Ülevaade Euroopa reumavastase liiga aastakongressist

Iksekisumaab parandab psoriaatilise artriidi sümptomeid, kui TNF inhibiitorid ei anna soovitud tulemust

Psoriaatilise artriidi (PsA) konventsionaalse ravi ebaõnnestumisel kasutatakse sageli järgmise valikuna tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitoreid. Patsiendid, kellel ravi ka TNF-inhibiitoritega ebaõnnestub, on juba raskemini ravitav grupp.

Iksekisumaab (IXE) on monoklonaalne antikeha, mis on selektiivselt suunatud interleukiin-17A (IL-17A) vastu. Kolmanda faasi kliinilisse uuringusse haarati PsA-ga patsiendid, kelle ravivastus ühele või kahele TNF inhibiitorile oli olnud ebapiisav või kes polnud neid ravimeid talunud. 363 niisugust patsienti randomiseeriti saama kas IXE 80 mg kahenädalaste intervallidega, IXE neljanädalaste intervallidega pärast 160 mg stardidoosi, või platseebot kokku 24 nädala jooksul.

16. uuringunädalaks varem defineeritud kriteeriumitele mitte vastanud patsiendid (<20% paranemine hellade või turses liigeste osas) said päästeravimit ja neid loeti ravile mittereageerinuteks.

Uuringu alguses oli ühele TNF inhibiitorile mitte reageerinud patsientide keskmine vanus 52 eluaastat, PsA kestus keskmiselt kümme aastat, 40% kasutasid metotreksaati ja HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) skoor oli 1,2 palli. Kahele TNF inhibiitorile mitte reageerinud patsientide keskmine vanus oli samuti 52 eluaastat, PsA kestus oli neil 11 aastat, 42% kasutasid metotreksaati ja HAQ-DI skoor oli keskmiselt 1,3 palli.

Hoolimata ebapiisavast ravivastusest ühele või kahele TNF inhibiitorile oli pärast 24 nädalat kestnud ravi iksekinumaabiga patsientide haigus paremini kontrolli all, vähenenud oli hellade ja turses liigeste esinemine ja paranenud funktsionaalne aktiivsus. Paranemine toimus kõigi nelja kasutatud küsimustiku alusel (HAQ-DI, MDA, DAS28-CRP ja DAPSA) ja püsis kõigi mõõdetavate tunnuste osas 52. uuringunädalani.

Allikas: Abstract OP0110. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.1479.

Guselkumab on naastulise psoriaasiga patsientidel efektiivsem kui sekukinumab

Guselkumab (GUS, IL-23 vastu suunatud antikeha) ja sekukinumab (SEC, IL-17A vastu suunatud antikeha) on mõlemad psoriaasi raviks heaks kiidetud. Uuringus ECLIPSE võrreldi nende kahe bioloogilise ravimi tõhusust ja ohutust naastulise psoriaasiga patsientidel. Post hoc analüüsides vaadeldi eraldi neid patsiente, kel enda sõnul oli ka psoriaatiline artriit (PsA).

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalesid mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsiendid, kes said kas GUS 100 mg uuringu alguses, 4. uuringunädalal ja edasi kaheksanädalaste intervallidega või SEC 300 mg uuringu alguses, 1., 2., 3., ja 4. uuringunädalal ja edasi neljanädalaste intervallidega; kumbki ravi kestis 44. uuringunädalani. Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 48. nädalaks PASI-skoori (Psoriasis Area and Severity Index) paranemise ≥ 90% võrreldes uuringu algusega.

Uuringu alguses olid ravigrupid (GUS-i grupis 534 ja SEC-i grupis 514 osalejat) võrreldavad nii kehamassi, psoriaasist haaratud kehapindala kui ka uuringumeeskonna poolt hinnatud psoriaasi raskuse osas.

Patsiendid, kes ise PsA esinemist raporteerisid (GUS-i grupis 97 ja SEC-i grupis 79 osalejat), ei erinenud teistest uuritavatest nende parameetrite osas.

Kogu uuringugrupis saavutati esmane tulemusnäitaja PASI 90% paranemine 85%-l uuritavatest GUS-i ja 70%-l SEC-i grupis. PsA-ga patsientide hulgas olid näitajad pisut madalamad: 83% GUS-i ja 63% SEC-i grupis.

Pärast 20. uuringunädalat ilmnes uuritavate gruppide vahel erinevus: GUS-ravi saanutel jäi PASI 90 ravivastus püsima, samas kui SEC-i grupis hakkas ravivastus vähenema ja langus kestis kuni uuringu lõpuni 48. ravinädalal. Kõrvaltoimed olid kogu uuringupopulatsioonis ja PsA-ga patsientidel üldiselt kooskõlas juba varem tuttavate GUS-i ja SEC-i ohutusprofiilidega.

Seega demonstreeris guselkumab paremust sekukinumabi ees nii psoriaasiga kui ka eneseraporteeritud psoriaatilise artriidiga patsientide hulgas.

Allikas: Abstract SAT0390. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.1980.

Bioloogilise ravi mõju subkliinilisele ateroskleroosile psoriaasiga patsientidel

Kroonilise põletikuga kulgevate haiguste südame-veresoonkonnahaiguste riski suurendav mõju on hästi teada, ühiseks patogeneetiliseks mehhanismiks peetaksegi põletikku. Pole aga teada, kuidas mõjutab liigesehaiguste pikaajaline ravi veresoonkonda.

Uuriti TNF-alfat blokeerivate ravimite pikaajalise kasutamise mõju subkliinilisele ateroskleroosile. Uuringus osales 30 psoriaatilise artriidiga patsienti (neist 22 osales uuringu selle lõpuni) ja 28 tervet kontrollisikut. Uuringu alguses ja viie aasta möödudes hindas kogenud radioloog osalejatel verevoolust tingitud veresoonte laienemist (FMD – flow mediated dilatation) ja unearteri intima-media paksust (IMP).

Uuringu alguses oli FMD% PsA-ga patsientidel madalam kui tervetel kontrollisikutel ja unearterite IMP oli PsA-ga suurem kui tervetel kontrollisikutel. Kõik PsA-ga patsiendid said ravi TNF-alfa inhibiitoritega, viie aasta möödumisel oli haigus remissioonis 68%-l patsientidest; kardiovaskulaarseid sündmusi ei toimunud kummaski grupis. Ka viie aasta möödumisel oli PsA-ga patsientidel FMD% madalam, kuid unearteri IMP oli patsientidel ja kontrollisikutel sarnane.

Seega on TNF-alfa blokaatoritel oluline mõju subkliinilise ateroskleroosi progressioonile veresoonte seinte osas, kuid endoteeli düsfunktsiooni ravi ei mõjuta. Käesolevaid tulemusi peaks kinnitama suuremates randomiseeritud uuringutes.

Allikas: Abstract SAT0372. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.6044.

Tanesumaab leevendab rasket osteoartroosivalu

Kolmanda faasi ravimiuuringust selgub, et raskesti ravitava osteoartroosiga patsientidel, kel on anamneesis ebapiisav vastus valuvaigistitele või kelle valu ei allu standardsetele analgeetikumidele või opioididele, aitab tanesumaab efektiivselt vähendada valu ja parandada liigese funktsiooni. Paraku näib aga ravi osal patsientidest liigese destruktsiooni kiirendavat.

Tanesumaab on monoklonaalne antikeha, mille sihtmärgiks on närvikasvufaktor. 24 nädalat kestnud topeltpimedas platseebokontrollitud randomiseeritud uuringus 24-nädalase täiendava jälgimisperioodiga osales 849 patsienti Euroopast ja Jaapanist. Uuritavatel oli mõõdukas kuni raske põlve- või puusaliigeste osteoartroosist tingitud valu, anamneesis ebapiisav valude leevendumine, tavaliste valuvaigistite talumatus või lihtsalt tahtmatus võtta opioide.

Osalejad said subkutaanselt 2,5 või 5 mg tanesumaabi või platseebot uuringu alguses, 8. ja 16. nädalal. Valusid ja liigesefunktsiooni hinnati kõigil osalejatel WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) ja PGA-OA (Patient's Global Assessment of Osteoarthritis) skaalade abil.

Tanesumaab 5 mg parandas liigesefunktsioone ja vähendas valu kõigi kasutatud uurimismeetodite lõikes, aga 2,5 mg doos jäi PGA-OA küsimustiku põhjal hinnates puudulikuks. Liigese proteesimine tehti umbes 7%-l patsientidest kõigis kolmes grupis, kuid kasu ravist tanesumaabiga hinnati kõige suuremaks nendel patsientidel, keda peeti liigeste proteesimiseks liiga nooreks või kes lihtsalt ei tahtnud proteesimisele minna.

Tõsiseid kõrvaltoimeid esines tanesumaabigrupis sagedamini kui platseebogrupis, 5 mg grupis suri kaks patsienti, kuid surmajuhtumeid ei peetud raviga seotuks.

Nagu ka varasemates tanesumaabiga korraldatud osteoartroosi uuringutes, oli 14 patsienti, kelle liigesehaigus progresseerus rapiidselt või tekkis teisi liigeseohutusega seotud sündmusi, samal ajal ei tekkinud niisuguseid asju mitte ühtelgi patsiendil platseebogrupis. Miks väiksel osal patsientidest niisugune artroosi kiire progressioon tanesumaabiga tekib, ei ole praegu veel teada. Kas tanesumaabi kasude ja kahjude tasakaal osutub niisuguseks, et ravim ka turule lubatakse, selgub tulevikus, kuid kindlasti on tegu suure sammuga edasi – üle väga pika aja on tegemist esimese ravi sihtmärkravimiga, mis võimaldab osteoartroosiga patsientidel opioidide kasutamist vähendada.

Allikas: Abstract LB0007. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.8660.

Seerumi kreatiniini ja tsüstatiin-C suhe võib olla luutiheduse uus biomarker

Luu mineraalse tiheduse (BMD) määramine densitomeetrial on osteoporoosi diagnoosimise nurgakivi. Seerumi kreatiniini ja tsüstatiin-C suhe (krea/cysC) on fookuses praegu kui sarkopeenia marker, mis peegeldab lihaste kogumassi. Nüüd aga uuriti krea/cysC seost BMD-ga.

Postmenopausaalse osteoporoosiga naistel mõõdeti BMD-d nimmelülides ja reieluukaelas. Uuringust jäeti välja steroidindutseeritud osteoporoosiga patsiendid. Samaaegselt densitomeetriaga määrati ka krea/cysC, samuti koguti andmeid muude kliiniliste parameetrite kohta, nagu vanus, reumatoidartriidiravi, bioloogiline ravi, kehamassiindeks (KMI), dementsuse ravi, muud kaasuvad haigused peale dementsuse, haprusskoor, haprusest tingitud luumurdude olemasolu ja osteoporoosiravi.

Uuringus osales kokku 207 inimest. BMD lülisambas oli märkimisväärselt seotud kehamassiindeksi ja kaasuvate haigustega; BMD reieluukaelas oli pöördvõrdeline seos vanusega (mida väiksem vanus, seda kõrgem BMD) ning võrdeline seos KMI-ga (mida kõrgem BMD ja suurem KMI, seda rohkem haprusmurde; mida kõrgem krea/cysC, seda rohkem OP-ravi), haprusest tingitud luumurdude, krea/cysC suhte ning varasema või käimasoleva osteoporoosi medikamentoosse raviga. Suhe krea/cysC oli selgelt seotud vanusega, reumatoidartriidi, bioloogilise ravi, dementsuse, haprussündroomiga ning haprusest tingitud luumurdudega.

Pärast andmete kohandamist vanuse suhtes jäi püsima märkimisväärne seos reieluukaela BMD ja krea/cysC suhte vahel, samas kui BMD lülisambas ei olnud seerumimarkeritega kuidagi seotud. Kogu loetelust ei selgunud ühtegi tegurit, mis oleks selgelt seotud luutihedusega mõlemas uuritud kehapiirkonnas.

Seerumi kreatiniini ja tsüstatiin-C suhe peegeldab luutihedust reieluukaelas ja see sobiks tulevikus luutiheduse surrogaatmarkerina kasutuselevõtuks.

Allikas: Abstract AB0859. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.910.

ANA korduv määramine on mõttetu

Parima kliinilise abstrakti auhinna sai Austraaliast tulnud töö, kus hinnati tuumavastaste antikehade (ANA) korduva määramise otstarbekust. ANA määratakse sageli kas diagnostilise testina autoimmuunhaiguste kahtluse korral või sõeltestina põletikuliste või lihas-skeletisüsteemi sümptomitega patsientidel. Korduva määramise tähtsust pole teada, kuid valepositiivsed testid võivad kaasa tuua tarbetuid lisauuringuid ja jälgimisvisiite.

Uuringu eesmärgiks oli hinnata ANA korduvate testimiste sagedust, töö kaugemaks eesmärgiks on välja töötada alarm Austraalia elektroonilise haigusloo külge. Esmase tulemusnäitajana kalkuleeriti välja korduva testimisega seonduvad kulutused ja hinnati, kas aja jooksul ilmnev ANA testitulemuse muutus toob kaasa mingeid uusi ANA-ga seotud reumatoloogilisi haigusi.

Retrospektiivselt analüüsiti andmeid mitmekeskuselisest kolmanda etapi tervishoiuteenuse osutajate võrgustikust Melbourne'is seitsmeaastase perioodi vältel (2011−2018). ANA ja teiste autoimmuunanalüüside tulemused võeti välja haigla patoloogiasüsteemist, ANA positiivsuse äralõikepiiriks oli 1:160. Kliinilist infot koguti infosüsteemidest nende patsientide kohta, kellel korduvate määramiste käigus muutus ANA negatiivsest positiivseks. Arvutati välja kulu tervishoiusüsteemile.

Uuritaval perioodil määrati ANA 28 840 patsiendil kokku 36 715 korral. Nendest 14 058 (38%) olid positiivsed, kusjuures 66% positiivsetest testitulemustest oli naistel. 7875 testi (21%) olid korduvad määramised, neist 511 juhul (7%) muutus ANA negatiivsest positiivseks. Mediaanperiood negatiivse ja positiivse testitulemuse vahel oli 1,7 aastat.

Kliinilist infot koguti keskmiselt 1,2 aasta kohta pärast positiivset ANA tulemust. Vaid viiel juhul tõi aja jooksul positiivseks muutunud ANA kaasa ka uue ANA-ga seotud reumatoloogilise haiguse diagnoosi (neist kaks süsteemse erütematoosse luupuse juhtu, üks skleroderma ja kaks diferentseerumata sidekoehaiguse juhtu).

Otsene kogukulu valitsusele kogu ANA testimise eest oli üle 903 000 Austraalia dollari, sellest kulus kordustestimisele ligi 194 000 dollarit.

Seega on pärast esialgset negatiivset tulemust ANA korduva määramise kasu väike, positiivne ennustav väärtus on ainult 0,01 (viis uut diagnoosi ligi 8000 korduvalt määratud analüüsi tulemusena) ja sellega seotud kulud on suured. Arvestades, et 89% korduvatest määramistest korraldasid muude erialade arstid, mitte reumatoloogid, võiksid alarmid elektroonilistes terviselugudes aidata vähendada ebavajalikku testimist ja seega raha märkimisväärselt kokku hoida.

Allikas: Abstract OP0020. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.4517.

Adiponektiin ennustab ülekaalulistel inimestel reumatoidartriidi kujunemist

Ülekaalulisuse ja rasvumise seostest põletikuliste liigesehaigustega on tehtud palju uuringuid. Eraldi uuriti seda, kuidas ülekaalulistel on võimalik reumatoidartriiti (RA) haigestumist ennustada seerumis adiponektiini määrates. Adipokiinid on rasvkoe poolt toodetud tsütokiinid, mis osalevad ainevahetuses ja põletikuprotsessides. RA-ga patsientide seerumis ja sünoviaalvedelikus on adiponektiini tase tervetega võrreldes kõrgem.

Göteborgi ülikooli juures uuriti erinevaid adipokiine ja vaadati, kas mõni neist on seotud RA vallandumisega. Mõõdetavate adipokiinide hulka kuulusid adiponektiin, leptiin, resistiin ja visfatiin. Korraldati kaks pesastatud juht-kontrolluuringut, presümptomaatilised osalejad pärinesid kahest kohordist: Rootsi ülekaaluliste uuringust (SOS – Swedish Obese Subjects study) ja Põhja-Rootsi meditsiinilisest biopangast.

SOS on kliiniline uuring, kus osaleb 4047 rasvunud inimest. 29 aastat kestnud jälgimisperioodi vältel kujunes RA 92 inimesel, kellest 82-l olid uuringu alguses võetud vereanalüüsid. Need 82 uuritavat sobitati 410 kontrollisikuga (1:5), kellel jälgimisperioodi vältel RA ei kujunenud. Juhud ja kontrollid sobitati vanuse, soo, kehamassiindeksi, bariaatrilise kirurgia, uuringusse haaramise aasta ja suitsetamise põhjal. Teine, Põhja-Rootsi biopanga uuring sobitas soo ja vanuse põhjal 88 juhu ja kontrolli paari.

Kõigist uuritud adipokiinidest oli SOS-uuringus ainult adiponektiin seotud suurema RA-sse haigestumise riskiga; leptiin, resistiin ja visfatiin ei olnud RA riskiga seotud. Biopanga uuringus ei leitud seost RA ja ühegi adipokiini vahel, kuid pärast uuritavate grupeerimist kehamassiindeksi järgi tähendas adiponektiin suurenenud RA riski nende jaoks, kelle KMI jäi > 25 kg/m2.

Seega tähendab ülekaalulistel kõrgem adiponektiinitase suuremat reumatoidartriidi riski juba aastaid enne haigusnähtude avaldumist. Seos adiponektiini ja RA-sse haigestumise vahel ei sõltunud muudest riskiteguritest, nagu C-reaktiivne valk, suitsetamine või bariaatrilise kirurgia anamnees.

Allikad: Abstract THU0061. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.5314.

Abstract THU0088. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.5702.

Nõrgestatud elusvaktsiinid on reumaatiliste haigustega lastel kasutamiseks ohutud

Reumaatiliste haigustega patsientide kaitsmine vaktsiinvälditavate haiguste eest on oluline, kuna nendel haigetel on infektsioonirisk suurenenud, kuid kõrgete immuunsuprimeeriva ravi dooside kasutamisel on tavaline praktika nõrgestatud elusvaktsiine mitte kasutada. Kehtivad juhendid soovitavad vaktsineerimist otsustada juhupõhiselt, mõned arstid oma patsiente siiski vaktsineerivad ja nüüd kogutigi andmed nende patsientide kohta kokku.

Retrospektiivseid andmeid koguti lastereumatoloogidelt juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) ja teiste reumaatiliste haigustega patsientide kohta, kellel oli kasutatud nõrgestatud mumpsi-leetrite-punetiste elusvaktsiini (MMR) või mumpsi-leetrite-punetiste-tuulerõugete elusvaktsiini (MMRV) samal ajal, kui patsiendid said haigust modifitseerivat ravi, glükokortikosteroide või bioloogilist ravi. Andmed koguti 13 lastereumatoloogiakeskuselt kümnest riigist.

Kokku esitati andmeid 234 patsiendi kohta, kelle keskmine vanus oli 5 ± 2,7 eluaastat ja kellest 70% olid tüdrukud. 206-l neist oli JIA, haiguse aktiivsust oli hinnatud madalaks, mõõdukaks ja kõrgeks vastavalt 38%-l, 7%-l ja 2%-l lastest, 48%-l oli haigus remissioonis. Lisaks oli 11 patsiendil juveniilne dermatomüosiit, kolmel süsteemne ja kahel lokaliseerunud skleroderma, neljal isoleeritud idiopaatiline uveiit, üksikutel muud harvaesinevad reumaatilised haigused.

110 patsienti said MMR/V tõhustusdoosi metotreksaatravi ajal, neist kolmel tekkis kerge lokaalne nahareaktsioon ja valu, mitte kellelgi ei tekkinud haiguse ägenemist. 76 last said tõhustusdoosi metotreksaadi ja anti-TNF ravi ajal, neist seitsmel tekkisid kerged lokaalsed kõrvaltoimed, palavik või ülemiste hingamisteede infektsioon. 39-st anti-TNF monoteraapia ajal tõhustusdoosi saanud lapsest ühel tekkis palavik. 15 last said tõhustusdoosi muude bioloogiliste ravimite kasutamise ajal.

Ei leitud mingit seost haiguse aktiivsuse, haiguse tüübi või kestuse, patsientide vanuse või soo ja vaktsineerimise tulemuse vahel. Mitte ühelgi juhul ei tekkinud pärast vaktsineerimist haigestumist mumpsi, leetritesse, punetistesse või tuulerõugetesse.

See suur retrospektiivsetel andmetel põhinev uuring näitab, et nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine tõhustusdoosidena on immuunsuprimeerivat ravi saavatel reumaatiliste haigustega lastel tõenäoliselt ohutu.

Allikas: Abstract OP0205. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-eular.3770.

Artikkel ilmus septembri Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.