Ülekaalu mõju viljakusele ja viljatusravile

Autor: Helen Liis, arst-resident sünnitusabi ja günekoloogia erialal, Ida-Tallinna Keskhaigla

Viljatust defineeritakse kui ebaõnnestunud rasestumist regulaarse ja kaitsmata suguelu korral vähemalt 12 kuu jooksul. Ülekaal on teadaolev modifitseeritav naiste viljatust põhjustav riskifaktor, mis mõjutab lisaks naise tervisele ka lapse terviseriske raseduse ajal, vastsündinuna ning kardiometaboolseid riske hilisemas elus. Seetõttu on rasedust planeerivate naiste ülekaalulisusega tegelemine olulise tähtsusega (1).

2018. aastal oli Eestis fertiilses eas ülekaalulisi naisi (kehamassiindeks ehk KMI 25,0–29,9) eri vanuserühmades 11,4–20,1% ja rasvunud naisi (KMI ≥ 30) 8,8–16,8% (vt tabel 1) (2). Rasedate vanuse tõusuga on oodata ülekaalulisusega seotud probleemide sagenemist tulevikus.

Tabel 1 Eesti naiste kehamassiindeksid vanuserühmade järgi 2018. aastal (2).

Ülekaalulisus ja viljatus

Fertiilses eas naistel suurendab ülekaalulisus ja rasvumine viljatuse riski võrreldes normaalkaalus naistega (KMI 18,5–25) vastavalt 27% ja 78%. Ülekaalu negatiivne mõju viljakusele võib olla põhjustatud menstruatsioonitsükli ja ovulatsiooni häiretest. Selle näiteks on polütsüstiliste munasarjade sündroom (PCOS), mis on naiste viljatuse sagedaseim põhjus ning mis esineb 6–10%-l fertiilses eas naistel (1, 3).

Ülekaal, eriti tsentraalne, võimendab PCOS-i kliinilisi tunnuseid, vähendab viljatusravi efektiivsust ning suurendab rasedusega seotud probleemide ja kardiometaboolsete haiguste riski (1, 4).

PCOS-i ja ülekaalu korral on viljatuse tekkes oluline roll insuliiniresistentsusest põhjustatud kõrgenenud insuliini tasemel, mis stimuleerib androgeenide tootmist munasarjades, viies hüperandrogeneemia tekkele. Hüperinsulineemia tõttu väheneb kasvuhormooni, insuliinisarnase kasvuhormooni siduva valgu ja suguhormoone siduva globuliini süntees, mistõttu suureneb vaba testosterooni tase. Insuliiniresistentsuse ja ülekaalu korral suureneb veres ringlevate triglütseriidide ja rasvhapete hulk, mis võivad samuti otseselt stimuleerida androgeenide tootmist. Liigsed androgeenid on oluline faktor, mis põhjustab häireid hüpotalamuse-hüpofüüsi-munasarja telje talituses ning anovulatsiooni (1, 4, 5). Ovulatsioonipuudulikkuse tekke lisafaktoriks võib olla ka hüperleptineemia, põhjustades insuliiniresistentust ning otseselt kahjustades munasarja funktsiooni. Ülekaalulisuse korral toimub suurenenud perifeerne androgeenide aromatisatsioon östrogeenideks, mis häirivad normaalset gonadotropiinide sekretsiooni (1, 4, 5).

Lisaks ovulatsioonihäiretele peetakse viljatuse põhjusteks KMI suurenemisel munarakkude ja endomeetriumi kvaliteedi halvenemist, endomeetriumi vastuvõtlikkuse langust. Suures edasivaatavas kohortuuringus üle 3000 regulaarse menstruatsiooniga naisel leiti spontaanse rasestumise tõenäosuse lineaarne vähenemine 4% iga KMI väärtuse ühe ühiku võrra tõusu kohta ülekaalulistel naistel. Siiski on seni vähe kohortuuringuid selgitamaks ülekaalulisuse rolli viljakuse vähenemisel ilma PCOS-ita, kuna sündroomi esinemus on võrdlemisi suur, see on viljatuse sagedaseimaks põhjuseks ning selle kliiniline pilt võimendub ülekaalu korral (1, 4).

Elustiilifaktorite mõju viljakusele

Puuduvad suuremahulised randomiseeritud kliinilised uuringud elustiilimuutuste mõjust viljakusele. Enamik olemasolevad uuringuid on jälgivad ja nende tulemused on potentsiaalselt mõjutatud süstemaatilistest nihetest (4).

Lapseea ülekaal võib põhjustada menstruatsioonitsükli häired ja viljatust. USA-s läbiviidud läbilõikelises uuringus leiti, et ülekaalulistel täiskasvanutel (KMI >30 kg/m²) oli rohkem kui 2 korda suurem tõenäosus jääda lastetuks võrreldes normaalkaalulistega pärast kohandamist KMI, amenorröa, perekonnaseisu, etnilise grupi, elukoha ja sotsiaal-majandusliku staatuse suhtes (6).

Enamikus uuringutes on leitud, et KMI üle 27 kg/m² on seotud suurema ovulatsioonihäirete esinemusega ja seeläbi viljatusega. Ka regulaarsete ovulatsioonidega naistel on leitud suurenenud kehakaalu seost spontaansete raseduste vähenemisega ja rasestumiseks kuluva aja pikenemisega. Lisaks absoluutsele kehakaalule võib ka kehakaalu tõus täiskasvanueas suurendada viljastumiseks kuluvat aega sõltumatult algkaalust ja menstruatsioonide regulaarsusest. Edasivaatavas kohortuuringus ligi 2000 naisel leiti, et iga 5 kilogrammi kehakaalu tõusu kohta võrreldes baaskaaluga 18aastasena pikenes viljastumise üritamisel selleks kuluv aeg 5%. 90%-l neil naistel oli regulaarne menstruatsioon, mis viitab muude viljatuse mehhanismide kui ovulatsioonihäirete esinemisele (4, 7).

Ülekaalu tekkes ja selle vähendamises on roll füüsilisel aktiivsusel. Treeningu intensiivsus ja kestus mõjutavad naiste viljakust. Mõnes epidemioloogilises uuringus on leitud intensiivse treeningu seos ovulatoorse viljatusega, teistes ei ole seost leitud. Treeningu mõju tundub sõltuvat kehamassiindeksist (4). Taanis tehtud uuringus leiti, et intensiivne treening vähendas viljastumise tõenäosust ühe menstruatsioonitsükli jooksul normaalkaalus naistel, samas leiti vähene positiivne efekt igasuguse intensiivsusega treeningul ülekaalulistel ja rasvunutel (8). Teine uuring IVF saavatel naistel leidis, et tugev füüsiline treening 4 tundi või enam nädalas mitme aasta jooksul on seotud kehvema tulemiga (9). Siiski võib populatsiooni perspektiivist sagedasem olla ülekaalust, mitte intensiivsest treeningust põhjustatud anovulatsioon ja subferiilsus (4).

Ülekaalulisuse mõju viljatusravile

Mõnes uuringus on leitud kehvemat viljatusravi tulemit ülekaalulistel naistel, näiteks ebapiisavat folliiklite arengut, väiksemat kogutud ootsüütide arvu, vähesemat viljastumise määra. Samas on uuringuid, milles tulemused on võrreldavad normaalkaalus naistega, kuid vajalikud on suuremad ovulatsioone stimuleerivate ravimite doosid. IVF ebaõnnestumise risk kasvab KMI suurenemisel ning võib olla seotud kehvema munarakkude kvaliteedi, munasarja funktsiooni, endomeetriumi kvaliteedi või nende faktorite kombinatsiooniga (4).

Süstemaatiline ülevaade ja meta-analüüs 33 uuringust ja ligi 48 000 IVF/ICSI ravitsüklist leidis ülekaalulistel naistel (KMI ≥25 kg/m²) statistiliselt olulise vähese languse kliinilise raseduse (RR 0,90) ja elussündide määras (RR 0,84) ning kõrgenenud raseduse katkemise määra (RR 1,31) võrreldes normaalkaalulistega (KMI <25 kg/m²) (4, 10).

Uurimaks suurema KMI iseseisvat mõju viljatusravile ilma ülekaalulisusega seotud kaasuvate haiguste mõjuta, viidi Los Angeleses läbi retrospektiivne kohortuuring kaasuvate haigusteta surrogaatemadel, kes viljastati tervetelt alla 35aastastelt doonoritelt saadud munarakkudega. Uuringusse kaasati 349 surrogaati ja neile tehti 551 doonormunarakust saadud embrüo siirdamise tsüklit. Leiti vähenenud elussündide määr ≥35 kg/m² KMI-ga naistel võrreldes <35 kg/m² surrogaatidega (elussündide määrad vastavalt 25% ja 49%) (11).

Teises retrospektiivses uuringus võrreldi 188 stimulatsioonile kehvasti reageeriva (ingl poor ovarian responders) naise viljatusravi tulemeid sõltuvalt KMI-st. Kasutatud gonadotropiinide doosid ja ravikestused, saadud ootsüütide küpsused, tsüklite katkestamise määrad olid sarnased normaal-, ülekaalus ja rasvunud patsientidel. Rasvunud naiste viljastumise määr oli oluliselt madalam võrreldes normaal- ja ülekaalulistega (rasvunutel 64,4%, üle- ja normaalkaalulistel vastavalt 79,6% ja 82,3%, p = 0,04), rasvunutel oli statistiliselt oluliselt madalam kliinilise raseduse määr võrreldes normaalkaalulistega (vastavalt 15% ja 33%, p = 0,01) (12). Need erinevused kliinilise raseduse ja elussündide määras viitavad, et ülekaalulisus võib kahjustada endomeetriumi vastuvõtlikkust (4).

Kuigi ülekaal on seotud vähenenud rasestumise tõenäosusega IVF-l naise oma munarakkudega, siis süstemaatilises ülevaateuuringus doonormunarakkude kasutamisel ei leitud ülekaalulistel oluliselt halvemat tulemit võrreldes normaalkaalulistega (kliinilise raseduse RR 0,97, 95% CI 0,83-1,16) (12). Need andmed viitavad, et ülekaalulisusest põhjustatud subfertiilsus on vähemalt osaliselt seotud munaraku kvaliteedi ning võib-olla ka endomeetriumi vastuvõtlikkuse kahjustumisega. On võimalik, et endomeetriumi jälgimine ja mõjutamine doonormunarakkudega IVF tsüklites, mis erineb jälgimisest naise oma värskete embrüote siirdamisel, vähendab osaliselt ülekaalulisusega seotud kahjulikke mõjusid endomeetriumile (4, 12).

Patsientide valiku metodoloogiliste probleemide, haigusjuhtude vähese kirjeldamise, uuringute retrospektiivsuse ning informatsiooni puudumise tõttu võimalikest kaasuvatest faktoritest, nagu näiteks meespartneri ülekaal, suitsetamine, rasvkoe jaotumine, kaasuvad haigused, pole siiski võimalik teha kindlaid järeldusi ülekaalu mõjust viljatusravi efektiivsusele (4).

Enamikus uuringutes on leitud suurem spontaanabortide määr viljatusravi saavatel naistel (4). Metaanalüüs 33 uuringust leidis veidi suurema spontaanabortide määra (RR 1,31) IVF/ICSI korral ≥25 kg/m² KMI-ga naistel võrreldes väiksema kehakaaluga naistega (13). Prospektiivses uuringus 413 naisel leiti, et viljatusravi saavatel KMI ≥25 naistel esines üle kahe korra suurem risk raseduse katkemiseks võrreldes normaalkaalulistega (vastavalt 38 ja 20%, OR 2,4, 95% CI 1,6–3,8, p < 0,001). Pärast kohandamist kaasuvate teguritega, nagu naiste vanus, viljatuse kestus ja põhjus, suitsetamine, varasemad raseduse katkemised, blastotsüsti kvaliteet, leiti ülekaalulistel oluliselt suurenenud raseduse kaotamise risk nii ühe värske (OR 2,7, 95% CI 1,5–4,9, p = 0,001) kui ka külmutatud blastotsüsti (OR 6,8, 95% CI 1,5–31,1, p = 0,012) siirdamisel (4, 14).

Kaalulanguse mõju viljatusravile

Varasemates vaatlusuuringutes on leitud, et nii mittekirurgiliselt kui ka kirurgiliselt saavutatud kaalulangus suurendab ovulatsioonide ja loomuliku viljastumise sagedust (4). Siiski ei leitud mitmes keskuses läbiviidud edasivaatavas uuringus 574 rasvunud viljatul erinevust elussündide esinemusel, neil, kes läbisid enne viljatusravi 6kuulise struktureeritud kaalulangetamise programmi võrreldes naistega, kellel alustati viljatusravi kohe.

Samuti ei leitud kahes grupis erinevust gestatsioonidiabeedi ja rasedusaegse vererõhutõusu esinemusel. Kaalulangetuse programmis osalenutel oli võrdlusgrupist rohkem spontaanseid viljastumisi (vastavalt 26% ja 16%) ning nad läbisid vähem viljatusravi tsükleid (vastavalt 679 ja 1067 ravitsüklit). Samas saavutas programmis osalejatest soovitud kaalulanguse vaid 38% ning 22% katkestasid sekkumise. Pole teada, kas suurem kaalulangus inimese kohta, suurem naiste osakaal, kes eesmärgiks seatud kaalu saavutavad, või suurem sekkumisega jätkajate hulk parandaks viljastumise tõenäosust ühe tsükli kohta (4, 15).

Edasivaatavas uuringus 67 rasvunud naisel, kes osalesid kaalulangetuse programmis ja kelle keskmine kaalulangus 6 kuu jooksul oli 10 kg või enam, tekkisid spontaansed ovulatoorsed tsüklid ligi 90% naistest (60 naisel 67-st), 52 rasestus (13 spontaanselt), elussünde oli 45. Mitte ühelgi naisel kontrollrühmas, mille moodustasid uuringust väljalangejad, ei tekkinud spontaanseid ovulatoorseid tsükleid ega rasedusi (16).

Seega soovitatakse ülekaalulistele viljatutele naistele kaalu langetamist, kuna kaalulangus võib aidata kaasa spontaanse raseduse tekkele ja vähendada viljatusravi vajadust, lisaks muudele positiivsetele tervisemõjudele.

Üheks elustiilimuutuseks, et saavutada kaalulangust, on suurenenud mõõdukas füüsiline kehaline aktiivsus, näiteks 150 minutit kõndi nädalas. Toidukaloraaži tuleks vähendada 500–1000 kcal päevas, millega on saavutatav umbes 0,5–1 kg kaalulangus nädala kohta. 10% võrra madalamat kaalu suudab aga hoida vaid umbes 20% kaalulangetajatest pärast ühe aasta möödumist.

Struktureeritud elustiilimuutuste programmiga patsientidel võib olla suurem tõenäosus väiksema kaalu säilitamiseks võrreldes nendega, kellel ei ole selget plaani kehakaalu kontrollimiseks (4, 15, 16).

Viljatusravi riskid

Munasarjade hüperstimulatsioonisündroom (OHSS) on kontrollitud munasarjade hüperstimuleerimisel tekkiv kõige tõsisem tüsistus viljatusravis. OHSS-i puhul suureneb veresoonte läbilaskvus, tekib intravaskulaarse vedeliku liikumine kolmandasse ruumi, peamiselt kõhuõõnde. Raske OHSS on eluohtlik seisund, mille korral võivad tekkida venoossed ja arteriaalsed trombemboolilised tüsistused nagu insult või jäseme isheemia. Ülekaalulistel ja rasvunud naistel esineb enam PCOS-i, mille korral on OHSS-i risk suurem. Uuringus 128 OHSS-i diagnoosiga naisel esines PCOS 38%-l (17, 18). Meta-analüüsis kuuest OHSS-i ja IVF-i käsitlevast uuringust selgitamaks ülekaalu ja rasvumise iseseisvat rolli ilma PCOS-i esinemiseta OHSS-i tekkes, ei leitud aga OHSS-i riski kasvu ülekaalulistel ja rasvunutel võrreldes normaalkaalus naistega (18).

Raseduse ajal kasvab tromboosirisk, see on seotud suurenenud emakast põhjustatud venoosse tagasivoolu halvenemisega ja hüperkoagulatsiooniseisundiga. Hinnanguline vanusega kohandatud venoosse trombemboolia (VTE) sagedus raseduse korral on 5–50 korda suurem võrreldes mitterasedatega (19). Lisaks suurendab ülekaal VTE ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) riski. Rasvunud naistel on võrreldes mitterasvunutega oluliselt suurenenud SVT (RR 2,75, 95% CI = 2,74-2,76) ja KATE risk (RR 2,02, 95% CI = 2,01-2,04), rasvumise suurim mõju on nähtav alla 40-aastastel naistel (20).

Süstemaatiline ülevaade 21 artiklist trombemboolia ja IVF seoste kohta leidis, et rasedusaegse VTE risk pärast IVF-i on kahekordne (OR 2,18, 95% CI 1,63-2,92) võrreldes rasedate üldpopulatsiooniga. See on põhjustatud 5–10 kordsest VTE riski kasvust IVF raseduste esimesel trimestril, mis omakorda on tingitud väga suurest VTE riskist OHSS-i puhul. OHSS-i puhul suureneb VTE risk üle 100 korra, absoluutne VTE risk on 1,7%. Uuringutes leitud intervall embrüo siirdamisest VTE ja arteriaalse trombemboolia tekkeni on vastavalt 3–112 päeva ja 3–28 päeva (21).

Munasarjade stimuleerimiseks ja OHSS-i riski vähendamiseks soovitatakse IVF-ravis kasutada patsientidele individualiseeritud raviprotokolle, kasutades minimaalset gonodotropiinide doosi ja ravi kestust, mis on vajalik folliiklite arenguks ja raseduse tekkeks. Gonadotropiinide doosid korreleeruvad OHSS-i tõsidusega. OHSS-i riskiga patsientidel tuleks ravi alustada väiksemate gonodotropiiniannustega, soovitatav on kohandada doosi sõltuvalt patsiendi east, KMI, anti-Mülleri hormooni kontsentratsioonist, antraalsete folliiklite arvust ja varasemast munasarja reaktsioonist stimulatsioonile (22).

Metformiinil, mida sageli kasutatakse PCOS-i korral viljatusravi ajal, ei ole leitud mõju kliiniliste raseduste ja elussündide määra paranemisele. Samas võib metformiin vähendada kogutud ootsüütide arvu ja OHSS-i riski. Metformiinist efektiivsem on gonadotropiini vabastava hormooni antagonistide või agonistide manustamine, mis vähendavad OHSS-i ohtu, hoides ära endogeense luteniseeriva hormooni kiire tõusu (22). Samuti esineb OHSS-i PCOS-i korral vähem külmutatud embrüote siirdamisel võrreldes värskete embrüote siirdamisega stimulatsiooniga samas tsüklis. Seni suurimas uuringus oli OHSS-i esinemissageduseks 7% värskete ja 1% külmutatud embrüote siirdamisel (23).

On arvatud, et viljatusravis kasutatud ravimitel võib olla endoteeli kahjustav efekt pikaajaliste tervisemõjudega emadele. Selle hindamiseks viidi Kanadas läbi kohortuuring, kus võrreldi 1993–2010. aastal 6979 sünnitanud naist, kes said kahe sünnitusele eelneva aasta jooksul viljatusravi, ligi 1,2 miljoni loomulikult rasestunud sünnitajaga. Mediaanjälgimisperiood oli 9,7 aastat, esmaseks tulemiks surm, mitteletaalne südame isheemiatõbi, insult, transitoorne isheemiline atakk, trombemboolia ja südamepuudulikkuse teke. Viljatusravi saanud naiste kardiovaskulaarsete tüsistuste kohandatud risk oli väiksem võrreldes kontrollrühmaga (HR 0,55, 95% CI 0,41–0,74, p = 0,0001). Järeldati, et edukas viljatusravi ei ole seotud kardiovaskulaarsete haiguste riski kasvuga hilisemas elus (24).

Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus

1. Belan M, Harnois-Leblanc S, Laferrère B et al. Optimizing reproductive health in women with obesity and infertility. CMAJ 2018;190:E742-5. doi: 10.1503/cmaj.171233.
2. Tervisestatistika ja terviseuuringute andmebaas. 2019.

http://pxweb.tai.ee/PXWeb2015/pxweb/et/05Uuringud/05Uuringud__09RTU__h_K....

3. Ramlau-Hansen CH, Thulstrup AM, Nohr EA et al. Subfecundity in overweight and obese couples. Hum Reprod 2007;22:1634–1637.
4. Hornstein MD, Gibbons WE, Schenken RS. Optimizing natural fertility in couples planning pregnancy. UpToDate 2019.

https://www.uptodate.com/contents/optimizing-natural-fertility-in-couple....

5. Dağ ZÖ, Dilbaz B. Impact of obesity on infertility in women. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2015;16(2): 111–117.
6. Polotsky AJ, Hailpern SM, Skurnick JH et al. Association of adolescent obesity and lifetime nulliparity--the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Fertil Steril. 2010;93(6):2004.
7. Gaskins AJ, Rich-Edwards JW, Missmer SA et al. Association of Fecundity With Changes in Adult Female Weight. Obstet Gynecol. 2015;126(4):850–858.
8. Wise LA, Rothman KJ, Mikkelsen EM et al. A prospective cohort study of physical activity and time to pregnancy. Fertil Steril. 2012;97(5):1136.
9. Morris SN, Missmer SA, Cramer DW et al. Effects of lifetime exercise on the outcome of in vitro fertilization. Obstet Gynecol. 2006;108(4):938.
10. Rittenberg V, Seshadri S, Sunkara SK, et al. Effect of body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2011;23(4):421.
11. DeUgarte DA, DeUgarte CM, Sahakian V. Surrogate obesity negatively impacts pregnancy rates in third-party reproduction. Fertil Steril. 2010;93(3):1008–1010.
12. Jungheim ES, Schon SB, Schulte MB et al. IVF outcomes in obese donor oocyte recipients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013;28(10):2720.
13. Rittenberg V, Seshadri S, Sunkara SK et al. Effect of body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2011;23(4):421.
14. Rittenberg V, Sobaleva S, Ahmad A et al. Influence of BMI on risk of miscarriage after single blastocyst transfer. Hum Reprod. 2011;26(10):2642–2650.
15. Mutsaerts MAQ, Oers AM, Groen H et al. Randomized Trial of a Lifestyle Program in Obese Infertile Women. N Engl J Med 2016;374:1942–1953.
16. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L et al. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod. 1998;13(6):1502.
17. Busso CE, Soares SR, Pellicer A. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome. UpToDate 2019.

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-a....

18. Koning AMH, Mutsaerts MAQ, Kuchenbecker WKH, et al. Complications and outcome of assisted reproduction technologies in overweight and obese women. Hum Reprod 2012;27:457–467.
19. Bauer KA, Lip GYH. Overview of the causes of venous thrombosis. UpToDate 2020.

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-causes-of-venous-throm....

20. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med. 2005;118(9):978.
21. Sennström M, Rova K, Hellgren M et al. Thromboembolism and in vitro fertilization – a systematic review. AOGS. 2017 96(9):1045–1052.
22. Busso CE, Soares SR, Pellicer A. Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. UpToDate 2018.

https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-ovarian-hyperstimulation....

23. Chen ZJ, Shi Y, Sun Y et al. Fresh versus Frozen Embryos for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med. 2016;375(6):5
24. Udell JA, Lu H, Redelmeier DA. Long-term cardiovascular risk in women prescribed fertility therapy. J Am Coll Cardiol. 2013;62(18):1704–1712.