ÜLEVAADE | Vähikonverentsil räägiti onkospetsiifilise ravi kõrvaltoimetest

Artikkel ilmus jaanuari Perearstis. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Perearsti ja teisi ajakirju saab tellida siit.

Febriilne neutropeenia

Lektor: Tiina Tuul, Ida-Tallinna Keskhaigla onkoloog-juhtivarst

Febriilne neutropeenia tekib tavaliselt 7.–10. päeval pärast keemiaravi (võib tekkida varem, võib tekkida hiljem). Nagu nimigi ütleb, on febriilse neutropeenia korral tegemist palavikuga ja neutropeeniaga. Kuna normaalne reaktsioon keemiaravile on neutrofiilide taseme langus, siis juhuleiuna avastatud neutropeenia ilma palavikuta eraldi käsitlust ei vaja.

Diagnostiline on palaviku tõus aksillaarselt mõõdetuna ≥ 37,8 ºC või ≥ 37,5 ºC kestusega üle ühe tunni. Oraalselt mõõdetud kehatemperatuuri korral on äralõikepiirid ühekordsel mõõtmisel ≥ 38,3 ºC või üle ühe tunni kestev ≥ 38,0 ºC. Neutropeenia tähendab neutrofiilide absoluutarvu vähenemist < 1,0 x 109/l. Raske neutropeenia on < 0,5 x 109/l ja sügav < 0,1 x 109/l. Neutrofiilide protsenti leukotsüütidest febriilse neutropeenia diagnoosimiseks ei kasutata, vaadata tuleb absoluutarvu.

Palaviku põhjus on infektsioon (70% juhtudest grampositiivsete bakteritega). Infektsiooni tunnused (külmavärinad, punetus, kõhulahtisus vm) võivad febriilse neutropeenia korral olemas olla, aga võivad ka puududa.

Febriilse neutropeenia kahtlusel tuleb kohe tegutseda: helistada haiglasse palliatiivraviõele, onkoloogile, suunata patsient EMO-sse või kutsuda kiirabi. Febriilne neutropeenia nõuab kiiret sekkumist ja sekkumise kiirusest sõltub patsiendi edasine ellujäämise tõenäosus.

Haiglas võetakse tavalised analüüsid, külvid (veri, uriin, infektsioonikolded) ja tehakse vajalikud uuringud (röntgen, ultraheli). Infektsioon saab enamasti alguse patsiendi enda mikrofloorast ja verekülvid on 75–90%-l juhtudest negatiivsed. MASCC-skoor aitab hinnata patsiendi riski rasketeks tüsistusteks ja selle põhjal tehakse ka raviotsuseid. Ravi valik oleneb sellest, millisesse riskirühma patsient kuulub ja kui kaua neutropeenia on kestnud.

Febriilse neutropeenia korral on suremus kuni 60%. Empiirilist antibakteriaalset ravi tuleb alustada viivitamatult 1(–2) tunni jooksul – antibiootikumi manustamiseni kuluv aeg mõjutab patsiendi elumust. Vajadusel saab kasutada ka granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva kasvufaktori süstimist, mis lühendab haiglas viibimise aega. Raske sepsise või septilise šokiga patsiendid suunatakse kohe intensiivraviosakonda. Võimalusel rakendatakse kaitsvat isolatsiooni.

Süsteemravi kardiaalsed kõrvaltoimed

Lektor: Riina Vettus, Põhja-Eesti Regionaalhaigla kardioloogiakeskuse kardioloog-vanemarst

2022. aastal avaldati Euroopa Kardioloogide Seltsi juhend onkokardioloogia teemal. Onkokardioloogia on üsna uus eriala ja suuri uuringuid selles valdkonnas eriti tehtud ei ole, mistõttu on suurem osa juhendi soovitustest IC klassi soovitused (ekspertide konsensus).

Onkospetsiifiline ravi võib kahjustada südame eri struktuure: tekkida võivad vasaku vatsakese düsfunktsioon (nt antratsükliinide kasutamise tagajärjel), perikardi haaratus (kiiritusravist tingitud retsidiveeruv perikardiit võib alata isegi juba kiiritusravi ajal, aga võib retsidiveeruda ka mitukümmend aastat hiljem), isheemiatõbi (mitmed ravimid kiirendavad ateroskleroosi), pulmonaalarteri hüpertensioon (türosiinkinaasi inhibiitorid), aortopaatia (eelkõige kiiritusravi järel võib kujuneda portselanaort; aordiklapi proteesimine või aortokoronaarne šuntimine võib eelnevalt kiiritatud haigetel väga problemaatiline olla. Kiiritusest tingitud koronaarikahjustusega patsientidel ei teki tihti tüüpilisi stenokardiavaevusi, pigem võivad nad kaevata õhupuudust ja koormustaluvuse vähenemist, mõnevõrra nagu diabeediga patsiendid).

Vähiravist tingitud kardiotoksilisuse hindamiseks on kõigil vähipatsientidel enne ravi alustamist soovituslik kardiaalsete biomarkerite (kõrgtundliku troponiini ja natriureetilise peptiidi) määramine. Troponiin on südamekahjustuse suhtes spetsiifiline, tundlik ja väga kiirelt tehtav analüüs. Troponiini taseme tõus võib eelneda sümptomaatilisele südamekahjustusele, see võib olla kelluke, et südame-veresoonkonnaküsimustele tuleb pöörata teravdatud tähelepanu.

Juhendis soovitatakse enne onkospetsiifilise ravi alustamist teha EKG kõigile patsientidele. Ehhokardiograafia on esmavaliku-uuring kardiaalse funktsiooni hindamiseks ja võimalusel soovitatakse ehhos määrata ka GLS varase müokardikahjustuse avastamiseks.

Juhend pakub ka riskipõhiseid jälgimisalgoritme konkreetseid ravimeid saavatele patsientidele.

Erinevate vähiravimite mõju südamele

Kemoteraapiast tingitud vaskulaarne kahjustus võib toimuda erinevaid mehhanisme pidi. Mõned ravimid (ponatiniib, inlotiniib) kiirendavad ateroskleroosi ja nende kasutamisel on oluline range kardiovaskulaarsete (KV) riskifaktorite kontroll, aspiriini tarvitamine, suures doosis statiin, nebivolool, AKE inhibiitorid ja vajadusel revaskulariseerimine. Mõned ravimid (VEGF-i inhibiitorid, tsisplatiin) võivad põhjustada ägedat tromboosi, mille ravis lisaks eelnevalt loetletud võtetele rakendatakse vajadusel ka kaksikantiagregantravi. Mõned ravimid seevastu (taksaanid, 5-fluorouratsiil) põhjustavad hoopis vasospasmi, sel juhul kasutatakse lisaks tavalistele soovitustele nitropreparaate ja kaltsiumikanali blokaatoreid.

Vaskulaar-endoteliaalse kasvufaktori (VEFG) inhibiitorid on tuntud oma hüpertensiooni provotseerivate ja halvendavate omaduste poolest. Tõenäoliselt jääb nende ravimite põhjustatud hüpertensiooni ohjamisel monoteraapiast väheks ja mõnikord tuleb kasutusele võtta kõik võimalikud ravimigrupid. Lisaks võivad VEGF-i inhibiitorid põhjustada südamepuudulikkust, QT-intervalli pikenemist (eriti vandetaniib), venoosset trombembooliat (eriti bevatsizumab), arteriaalset tromboosi ja müokardiinfarkti. Nende ravimitega alustamise eel soovitatakse patsientidele teha ehhokardiograafia ning mõõta vererõhku igal visiidil, EKG-d kontrollida esialgu kord kuus, edaspidi 3–6-kuuliste intervallidega.

Immuunravi võib osutuda kardiotoksiliseks umbes 2,5%-l patsientidest. Immuunravi põhjustatud kardiotoksilisus võib avalduda väga erinevalt: ägeda müokardiidina, vaskuliidina, Takotsubo-sarnase sündroomina, perikardi kahjustusena. Enne ravi alustamist soovitatakse kõigil patsientidel teha EKG ja määrata proBNP koos kõrgtundliku troponiiniga. Suure riskiga patsientidel soovitatakse enne ravi teha ka ehhokardiograafia. KV seisundit tuleks pikaaegset immuunravi saavatel patsientidel iga kuue kuu järel korduvalt hinnata (eeskätt EKG, troponiin).

Rinnavähi hormoonravi ja südametervis

Tänu vähi paranenud diagnoosimisele ja ravile elavad patsiendid pärast onkoloogilise haiguse ravi kaua ja üha enam on vaja arvestada ravivalikute pikaajaliste mõjudega. Rinnavähi hormoonravi kestab viis aastat pärast aktiivravi lõppu. Aromataasi inhibiitorid (letrosool, anastrasool, eksemestaan) blokeerivad ensüüm aromataasi, mis konverteerib androgeene östrogeeniks. Need ravimid soodustavad hüpertensiooni ja hüperlipideemiat, metaboolset sündroomi, vähemal määral suurendavad ka KV-sündmuste, müokardi isheemia, südamepuudulikkuse ja arütmiate riski. Aromataasi inhibiitoritega ravi saaval patsiendil tuleks kindlasti määrata lipiidide taset, statiinid parandavad prognoosi.

Seevastu selektiivsed östrogeeniretseptori modulaatorid (tamoksifeen) ja selektiivsed östrogeeniretseptori degradeerijad (fulvestrant) hoopis vähendavad kardiovaskulaarset riski, kuigi omakorda hoopis suurendavad venoosse trombemboolia riski 5–10 korda.

Seetõttu soovitab juhend, et eelneva KV-haiguseta rinnavähi endokriinravi saavatel patsientidel tuleb KV riski hinnata enne ravi ja suure riskiga patsientidel edaspidi iga aasta, väikse ja keskmise KV-riskiga patsientidel viieaastase intervalliga.

Eesnäärmevähi hormoonravi ja südametervis

Suurel hulgal eesnäärmevähiga meestest kasutatakse testosterooni taset langetavaid ravivõtteid (kirurgiline ravi, LHRH antagonistid, GnRH analoogid). Hormoonravi pärsib eesnäärmevähi arengut oluliselt ja võimaldab elada normaalset, ilma sümptomiteta elu.

Androgeendepriveerival ravil (ADT) on aga rida kardiovaskulaarseid kõrvaltoimed: hüperlipideemia, metaboolne sündroom (abdominaalne rasvumine, insuliiniresistentsus, glükoositolerantsuse halvenemine), venoosse ja arteriaalse tromboosi riski suurenemine, sarkopeenia, koormustaluvuse vähenemine, osteopeenia, haprus, luumurrud, südame isheemiatõbi, infarkt, kardiomüopaatia, arütmia, äkksurm, hüpertensioon, selle kõige lõpuks on ateroskleroosi kiirenemine ja kardiovaskulaarsed tüsistused.

Enne ADT-ga alustamist soovitatakse hinnata KV riski. Patsientidel, kellel on risk ADT foonil QT-aja pikenemisele, tuleb jälgida regulaarselt EKG-d. Sümptomaatilise koronaarhaiguse olemasolul on soovitatav ADT-ks kasutada GnRH antagonisti. ADT ajal tuleks KV riski hinnata regulaarselt üks kord aastas.

Kardiovaskulaarsete riskifaktoritega tuleb tegeleda enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi

AKE inhibiitorid ja ARB-id on kardioprotektiivsed. Kaltsiumikanali blokaatoritest sobivad amlodipiini-felodipiini tüüpi ravimid. Verapamiilil on vähiravimitega palju koostoimed. Kõik muud ravimigrupid üldiselt sobivad kasutamiseks ka onkoloogiliste haigustega patsientidel. Oluline on ära tunda ja käsitleda KV riskifaktoreid: hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine, ülekaal. KV riskifaktoritega tuleb tegeleda enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi.

Ototoksilised kõrvaltoimed

Lektor: Maret Gardner, Ida-Tallinna Keskhaigla kõrva-nina-kurguhaiguste arst

Ototoksilisus tähendab ravimitest tingitud mööduvat või püsivat kõrva düsfunktsiooni, mis võib avalduda sensorineuraalse kuulmislanguse, tinnituse ja/või tasakaaluhäirena. Peamised ototoksilised ravimid on aminoglükosiidid, makroliidid, lingudiureetikumid, aspiriin, kiniin ja plaatinat sisaldavad kasvajavastased ained, sh tsisplatiin.

Ototoksiline efekt on tavaliselt kahepoolne, sümmeetriline, alguses mõjutab eelkõige kõrge helisagedusega helide kuulmist, hiljem võib progresseeruda ka madalate helisagedusega helide piirkonda. Võib esineda ka asümmeetrilisi, unilateraalseid kuulmislangusi. Kuulmislangus võib esineda koos perifeerse vestibulaardüsfunktsiooniga,

Riskifaktorid ototoksilisuse tekkeks on neerupuudulikkus, alatoitumus, immuunpuudulikkus, mitmete potentsiaalselt ototoksiliste ravimite koostarvitamine, vanus (lapsed), suurem kumulatiivne doos ning samaaegne kiiritusravi pea- ja kaelapiirkonda.

Aminoglükosiidide ja tsisplatiini ototoksilisus on pöördumatu, muude ravimite oma (lingudiureetikumid, makroliidid, vankomütsiin, aspiriin) võib olla taaspöörduv.

Tsisplatiini ototoksilisus avaldub 49%-l täiskasvanutest ja 56%-l lastest (sh vajavad mõned hiljem sisekõrva implantaati). Karboplatiini ototoksilisus avaldub 13%-l. Tsisplatiini ja karboplatiini ototoksilisus tekib oksüdatiivse stressi kaudu, reaktiivsed hapniku adikaalid tekitavad kahjustust ja apoptoosi sisekõrva välimistes ja sisemistes karvarakkudes. Tsisplatiini kasutatakse näiteks testisevähi ja emakakaelavähi korral, kus oodatav elulemus on päris pikk.

Lastel on ototoksilisuse risk suurem, uurimine keerulisem. Ka kerge kuulmislangus võib mõjutada lapsel kõne arengut, hakkamasaamist koolis ja kodus. Laste eripära on ka, et nende jaoks on maailmas olemas otoprotektsioon. Otoprotektiivsed ravimid (nt naatriumtiosulfaat) püüavad reaktiivseid hapnikuradikaale inaktiveerida.

Ototoksilist ravi saavatel patsientidel esineb teistest rohkem ka keskkõrvapõletikke ja muid ravitavaid probleeme. Kokkuvõttes tuleks ototoksilisi ravimeid tarvitavaid patsiente kõrvakaebuste korral tõsiselt võtta ja alati uurida.

Fertiilsuse säilitamine

Lektor: Tiina Loog, Ida-Tallinna Keskhaigla viljatusravikeskuse juhataja

Eesti 2020. aasta vähistatistika kohaselt diagnoositi 3,2% esmastest pahaloomulise kasvaja juhtudest fertiilses eas naistel. 80%-l lapse- ja noorukieas avastatud pahaloomulise kasvajaga patsientidest on prognoos elule hea. 40–80%-l pahaloomulisest haigusest paranenud fertiilses eas patsientidest on kasvajavastane ravi tekitanud infertiilsuse või varase ovariaalse puudulikkuse.

Fertiilsuse säilitamine on suund reproduktiivmeditsiinis, millega tehti algust 1996. aastal vähipatsientidel. Tegemist on erakorralise aegkriitilise sekkumisega.

Eestis puudub viljatusraviregister, seepärast võttis dr Loog välja andmed Ida-Tallinna Keskhaigla viljatusravikeskusest aastatest 2019–2022. Sel perioodil oli viljakuse säilitamise eesmärgil munarakkusid külmutatud 35 juhul, nendest kümnel oli diagnoositud lümfoom, kuuel rinnavähk, viiel kesknärvisüsteemi pahaloomuline kasvaja, muid diagnoose oli harvem. Samal ajal oli spermat külmutatud 81 mehel, neist 25-l lümfoomi tõttu, 21-l munandivähi tõttu, 8-l kesknärvisüsteemi pahaloomulise kasvaja tõttu ja muid diagnoose esines harvem. Olukord ei parane eriti ka edaspidi: 2020. aastal külmutati munarakke vaid kahel pahaloomulise kasvaja diagnoosiga naisel, kuigi samal aastal diagnoositi viljakas eas naistel esmakordselt pahaloomulist kasvajat 143 juhul.

Munasari on dünaamiline elund, mis läbib inimese elu jooksul kõige suuremad strukturaalsed ja funktsionaalsed muutused. Folliikulid on munasarja peamine endokriin-reproduktiivne komponent. Munasarjade kvaliteedist ja hulgast sõltuvad nii reproduktiivne võimekus kui ka reproduktiivne iga. Väga palju folliikuleid areneb, kuid ovulatsioonini jõuab neist vaid 400–500 (< 1% kõigist folliikulitest).

Keemiaravi mõjutab follikulaarset reservi erinevate mehhanismide kaudu. Kahjustada saavad kõik munasarja struktuurid ja tekib nn munasarjade läbipõlemise efekt.

Anti-Mülleri hormoon on glükoproteiin, mida sünteesitakse munasarja granuloosarakkudes. Anti-Mülleri hormooni väärtus on korrelatsioonis antraalfolliikulite arvuga, teisisõnu peegeldab analüüs ovariaalset reservi. Muu hulgas võimaldab anti-Mülleri hormooni tase prognoosida IVF-ravis saadavate munarakkude arvu.

Enneaegse ovariaalse puudulikkuse kujunemise risk sõltub follikulaarsest reservist, patsiendi vanusest, kasutatud ravimitest ja nende doosidest. Näiteks kui alla 40-aastastel naistel põhjustab enneaegset ovariaalset puudulikkust umbes 20 Gy kiirgusdoos, siis vanematel naistel piisab selleks juba ainult 6 Gy suurusest kiirgusdoosist.

Viljakuse säilitamine vähiravi ajal

Viljakuse säilitamiseks on erinevaid võimalusi: munarakkude või embrüote külmutamine, munasarjade medikamentoosne kaitse GnRH agonistidega, munasarjade transpositsioon, munasarjakoe külmutamine ning meestel seemnerakkude või testiste bioptaadi külmutamine.

Kui onkospetsiifilise ravi alustamisega on kiire, siis on valikuteks munasarja kapsli külmutamine, munasarjade transpositsioon või munasarjade medikamentoosne kaitse GnRH agonistidega. Kui vähiravi alustamisega saab pisut oodata, saab teha munarakkude kontrollitud stimulatsiooni, et külmutada kas munarakke või embrüoid. Munarakkude kontrollitud stimulatsioon kestab 12 päeva ja sellega alustamine ei sõltu menstruaaltsükli faasist.

Embrüod taluvad külmutamist hästi, peaaegu kõik tulevad külmast välja sama hästi, nagu sisse läksid. Samas on munarakkude kadu külmutamisel päris suur, ühe elussünni saamiseks tuleks külmutada vähemalt 15–20 munarakku.