ÜLEVAADE | Ameerika Diabeediassotsiatsiooni konverents

Uue GIP/GLP-1 ravimiklassi esimese preparaadi mõjud diabeedile ja kehakaalule

Tirzepatiid on esimene molekul uues ravimiklassis, milleks on glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi ja GLP-1 (GIP/GLP-1) kombinatsioon. Ingliskeelses kirjanduses kasutatakse ravimi kohta hüüdnime twincretin ehk kaksik-inkretiin (twin nagu kaksikud ja incretin nagu inkretiinid). Ravim käitub kui GLP-1 retseptori agonist ja samal ajal nagu glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid – inkretiin, mis stimuleerib insuliini vabanemist vastavalt veresuhkru tõusule, kuid samaaegselt suurendab glükagooni taset madala või normaalse veresuhkru taseme korral.

Ravimi mõjude selgitamiseks on korraldatud kümmekond kliinilist uuringut 2. tüüpi diabeedi kogu spektri ulatuses, kokku suurusjärgus 13 000 patsiendiga üle kogu maailma. Ravimit süstitakse ühel korral nädalas. Tirzepatiidi erinevaid annuseid (5, 10 ja 15 mg nädalas) võrreldakse mitme valikuga: platseebo, metformiin, SGLT2 inhibiitor, GLP-1 retseptori agonist, erinevad insuliinid. Esmane tulemusnäitaja on kõigis uuringutes HbA1c taseme langus. Hinnatakse ka tervet loetelu teiseseid tulemusnäitajaid, millest olulisemad on kehakaalu langus, konkreetsete HbA1c sihtväärtuste saavutamine ja hüpoglükeemiate esinemine. ADA teaduskonverentsil esitleti nelja uuringu tulemusi, kõigis neis näitas tirzepatiid võrdluspreparaatidega võrreldes paremust.

SURPASS-1

SURPASS-1 uuringus (1) võrreldi tirzepatiidi monoteraapiat (5, 10 ja 15 mg) platseeboga 478 ravinaiivsel patsiendil. Ravimi erinevad annused langetasid HbA1c taset 1,8–2,0% võrra ja ligi 90%-l patsientidest õnnestus saavutada HbA1c sihtväärtus < 7%. Tirzepatiidi erinevate annustega langes ka uuritavate kehakaal keskmiselt 7–9,5 kg võrra. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kerged-mõõdukad mööduvad seedetraktinähud, nagu iiveldus, kõhulahtisus ja oksendamine. Kliiniliselt olulisi ega raskeid hüpoglükeemiaid ei esinenud.

SURPASS-2

Enim tähelepanu sai SURPASS-2 uuring (2), kus tirzepatiidi võrreldi semaglutiidiga. 40 nädalat kestnud uuringus randomiseeriti tirzepatiidi kolme erinevat annust ja semaglutiidi 1 mg saama ligi 1900 patsienti. Uuritavate keskmine diabeedi staaž oli üheksa aastat, kõik said juba metformiini ja hüperglükeemia oli halvasti kontrollitud, keskmine HbA1c oli uuringu alguses 8,3%.

Kõigi erinevate tirzepatiidi doosidega (5, 10 ja 15 mg nädalas) esines doosist sõltuv HbA1c taseme langus, kusjuures kõik annused olid tõhusamad kui semaglutiid. Suurim erinevus oli tirzepatiidi 15 mg annusega, mis langetas HbA1c 0,5% võrra rohkem kui semaglutiid.

Ka kehakaalu langus oli tirzepatiidi kõigi dooside kasutamisel suurem kui semaglutiidiga. Võrreldes semaglutiidiga vähendas tirzepatiidi 5 mg nädalane annus kehakaalu täiendava 2 kg võrra ja 15 mg-ne annus lisanduva 5,5 kg võrra. Tirzepatiidi 15 mg kasutamisel oli keskmine kehakaalu langus 11 kg. Kaalu langus ei olnud uuringu lõppedes, 40. nädalal veel platood saavutanud, seega on ravi jätkamisel potentsiaal veel täiendavaks kaalulanguseks.

Ka teiseste tulemusnäitajate suhtes ilmnesid erisused. HbA1c tulemus < 7% saavutati 86%-l tirzepatiidi suurt annust saanutel, võrreldes 79%-ga semaglutiidi saanutest. HbA1c väga range tulemus < 5,7% saavutati vastavalt 46%-l ja 19%-l haigetest.

See on märkimisväärne: ligi pooltel patsientidel õnnestus HbA1c viia allapoole 5,7%. Kui siia kõrvale panna veel kehamassi langus 12% esialgsest, on tegemist ootamatult hea tulemusega.

Tirzepatiidi ohutusprofiil oli laias laastus samasugune nagu semaglutiidil ja teistel GLP-1 retseptori agonistidel.

Semaglutiidi 1 mg oli SURPASS-2 uuringu alguses maksimaalne nädaladoos, mida kasutada lubati. Tänavu juunis sai USA-s heakskiidu ka semaglutiidi 2,4 mg nädaladoos, mis on konkreetselt kehakaalu langetamise näidustusega. Kuidas tirzepatiid selle annusega võrreldes toimiks, ei ole teada. Varasematest uuringutest on teada, et semaglutiidi 2,4 mg on kehakaalu langetamisel tõhusam kui 1 mg annus.

Kliiniliselt olulisi hüpoglükeemiaid esines 0,2–1,7%-l tirzepatiidi saanutest (sõltuvalt kasutatud annusest) ja 0,4%-l semaglutiidiga patsientidest. Tirzepatiidiga tekkis kahel patsiendil ka raske hüpoglükeemia.

Uuring ei olnud pimendatud, kuna tirzepatiidi ja semaglutiidi annustamise vahendid on märgatavalt erinevad. Siiski olid topeltpimendatud tirzepatiidi erinevad annused.

SURPASS-3

SURPASS-3 uuringus (3) osalesid 1444 patsienti, kes said monoteraapiat metformiiniga. Neid randomiseeriti saama täiendavalt kas tirzepatiidi või degludek-insuliini. Tirzepatiidi kasutamine tõi kaasa parema HbA1c taseme languse ja kehakaalu vähenemise võrreldes insuliiniga.

SURPASS-5

SURPASS-5 uuringus (4) võrreldi tirzepatiidi platseeboga 475-l kontrollimata veresuhkruga patsiendil, kes juba kasutasid glargiininsuliini. Tirzepatiidi lisamine insuliinile tõi kaasa suurema HbA1c languse ja kehakaalu vähenemise võrreldes insuliini monoteraapiaga.

Paljud aspektid vajavad veel selgitamist

Seega on tirzepatiid näidanud häid tulemusi kogu 2. tüüpi diabeedi haiguskulu vältel sõltumata sellest, kas tegemist on värskelt leitud või kaua kestnud haigusega. Näib, et tirzepatiid võib olla kõige tugevam HbA1c taseme langetaja insuliini järel, mis toob samas kaasa ka suurima kaalulanguse. Ravimit võib kasutada monoteraapiana, kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega ja insuliiniga – igas olukorras on ravim näidanud täiendavat kasu nii HbA1c langetamisel kui ka kehakaalu vähendamisel.

Palju on siiski ka veel ebaselget. Mitmetel GLP-1 retseptori agonistidel on tõestatud aterosklerootilist kardiovaskulaarhaigust ja albuminuuriat vähendav ja neeruhaiguse progressiooni pidurdav mõju. Tirzepatiidi mõju neerudele pole praegu veel teada, kuigi maikuus avaldatud Lilly pressiteates on märgitud, et mõju suurtele kardiovaskulaarsetele sündmustele on ebaoluline võrreldes võrdlusgrupiga.

Kardiovaskulaaruuringute tulemusi oodatakse kõige varem 2024. aastaks. Samuti on käivitatud eraldi kaalulangetamisele sihitud uuringud, mille tulemused võiksid avalikuks saada 2022.–2023. aastal.

Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Rosenstock J et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143–155. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
2. Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 25. doi: 10.1056/NEJMoa2107519.
3. Ludvik B. 78-LB: Efficacy and Safety of Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, Compared with Insulin Degludec in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-3). Diabetes 2021 Jun; 70(Supplement 1). doi: 10.2337/db21-78-LB.
4. Dahl D, et al. 80-LB: Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, Is Effective and Safe When Added to Basal Insulin for Treatment of Type 2 Diabetes (SURPASS-5). Diabetes 2021 Jun; 70(Supplement 1). doi: 10.2337/db21-80-LB.

Semaglutiidi 2 mg annus on tõhusam kui 1 mg

2. tüüpi diabeediga patsientidel võib semaglutiidi suuremast annusest kasu olla nii HbA1c taseme kui ka kehakaalu langetamisel.

SUSTAIN FORTE uuringus osales 961 teist tüüpi diabeediga patsienti, kes kasutasid metformiini ja mõned ka sulfonüüluureat. Võrreldi senisele ravile lisatud 1 mg ja 2 mg semaglutiidi nädaladoose. Uuritavad olid keskmise vanusega 58 eluaastat, kehamassiindeksiga 35 kg/m², 58% olid mehed, diabeedi keskmine staaž oli kümme aastat ja HbA1c jäi vahemikku 8–10%.

40 nädalat kestnud uuringus leiti, et 2 mg tõi kaasa mõõduka täiendava HbA1c taseme languse ja kehamassi vähenemise, jäädes ohutuse poolest samasuguseks. Esialgu keskmiselt 8,8% olnud HbA1c tase langes semaglutiidi 1 mg kasutanutel 1,9% võrra ja 2 mg kasutanutel 2,2% võrra. HbA1c sihtväärtuse < 7% saavutasid 58% 1 mg ja 68% 2 mg semaglutiidi saanud patsientidest. HbA1c taseme langus < 6,5% õnnestus 39%-l 1 mg ja 52%-l 2 mg semaglutiidi saanutest. Suurem ravimi doos langetas kehakaalu keskmiselt 0,8 kg võrra rohkem, erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Seedetrakti kõrvaltoimete minimaalsena hoidmiseks on kasu ravimiannuse aeglasest järkjärgulisest üles tiitrimisest. Kõik patsiendid alustasid 0,25 mg süstimisega üks kord nädalas nelja nädala jooksul, seejärel neli nädalat 0,5 mg ja alles siis 1 mg annus ning 2 mg harusse randomiseeritud patsiendid jõudsid ravimi sihtdoosini veel täiendava nelja nädala möödumisel. Seedetrakti kõrvaltoimeid tekkis kolmandikul patsientidest mõlemas grupis. Tõsiseid kõrvalnähte tekkis 5%-l 1 mg ja 4%-l 2 mg saanutest, kõrvalnähtude tõttu katkestasid ravi 4,5% patsientidest mõlemas grupis, sealhulgas 3%-l juhtudest olid ravi katkestamise põhjused seedetrakti kõrvaltoimed. Tõsiste hüpoglükeemiate esinemine oli harv ega erinenud gruppide vahel.

Seega toetavad uuringu tulemused semaglutiidi 2 mg nädaladoosi kasutamist 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Juunis registreeriti semaglutiidi 2,4 mg annus USA-s kaalulangetamise näidustusega ilma diabeedita patsientidel, kelle kehamassiindeks on ≥ 30 kg/m² ja patsientidel kehamassiindeksiga ≥ 27 kg/m², kui esineb vähemalt üks ülekaaluga seonduv kaasuv haigus.

Kasutatud kirjandus

1. Frías JP et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 2,0 mg versus 1,0 mg in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN FORTE): a double-blind, randomised, phase 3B trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jul 19;S2213-8587(21)00174-1. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00174-1.

Milline ravim on parim pärast metformiini monoteraapiat?

Uuring GRADE kestis viis aastat ja selle eesmärk oli vastata küsimusele, milline on parim teise rea ravim 2. tüüpi diabeediga patsientidele, kes juba kasutavad metformiini. Valikus olid sulfonüüluurea (glimepiriid), DPP-4 inhibiitor (sitagliptiin), GLP-1 retseptori agonist (liraglutiid) ja insuliin (glargiin). Uuringus osales üle 5000 patsiendi.

Uuritavad olid keskmiselt 57 aastat vanad, 64% neist mehed. Diabeedi kestus oli keskmiselt 4,2 aastat, keskmine kehamassiindeks 34 kg/m², HbA1c vahemikus 6,8–8,5% ja keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus 95 ml / min / 1,73 m². Paremust mõõdeti HbA1c taseme languse ja üldise glükeemilise kontrolli põhjal, kuid teiseste tulemusnäitajatena ka kehakaalu muutuste, südame-veresoonkonna, neeru, seedetrakti ja muude tüsistuste esinemise kaudu.

Võrreldes viimasel ajal avaldatud kardiovaskulaarsete tulemuste uuringutega, kus on kaua kestnud diabeedi ja ülisuure kardiovaskulaarse riskiga patsiendid, olid GRADE uuringus osalejad lühema haiguse kestusega ja uuringu alguses oli kardiovaskulaarhaigus diagnoositud vaid 6%-l.

Uuringu alguses tiitriti metformiin maksimaalse talutava doosini 1000–2000 mg päevas. Seejärel randomiseeriti patsiendid ühte neljast raviharust ja uus ravim tiitriti üles kuni HbA1c < 7% väärtuse saavutamiseni või ravimi maksimaalse talutava doosini. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumine, teisisõnu HbA1c taseme tõus ≥ 7%-ni.

Keskmiselt viis aastat kestnud jälgimisperioodi vältel tõusis HbA1c tase > 7% insuliiniga 67%-l, liraglutiidiga 68%-l, glimepiriidiga 72%-l ja sitagliptiiniga 77%-l patsientidest. Sekundaarne tulemusnäitaja HbA1c taseme tõus ≥ 7,5%-ni esines 39%-l insuliini, 46%-l liraglutiidi, 50%-l glimepiriidi ja 55%-l sitagliptiini saanud patsientidest.

Neli aastat kestnud ravi järel olid teise rea ravimite annused keskmiselt 39 ühikut insuliinglargiini, 3,5 mg glimepiriidi, 1,3 mg liraglutiidi ja 83 mg sitagliptiini päevas.

Hilisemas diskussioonis märgiti, et insuliini hea efektiivsus tuli mõnevõrra üllatusena ja seega peaksid ravijuhendid soovitama insuliiniga alustamist juba varakult haiguse kulus. Samuti leiti, et piiratud ressursside tingimustes on sulfonüüluurea ja insuliini alustamine mõlemad täiesti mõistlikud valikud. DPP-4 inhibiitorite tulemustest nii palju vaimustatud ei oldud. Need ravimid on võrdlemisi kallid, kuid efektiivsus jääb teiste ravimitega võrreldes tagasihoidlikumaks.

Viie aasta jooksul on diabetoloogia nii palju edasi arenenud, et SGLT2 inhibiitorite puudumine muudab GRADE uuringu juba mõnevõrra vananenuks. 2013. aastal, mil uuring algas, ei olnud SGLT2 inhibiitorid end veel diabeedi ravis kuigi märkimisväärselt positsioneerinud. Nende kasutamine oli küll kõne all, kuid värske oli veel vastuolu tiasolidiindioonidega (rosiglitasoon) ja ettevaatuse mõttes jäi SGLT2 inhibiitorite klass uuringust välja.

Kuigi kardiovaskulaarseid tulemusi pole veel lõplikult analüüsitud, leiti esialgsete tulemustena, et liraglutiid vähendas teiste ravimitega võrreldes oluliselt kardiovaskulaarseid sündmusi. Kardiovaskulaarseid sündmusi tekkis 5,8%-l liraglutiidi, 7,6%-l insuliinglargiini, 8%-l glimepiriidi ja 8,6%-l sitagliptiini saanud patsientidest. Liraglutiidi saanud patsientidel oli ka veidi väiksem üldsuremus – 2,1% võrreldes teiste ravimite 3,1–3,4%-ga, kuid see erinevus ei olnud oluline.

Liraglutiidi saanud patsiendid vajasid vähem antihüpertensiivse ravi intensiivistamist ja nende hulgas oli vähem patsiente, kelle vererõhk tõusis > 140/90 mm Hg. Nelja aasta jooksul kaotasid liraglutiidi saanud keskmiselt neli kilo, sarnane kaalulangus tekkis ka sitagliptiiniga. Glimepiriid oli kaaluneutraalne. Insuliinravil patsiendid võtsid esimese paari aasta jooksul keskmiselt ühe kilo kehakaalus juurde, kuid nelja aasta möödumisel olid jõudnud tagasi algse kehakaaluni. Nelja ravimi mõju oli ühetaoline neerufunktsioonile, distaalse sensoorse polüneuropaatia tekkele ja LDL-kolesteroolile.

Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli neljal ravimil sarnane. Raskeid, kõrvalist abi vajavaid hüpoglükeemiaid tekkis 2,3%-l glimepiriidi, 1,4%-l insuliini, 0,9%-l liraglutiidi ja 0,7%-l sitagliptiini saanud patsientidest. Seedetrakti kõrvaltoimeid tekkis liraglutiidi saanutest 60%-l ja ülejäänud kolme ravimiga umbes pooltel patsientidel.

Kasutatud kirjandus

1. A Comparative Effectiveness Study of Major Glycemia-lowering Medications for Treatment of Type 2 Diabetes (GRADE). ClinicalTrials.gov: NCT01794143.

1. tüüpi diabeedi uus ravijuhend tulekul

ADA ja EASD koostöös on valmimas uus 1. tüüpi diabeedi konsensuslik ravijuhend, mida tutvustatakse põhjalikumalt sügisel EASD konverentsil.

1. tüüpi diabeedi kahtluse korral soovitatakse määrata pankrease saarekeste vastaste antikehade olemasolu. Suuremal osal 1. tüüpi diabeediga patsientidest on need autoantikehad olemas ja saab diagnoosi püstitada. 5–10%-l 1. tüüpi diabeediga patsientidest aga pankrease saarekeste vastaseid antikehi ei ole ja nende puhul sõltub edasine käsitlus vanusest. Nooremaealistel peaks välistama monogeense diabeedi; vanemaealistel võib tegemist olla siiski 2. tüüpi diabeediga. Täiendavalt saab 1. ja 2. tüüpi diabeediga patsiente eristada C-peptiidi ja muude tunnuste alusel.

Ravieesmärkide seadmisel lähtutakse nii glükoosi püsimonitooringu näitudest kui ka HbA1c väärtusest. Suuremale osale haigetest sobib HbA1c sihtväärtus < 7%, aga mõnel puhul on mõistlik seada HbA1c-le võrdlemisi ranged eesmärgid, isegi < 6,5%, kui on võimalik hüpoglükeemiate esinemine hoida talutava sageduse juures. Tänapäevaste tehnoloogiatega on see kättesaadavam kui varem.

Põhjalikum ülevaade juhendist tuleb sügisel EASD konverentsil.

Kasutatud kirjandus

1. 1. Anne L. Peters. New Guidelines for Type 1 Diabetes in Adults: An Overview - Medscape - Jun 28, 202

Milline on seis laste 2. tüüpi diabeedi ravivalikutega?

2. tüüpi diabeediga laste ravivalikud on piiratud, kuid silmapiiril on näha uusi ravimeid lisaks metformiinile.

Lastel on 2. tüüpi diabeet oluliselt agressiivsem haigus kui täiskasvanutel, samuti on haigus neil sageli ravirefraktaarne. Elustiilivõtted on olulised, kuid ebapiisavad ning ravivastus metformiinile on sageli lühiajaline. Peale metformiini ei ole praegu muid suukaudseid ravimeid lastel 2. tüüpi diabeedi ravimiseks heaks kiidetud. Suurem osa noortest sellele aga ei reageeri või ei talu kõrvaltoimete tõttu ja ainsaks ravivalikuks on jäänud insuliin.

2019. aasta juunis sai USA-s liraglutiid (GLP-1 retseptori agonist) heakskiidu kasutamiseks kümneaastastel ja vanematel lastel. 2020. aasta detsembris sai heakskiidu liraglutiid rasvumise raviks 12-aastastel ja vanematel lastel (annuses 3 mg, võrreldes diabeedi ravis kasutatava 1,8 mg annusega).

Praegu on tulemas mitmed III faasi kliinilised uuringud.

24-nädalane T2GO uuring SGLT2 inhibiitori dapagliflosiiniga võrdluses platseeboga 10–24-aastastel 2. tüüpi diabeediga noortel lõppes 2020. aasta aprillis ja andmed on analüüsimisel.

Samuti on lõppenud üks kord nädalas süstitava GLP-1 retseptori agonisti eksenatiidi uuring 10–17-aastastel.

DPP-4 inhibiitoritest on käimas uuring alogliptiiniga 10–17-aastastel lastel, mille lõppu prognoositakse 2022. aasta veebruariks.

DINAMO uuringus võrreldakse omavahel empagliflosiini 10 ja 25 mg annuseid (SGLT2 inhibiitor) linagliptiini 5 mg annusega (DPP-4 inhibiitor) ja platseeboga 10–17-aastastel noortel. See uuring peaks lõppema 2023. aasta maikuus.

Kasutatud kirjandus

1. 1. 1. ADA 2021 Scientific Sessions. Presented on June 27, 202 New Agents for Youth-Onset Type 2 Diabetes 'Finally in Sight' - Medscape - Jul 13, 2021.

Üks kord nädalas süstitav GLP-1 retseptori agonist võib sobida 2. tüüpi diabeediga noortele

Üks kord nädalas süstitavat eksenatiidi uuriti 10–18-aastastel 2. tüüpi diabeeti põdevatel noortel. Uuritavate HbA1c oli vahemikus 6,5–12%, nad kasutasid insuliini või sulfonüüluureaid ja võisid neid ravimeid uuringu ajal jätkuvalt kasutada.

24 nädala möödumisel oli eksenatiidi saanud noortel HbA1c tase langenud esialgsega võrreldes keskmiselt 0,4% võrra, samal ajal platseebot saanute HbA1c tase hoopis tõusis 0,5% võrra. Eksenatiidi kasutamine tõi kaasa paremad paastuglükoosi, süstoolse vererõhu ja kehakaalu näitajad, kuigi need muutused ei olnud statistiliselt olulised.

Kõrvaltoimetest esines ravigrupis rohkem hüpoglükeemiaid (14% eksenatiidi- ja 4% platseebogrupis) ning ülemiste hingamisteede infektsioone, kuid seedetrakti kõrvaltoimete esinemise osas erinevust ei leitud.

Kasutatud kirjandus

Tamborlane WV et al. 91-LB: Once-Weekly Exenatide in Youth with Type 2 Diabetes: A Pivotal Phase III Randomized Study. Diabetes 2021 Jun; 70(Supplement 1). doi: 10.2337/db21-91-LB.