patsientide arv terves maailmas piirdub 100–200-ga, siis on ravimitootjatel raske leida tasakaalu kulutuste ja tulevaste tulude vahel.

Õnneks on viimastel aastatel oluliselt paranenud tehnoloogia, mõistame haiguste patogeneesi tunduvalt paremini kui aastaid tagasi, statistilisi meetodeid on kaasajastatud ja ka ravimiametid on loonud programme, mis võimaldavad aktsepteerida ravimiuuringuid ka väikese osavõtjate arvuga.

Monoklonaalsed antikehad ja sclerosis multiplex

Monoklonaalsed antikehad on väga spetsiifilised ühendid, mis mõjutavad/blokeerivad väga täpselt konkreetseid immuunrakke ja valke. Seda tüüpi ravi pioneeriks neuroloogias on sclerosis multiplex’i (SM) ravi. Sclerosis multiplex on enamasti noores eas algav autoimmuunne haigus, millel pole ühte konkreetset põhjust. Peaaegu alati tekib patsientidel tunne, et kui haiguse põhjust ei teata või ühte konkreetset põhjust ei olegi, ei saa olla ka efektiivset ravi. Kaasaegne SMi ravi monoklonaalsete antikehadega kinnitab selle väite ekslikkust. Prekliiniliste teadusuuringute käigus täpsustati SMi patogeneesi ja immuunvastuse etappe, mida mõjutades saame vähendada autoimmuunset põletikku.

Esimene monoklonaalne antikeha, mida hakati kasutama SMi ravis, oli natalizumab. See monoklonaalne antikeha takistab veres liikuvatel valgeverelibledel hematoentsefaalse barjääri läbimist, mis vähendab oluliselt uute SMi kollete teket peaajus. Esimene uuring avaldati 2003. aastal ja kinnitas, et ravi selle monoklonaalse antikehaga on väga efektiivne – uute kollete tekkimine praktiliselt peatub ja ka ägenemiste arv muutus ravi foonil üliväikeseks. Kahjuks ei peata see ravi haiguse aeglast süvenemist. Suurepärasel raviefektil on siiski ka teatud hind – olukorras, kus valgeverelibled peaajusse praktiliselt ei liigu, nõrgeneb ka immuunkontroll tavaliste viiruste üle ja harvadel juhtudel võib tekkida ravi tagajärjel peaaju põletik. Praegu on kasutusel uued monoklonaalsed antikehad erinevate immuunrakkude vastu, millel on nii parem ohutusprofiil kui ka kasutusmugavus. Eestis kompenseeritakse kõiki monoklonaalseid antikehi – B-rakkude vastast (ocrelizumab), B-ja T-rakkude vastast (alemtuzumab). Ootame uue B-rakkude vastase monoklonaalse antikeha ofatumumabi turuletulekut, mis on kodus kasutatav süsteravi.

Monoklonaalsed antikehad ja migreen

Monoklonaalsed antikehad on kasutuses ka migreeni ravis. Monoklonaalsete antikehade loomisele eelnesid teadustööd, kus tõestati, et peavalu levikuks on vaja kolmiknärvi teatud retseptori aktiveerumist. Loodi monoklonaalsed antikehad, mis blokeerivad kas retseptorit või selle ligandi. Oluline on teada, et tegemist on küll bioloogilise, aga mitte immuunraviga – need monoklonaalsed antikehad immuunsüsteemi ei mõjuta.

Uuringud näitasid, et migreeniga patsientidel vähenes erinevate monoklonaalsete antikehadega ravi foonil peavaluga päevade arv enam kui 75% võrra ligikaudu 40%-l uuringus osalenuist; ja enam kui 50% võrra vähenes peavaluga päevade arv 40–60%-l uuringus osalenuist. Kindlasti pole tegemist imeravimitega: on neid patsiente, kelle puhul ka nende ravimite efektiivsus on väike, kuid paljudele on see lahenduseks. Kaks nendest (erenumab ja fremanezumab) on kättesaadavad ka Eestis, kuid esialgu piirab nende laialdasemat kasutamist ravimite kõrge hind.

Monoklonaalsed antikehad ja Alzheimeri haigus

Monoklonaalseid antikehi saab kasutada ka patoloogiliste valkude leviku ja kumulatsiooni vastu. Praegu käib kõige põletavam debatt Alzheimeri haigusele iseloomuliku patoloogilise valgu – amüloidi vastase monoklonaalse antikeha ravi efektiivsuse osas. Ootused on suured: kui leitakse Alzheimeri haiguse kulgu mõjutav ravi, on üks suur ülesanne meie vananevale ühiskonnale mõeldes täidetud. Kahjuks on amüloidi vastaste antikehadega läbi viidud mitmeid uuringuid, kus ravi pole efektiivne olnud. Ühe amüloidi vastase antikehaga (adukanumab) tehtud uuringud aga üllatasid. Selgus, et adukanumabi ravi foonil sisuliselt kadus peaajust patoloogiline valk – amüloid, kuid vaid ühes uuringus kahest kaasnes sellel ka kliiniline efekt. Tulisest debatist spetsialistide hulgas annavad tunnistust mitte ainult lahendamatud erimeelsused teadlaste hinnangutes selle ravi efektiivsusele, vaid ka see, et Ameerika toidu- ja ravimiameti (FDA) komisjon andis esialgu ravimile positiivse hinnangu, kuid lõpphääletamisel siiski ei soovitanud FDA-l ravimit registreerida. Debatt jätkub, FDA esmase lõppotsuse tähtaeg oli märtsis 2021, nüüd juunis 2021. Ootame otsust.

Monoklonaalsete antikehade uuringud on olnud pettumust valmistavad siiski paljude raskete haiguste, näiteks Parkinsoni haiguse ja muude sarnaste sündroomide korral.

Intrigeeriv geeniravi

Kõige uuem ja ilmselt ka kõige intrigeerivam ravimeetod on geeniravi. Neuroloogias on geeniravi puhul kõige suuremad edulood seotud spinaalse lihasatroofia (SMA) raviga.

SMA on monogeenne haigus, mille korral puudub SMN1 geen, mis kodeerib motoneuronite säilumiseks valkude tootmist. Inimestel on olemas ka inaktiivne SMN2 geen, mis vajalikku valku ei tooda. Aktiivse SMN1 geeni puudumine toob endaga kaasa kiire motoneuronite kadumise koos lihasnõrkusega. SMA raskeim vorm ilmneb vahetult pärast sündi. Haiguse kulg ilma ravita on kiiresti progresseeruv ja kaheaastaseks saamisel on lapsed kas surnud või on juhitaval hingamisel, neil ei teki mingit motoorika arengut.

SMA diagnoosiga laste geeniteraapia uuring avaldati 2017. aastal ja selle taga on USA Ohio ülikooli professori dr Jerry R. Mendelli elutöö. Uuringus kasutati intravenoosselt adenoviirusvektorit, millega viidi sisse ühekordselt puuduv SMN geen. Uuringus osales 15 last, ravimiuuringus nii tavapärast kontrollgruppi ei olnud, kasutati ajaloolisi kontrolle. Geeniteraapia tulemusena selgus, et ükski ravimuuringus olnud laps ei vajanud vähemalt 20 kuu vanusena juhitavat hingamist ja tekkis ka motoorika areng. FDA 24.05.2019 otsusega ravimeetod registreeriti.

See uuring on eriline mitmes mõttes ja täiesti uudse lähenemisega ka FDA poolt. Nimelt osales ravimiuuringus ainult 15 last, mis on väga väike arv, ka selle haigusega laste arvu arvestades. FDA koeravimite ja uue tehnoloogia osakonna juhataja dr Wilson Bryan selgitas tänavu aprillis korraldatud Ameerika Neuroloogiaakadeemia virtuaalkonverentsil, miks FDA tunnustas uuringut ja miks nii kiiresti. Ta tõi välja kolm kõige olulisemat aspekti. Esiteks – eelnenud olid väga põhjalikud prekliinilised uuringud. Ta pidas silmas uuringuid, mille käigus oli selgitatud välja nii vektori (adenoviiruse) täpne kasutamine kui ka eeltöö, kus ilmnes eelneva immunoloogilise ravi vajadus ja ka geneetilise materjali hulk, mida tuli patsiendile edastada. Teiseks rõhutas ta, et oluline on varasem väga täpne tavalise haiguskulu kirjeldus, mis oli olemas. Kolmandaks juhtis ta tähelepanu uue ravi efektiivsusele. Teisisõnu – kui tehtav ravi on ühemõtteliselt ja väga selgelt efektiivne, siis puudub vajadus platseebokontrollitud uuringuteks ning on aktsepteeritav ka väiksem osalejate arv.

Praeguseks on paljud uuringus osalenud lapsed saanud juba vanemaks kui kaks aastat. Kui seni surid SMA-ga lapsed oma haiguse tõttu enamasti enne kaheaastaseks saamist, siis nüüd on olemas videod ja statistilised andmed, mis näitavad, et ravi saanud SMA-ga lapsed elavad ka pärast kaheaastaseks saamist, ei vaja nasogastraalsondi ega juhitavat hingamist. Veelgi enam – nende motoorika (käimine ja treppidele-toolidele ronimine) on vanusekohane.

Muidugi on väga vara öelda, millised probleemid neid tulevikus ees ootavad, kuid juba see on väga oluline läbimurre. Kindlasti tuleb rõhutada, et ravi on efektiivne ainult siis, kui seda tehakse võimalikult vara, kohe pärast laste sündi. Praegu kaalutakse ka võimalust alustada raviga juba enne sündi.

On loomulik, et alustatud on juba terve rea lihas- ja ladestushaigustega patsientide sama metoodikaga uuringutega. Suurte edusammude kõrval tuleb tunnistada, et palju on ka ebaõnnestumisi, aga uks on lahti tehtud ning tee valla.

Edukas oli ka teine SMA ravimiuuring, veidi teise metoodikaga, mis avaldati 2016. aastal. Grupp teadlasi kasutas antisenss-oligonukleotiide (ravimi nimi – nusinersen), mis mõjutasid teise, reeglina valgutootmises mitteaktiivse SMN2 geeni aktiveerumist ja puuduva valgu tootmise suurendamist.
Uuringus osales 20 last. Ravi alustati intratekaalsete süstetena efektiivse annuse saamiseks 6 kuu jooksul, seejärel said lapsed intratekaalseid süste iga 4 kuu järel. Intratekaalsed süste tehti lumbaalpunktsiooni abil. Uuringu käigus suri 5 patsienti põhihaigusega seotud hingamispuudulikkusesse, ka nende andmed on uuringus kajastatud. Ravi polnud efektiivne küll kõigil, kuid ligikaudu 70%-l lastel tekkis motoorika areng. Seega on ka see ravi kokkuvõttes efektiivne ja oodatakse uusi tulemusi. Nusinersen on registreeritud ka Euroopa Ravimiametis (EMA) 30.05.2017.

Tüvirakud ja närvisüsteemi taastumine

Järgmine uus ravisuund on ravi tüvirakkudega. Siin tuleks vahet teha kahel väga erineval lähenemisel. Onkoloogias on väga levinud ravi kõrgdoosis tsütostaatiliste ravimitega, mis oluliselt kahjustab ka vererakke, mistõttu on vaja lisaks manustada hematopoeetilisi noori rakke, et normaalne immuunsus võimalikult kiiresti taastuks.

Sageli nimetatakse seda meetodit tüvirakkude siirdamiseks, mis ekslikult jätab mulje, nagu saaksime patsientidele üle kanda rakke, mis taastavad närvisüsteemi. Seda eksitust soosib ka kommertsalustel töötavate tüvirakkude siirdamise kliinikute reklaam, kus lubatakse paranemist paljude neuroloogiliste haiguste korral. Raskete neuroloogiliste haigustega inimesed, haarates viimasest õlekõrrest, sageli reisivadki ja ostavad kallist ja mõttetut teenust riikidest, kus selle protseduuri tegemise üle puudub kontroll. Immuunsüsteemi taastamiseks kasutatavad vererakud loomulikult ei taasta kahjustatud närvisüsteemi.

Täna on kõrgdoosis keemiaravi kasutusel näiteks ka sclerosis multiplex’i korral, kuid ainult nendel patsientidel, kellel haiguse põletikulist aktiivsust (ägenemised, uute kollete teke peaajus) ei õnnestu kontrolli alla saada ka kõige efektiivsemate ravimite (näiteks monoklonaalsete antikehade) abil. Ka Eestis kasutame seda ravivõimalust, kui muu ravi on ennast ammendanud. Kahjuks ka see meetod, nagu ka paljud teised uued ravimid, ei taasta juba tekkinud kahju ega pidurda haiguse aeglast süvenemist.

Teine lähenemine tüvirakkude ravis on praegu veel ainult eksperimentaalravi staadiumis olev mesenhümaalsete tüvirakkude kasutamine kesknärvisüsteemi kahjustuse ravis. Üheks traagilisemaks probleemiks on eeskätt noortel meestel tekkiv seljaaju kahjustus trauma tagajärjel (näiteks vettehüppamine madalas vees või liiklustrauma), mis kaelaosa kahjustuse korral tekitab halvatuse kätes ja jalgades.

Pärast palju-palju aastaid kestnud katseid, kus täpsustati väga erinevaid lähenemisi, on lõpuks jõutud esmaste prekliiniliste tulemusteni. Nimelt selgus prekliinilistes katsetes, et kui kahjustatud piirkonda viia noori mesenhümaalseid rakke, siis sobivas keskkonnas võivad katkenud närvrakkude jätked uuesti kasvama hakata ja on demonstreeritud ka esmast kliinilist efekti. Nimelt on prekliinilistes uuringutes näidatud, et seljaaju kaelaosa läbilõikega primaadid, kellel kahjustuse järgselt tekkis täielik käe halvatus, taastusid pärast mesenhümaalsete tüvirakkude siirdamist tasemele, et nad on võimelised näiteks apelsini sööma.

Peavalu raviks on juba kasutusel nii FDA kui EMA tunnustatud neuromodulatsiooni vahendid, millest üks on kasutusel ka Eestis, ehkki ilma haigekassa kompensatsioonita.

Kiiresti arenevad ka uued tehnoloogiad peaaju stimulatsiooniks parkinsonistlike sündroomide korral, mida kasutame ka Eestis. Juurde on tulnud uusi tehnoloogilisi võimalusi, näiteks ultraheli kasutamine. Lisaks selguvad ka uued näidustused, kus seda tüüpi protseduurid on efektiivsed. Suured ootused on robotprotseduuridel, mida saaks teha kauge maa tagant.

Artikkel ilmus mai Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit!