Unehäire – närvihaiguse sümptom ja põhjus

Autor: Katrin Põld, neuroloogia vanemarst, Ida-Viru Keskhaigla

Uni ja ärkvelolek on närvisüsteemi ja kogu organismi erinevad olekud, mida reguleerivad erinevad ajuosad ja virgatsained. Ärkvelolekut vahendavad hüpotalamuse peptiidi oreksiini ehk hüpokretiini toimete kaudu peamiselt eesaju ning ajutüve struktuurid. Und algatavad gamma-aminovõihappe e GABA-ergilised hüpotalamuse närvirakud. Uni jaguneb mitte-REM (eristatakse omakorda pindmist ja sügavat mitte-REM und) ning REM-uneks (ingl k rapid eye movement) vastavalt kiirete silmaliigutuste puudumisele või esinemisele. REM-unefaasiga kaasnevad unenäod. Une kõiki füsioloogilisi funktsioone ei ole veel välja selgitatud. On tõendeid, et lisaks üsna pikka aega empiiriliselt teada olevale õpitud infot kinnistavale ja üldisele taastavale funktsioonile reguleerib une ja ärkveloleku korrapärane vaheldumine ka ainevahetust ning immuunsüsteemi. Keha ööpäevatsüklit reguleeriva bioloogilise kella rolli täidab sealjuures taas hüpotalamus (suprakiasmaatiline tuum e SCN), mis sünkroniseerib füsioloogilisi protsesse perifeersetes organites vastavalt silma kaudu sisenenud valgusele. Bioloogiliselt kellalt saadud impulsid reguleerivad omakorda nn kellageenide kaudu transkriptsioonimehhanisme tsükliliselt enamikus keharakkudes. Inimesel alluvad füsioloogilised ja käitumuslikud nähtused enamasti 24-tunnise perioodi rütmile (8).

Unekvaliteedi muutused

Normipärast vananemist iseloomustavad muutused une arhitektuuris ja efektiivsuses ehk kvaliteedis. Uneefektiivsus langeb pärast 60. eluaastat keskmiselt 3% aastakümne kohta, samas kui muudatused unearhitektuuris leiavad aset järkjärguliselt ning hakkavad ilmnema juba noores täiskasvanueas. Täpsemalt väheneb vananedes sügava une ja REM-une osakaal ning sagenevad uneaegsed ärkamised, mis fragmenteerivad und (7). Ööpäevarütmide amplituud ja sünkroonsus vähenevad, mis on osaliselt seotud pimeduse hormooni melatoniini õhtuse sekretsiooni langusega. Unefaas võib vanemas eas nihkuda varasemaks, st ärgatakse ja uinutakse senisest varasemal kellaajal. On ka tõendeid, et "hommikune" kronotüüp (st soodumus ärgata ja uinuda varem) vanemas eas võib iseenesest peegeldada "normaalset", füsioloogilist vananemist. (2). Päevast tukastamist peetakse vanusega kaasnevaks muutuseks. Uuringud näitavad aga, et liigunisust, mis võib avalduda päevaste uinakutena, esineb tervetel vanemaealistel isikutel oluliselt harvem kui kaasuvate kehaliste ja vaimsete haigustega vanuritel (7). Unekvaliteedi halvenemine vanemas eas, mis võib avalduda erinevate unekaebustena, on seega ootuspärane ja füsioloogiline protsess. Päevane liigunisus ei ole aga füsioloogilisele vananemisele omane kaasnäht.

Vanus on nii kognitiivsete funktsioonide languse kui ka meeleoluhäirete riskitegur. Depressioon on kerge kognitiivse häire ja varase dementsuse oluliseks diferentsiaaldiagnoosiks. Praktikas esineb depressiooni sageli dementsuse algstaadiumis. On mõnevõrra üllatav, et depressioonipuhune unestruktuuri häirumine eakatel võib olla sügavam kui dementsuse puhul, nagu 65 aastat tagasi esmakordselt kirjeldati (6). Hilisemad uuringud on seda kinnitanud (9). Seega võib eakal patsiendil, kellel esinevad depressiooni, kognitiivsete võimete languse ja unehäirete sümptomid, olla õigustatud esmalt meeleoluhäire käsitlus.

Unehäire kui neurodegeneratiivse haiguse sümptom

Unestruktuuri ja une-ärkvelolekurütmi häired on tavapäraseks varaseks neurodegeneratiivsete haiguste (Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi, multisüsteemne atroofia, dementsus Lewy kehakestega jm) sümptomiks. Kliinilis-neuropatoloogilised uuringud näitavad, et nende haiguste puhul on unehäirete aluseks on und ja ärkvelolekut ning ööpäevarütmi juhtivate ajuosade degeneratsioon (1). Oluliselt vähem on teada selle kohta, kas ja kuidas unehäired ja ööpäevarütmi häirumine panustavad neurodegeneratsiooni mehhanismidesse.

Alzheimeri tõbi (AT) on sagedasim dementsust põhjustav neurodegeneratiivne haigus. Progresseeruva haigusena põhjustab AT järkjärgulist mälu, igapäevaste oskuste, visuaalruumiliste võimete jm kadu. Unehäireid, eeskätt sagedasi öiseid ärkamisi ja ööpäevarütmi häirumist peetakse tänapäeval AT põhisümptomeiks. Need võivad avalduda AT varases faasis ning edaspidi korreleeruvad dementsuse raskusastmega. Kuni 82%-l AT patsientidest on sagedasi öiseid ärkamisi ning 34% patsientidest ärkab öösel veendumusega, et on päev (7). Kaugelearenenud AT-ga patsientidele on omane täiesti ebaregulaarne une-ärkvelolekutsükkel (nt kolm või neli ärkvelolekuga vahelduvat pikemat uneperioodi 24 tunni jooksul). Iseloomulik on ka nn päikeseloojangufenomen (ingl k sundowning), mis tähendab segasuse ja agiteerituse süvenemist õhtupoolikul. Unerežiimi sügav häirumine, nagu ka pikem voodis veedetud aeg ennustab AT puhul negatiivset üldist prognoosi (1).

Ka liigutushäiretega kulgevatele neurodegeneratiivsete haiguste (nt Parkinsoni tõbi ja Huntingtoni tõbi) kliinilises pildis on unehäired iseloomulikud. Parkinsoni tõve korral esineb unehäireid kuni 90%-l patsientidest (1). Sagedasemateks unehäireteks PT puhul on REM-une aegne käitumishäire (ingl k REM-sleep behaviour disorder e RBD), päevane liigunisus (uneatakid) ja une fragmenteerumine. RBD on oma olemuselt parasomnia ehk uneaegne käitumine, mis võib avalduda aastaid enne PT motoorseid sümptomeid. RBD-le viitavad anamneesis äreva või vägivaldse sisuga unenäod. Polüsomnograafiliselt esineb RBD puhul REM-une aegne lihastoonuse säilimine, mille tõttu võivad patsiendid unenägusid välja elades (ingl k dream enactment) end või voodikaaslast vigastada. PT-puhune päevane liigunisus võib olla tingitud nii neurodegeneratiivsest protsessist kui ka dopamiinergilistest ravimitest. Une killustumises mängivad PT puhul rolli öised motoorsed sümptomid ja ravimid, aga ka kaasuvad meeleoluhäired, valu, noktuuria jm sümptomid (7).

Epidemioloogilised uuringud viitavad, et ööpäevarütmide amplituudi langus võib suurendada kognitiivsete funktsioonide langust järgmise 5 aasta jooksul (10). Sellest tulenevalt on sõnastatud hüpotees unehäiretest neurodegenereatiivsete haiguste patofüsioloogia ühe osana. Arvestades asjaolu, et maailmas on dementsuse esinemissagedus tõusuteel, kuid selle ravi puudub, on teadlaste ja klinitsistide huvi une kui kognitiivseid funktsioone mõjutava ravisihtmärgi vastu oluliselt kasvanud. Allpool on toodud näited, kuidas une-ärkvelolekurütme reguleerivate mehhanismide düsfunktsioon võib mängida rolli neurodegeneratiivsetes protsessides.

Ärvelolekut, ainevahetust ja autonoomse närvisüsteemi funktsioone reguleeriv hüpotalamuse oreksiini/hüpokretiini süsteem kahjustub neurodegeneratsiooni tagajärjel nii Alzheimeri kui ka Parkinsoni tõve puhul. Oreksiini retseptori OX2 polümorfismi seostatakse aga Alzheimeri tõve suurenenud riskiga. PT-haigete aju histopatoloogiliste uuringutega on selgunud seos oreksiinergiliste neuronite degeneratsiooni ning haiguse kliinilise staadiumi (mitte kestuse) vahel. See võib osaliselt selgitada narkolepsialaadseid uneatakke ning autonoomse närvisüsteemi düsregulatsiooni PT-ga patsientidel. Samuti on teada parkinsonismivastaste ravimite toksilisus oreksiinergilistele neuronitele (7).

On näidatud Alzheimeri tõve patogeneesis olulise teguri, ajus dendriitiliste naastudena ladestuva β-amüloidpeptiidi taseme ööpäevast kõikumist eakate inimeste liikvoris. See viitab võimalusele, et β-amüloidi ainevahetus allub ka hüpotalamuse bioloogilise kella regulatsioonile ning on seotud unega (8). Une rolli Alzheimeri tõve kujunemises ei ole muidugi ainuüksi biomarkeri taseme tsükliliste muutustega võimalik selgelt tõendada. Suuremat elevust ja huvi unetuse ja Alzheimeri tõve seoste vastu on tekitanud aju nn glümfaatilise süsteemi (nimetus on tuletatud analoogiast lümfisüsteemiga) hiljutine avastamine.

Glümfaatiline süsteem võimaldab liikvori abil dreneerida närvirakkude interstitsiaalsest vedelikust ainevahetuse jääke nagu β-amüloidpeptiid ja tau-valk. Huvitaval kombel toimib glümfaatiline süsteem ärkvelolekus kuni kaks korda aeglasemalt kui unes (1). Kuna enamik neurodegeneratiivseid haigusi kulgeb toksiliste valkude kuhjumisega ajus, rõhutab antud avastus nii une potentsiaalset rolli närvihaiguste ennetuses kui ka viitab võimalikele seni avastamata haigusmehhanismidele.

Unehäired, uinutid ja kognitiivsete võimete langusrisk

Ka teised unehäired ning uinutid võivad mõjutada kognitiivsete võimete languse riski. Obstruktiivne uneapnoe on levinud unehäire, mille all kannatab kuni 19% mehi ja kuni 15% naisi. Obstruktsiooni ehk ülemiste hingamisteede osalise või täieliku sulgumiste tõttu põhjustab uneapnoe öiseid hüpoksiaepisoode ning respiratoorsete sündmustega seotud öiseid ärkamisi. Nendest teguritest tingitud une häirumine ja päevane väsimus pärsivad kognitiivset võimekust ja tähelepanu võrreldavalt unepuudusega. Pikaajaline ravimata uneapnoe võib põhjustada mälufunktsioonis oluliste ajustruktuuride, sh hipokampuse mahu vähenemist. Osaliselt on need muutused positiivrõhuraviga taaspöörduvad (1). Primaarne unetus on seotud suurenenud dementsuseriskiga (5). Uinutite kasutamine suurendab dementsuseriski ka eelneva ajutraumaga isikutel (4). Keskealistel unetuse all kannatavatel isikutel (vanuses 50–65), kes kasutavad pikatoimelisi uinuteid suurtes annustes, dementsuserisk kahekordistub (3).

Kokkuvõtteks

Vananemisega kaasnevad muutused unestruktuuris peegeldavad füsioloogilisi protsesse. Neurodegeneratiivsete haigustega kaasneva une-ärkvelolekurütmi düsregulatsioon ja une fragmenteerumine võivad olla närvihaiguse varaseks sümptomiks. Neurodegeneratsiooni võimendavaiks tegureiks võivad olla nii primaarsed unehäired kui ka uinutid.

Artikkel ilmus oktoobri Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus:

1. Abbott SM, Videnovic A. Chronic sleep disturbance and neural injury: links to neurodegenerative disease. Nat Sci Sleep. 2016 Jan 25;8:55–6
2. Bliwise D. Sleep in Normal Aging and Dementia. Sleep 16 (1): 40–81.
3. Chen PL, Lee WJ, Sun WZ, Oyang YJ, Fuh JL. Risk of dementia in patients with insomnia and long-term use of hypnotics: a population-based retrospective cohort study. PLoSOne. 2012;7(11):e4911
4. Chiu HY, Lin EY, Wei L et al. Hypnotics use but not insomnia increased the risk of dementia in traumatic brain injury patients. Eur Neuropsychopharmacol. Epub 2015.
5. Hung CM et al. Risk of dementia in patients with primary insomnia: a nationwide population-based case-control study. BMC Psychiatry (2018) 18:38
6. GinzbergR.Sleep and sleep disturbance in geriatric psychiatry. JAm Geriatr Soc 1955;3:493–511.
7. Lyashenko E, Poluektov M, Levin O, Pchelina P. Age-related Sleep Changes and its Implication in Neurodegenerative Diseases. Current Aging Science, 2016, 9, 26–33.
8. Musiek E. Circadian clock disruption in neurodegenerative diseases: cause and effect? Front. Pharmacol., 27 February 2015.
9. Reynolds CF III, Spiker DG, Hanin I, Kupfer DJ. Electroen- cephalographic sleep, aging, and psychopathology: new data and state of the art. BioI Psychiatry 1983;18:139–355.
10. Tranah G et al. Circadian activity rhythms and risk of incident dementia and MCI in older women. Ann Neurol. 2011 November; 70(5): 722–732.