Tsüstiline fibroos on raske, kuid mitte lootusetu haigus

Autor: Maire Vasar, laste allergoloog-pulmonoloog, Tartu Ülikooli Kliinikumi lastekliinik, Tartu Ülikooli lastekliinik

Tsüstiline fibroos (TF) on Euroopas kõige sagedasem eluiga lühendav autosoom-retsessiivselt pärilik progresseeruv multisüsteemne haigus valgel rassil. Populatsiooni tasemel on TF harv haigus, kuuludes nn harvikhaiguste hulka – Euroopas on haiguse sagedus keskmiselt 1 : 2500 elussünni kohta, kuid see varieerub suuresti geograafiliselt ja populatsiooniti. Näiteks Soomes on haigussagedus 1 : 25 000, samas Iirimaal 1 : 1353 (1). Tiina Kahre doktoritöös selgus, et TF-i sagedus Eestis on 1 : 7500 (2). Seega esineb haigust Eestis ligikaudu kolm korda harvemni kui Kesk-Euroopas, kuid tunduvalt sagedamini kui Soomes.

TF on põhjustatud muutustest tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeenis (TFTR), mis asub 7. kromosoomi regioonis q31.2. TFTR-i geen kodeerib valku, mis funktsioneerib klooriioone transportiva kanalina. Häiritud on Cl^- iooni vahetus, mis viib Na⁺ iooni ja vee suurenenud absorptsioonile kõigis keha sekreetides ja olulisele sekreetide viskoossuse tõusule, veetustumisele (3).

Andmebaasi alusel on praeguseks leitud umbes 2000 geenimutatsiooni (4), kuid vähem kui 150 on haigust põhjustavad. Esimesena kirjeldatud ja kõige levinum geenimutatsioon on p.Phe508del (c.1521_1523delCTT), mida on leitud ühes või mõlemas alleelis ligikaudu 90%-l TF-iga patsientidest (5). Põhjamaades on teine kõige enam levinud mutatsioon 394delTT (c.262_263delTT) (6). Mõlemad eelnimetatud mutatsioonid on kõige sagedasemad ka Eesti haigetel (7).

Haigussümptomid

Haigust iseloomustab klassikaline triaad: krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, pankrease eksokriinne puudulikkus ja Cl- ioonide kontsentratsiooni suurenemine higis. Kuna TFTR-i valk ekspresseerub paljude organite epiteelkudedes (hingamisteed, sool, kõhunääre, maks, sapipõis, süljenäärmed, higinäärmed, testised), iseloomustab TFi-haiget mitme organsüsteemi haaratus. Kliiniline väljendus võib varieeruda raskest kahjustusest kuni kerge kahjustuseni või asümptomaatilisuseni. See sõltub eelkõige patsiendi genotüübist, muutuse tüübist (asendus- või stoppmutatsioon), molekulaarsest mehhanismist ja lokalisatsioonist geenis. Veel võivad haiguspilti mõjutada nii geenisisesed faktorid kui ka keskkonnategurid, nagu patsiendi toitumus, ravirežiim, suitsetamine.

Ülemaailmselt on põhimutatsioon p.Phe508del tunnistatud nn raskeks mutatsiooniks nii geenimuutuse iseloomu (TFTR-i kloorikanal rakumembraanis puudub) kui ka kliinilise avalduse tõttu (progresseeruv krooniline kopsuhaigus, pankrease puudulikkus, mahajäämus kaalus ja kasvus). Teatud mutatsioonide korral, kui kloorikanal rakumembraanis osaliselt funktsioneerib, võib esineda nn leebemat haiguspilti (3). Viimasel juhul on sagedamini tegemist atüüpilise haigusega, mille korral kloriidide väärtus higis võib olla piiripealne või normaalne ning kahjustatud on ainult üks organsüsteem (näiteks nina polüpoos, krooniline kopsuhaigus pankrease puudulikkuseta, viljatus meestel).

TF-i sümptomid võivad esmakordselt avalduda mistahes vanuses, kuid enamikul haigeist ilmnevad haigusnähud siiski esimestel eluaastatel. TF-i kõige raskem ja varasem kliiniline avaldus kuni 20%-l vastsündinud TFi-haigetest on mekooniumiileus (8). Esmased sümptomid võivad olla veel vastsündinu prolongeeritud kolestaatiline ikterus, aneemia, ebaregulaarne seedetegevus.

2/3 TF-iga lastest sünnib pankrease eksokriinse puudulikkusega. Tihke sekreedi tõttu kleepuvad seedeensüümid pankrease juhadesse, juhade ummistus takistab seedeensüümide jõudmist peensoolde. Iste on sage, mahukas, vedel, hallika värvusega, juustulõhnaline. Kuna rasv on jäänud imendumata, on roe suure rasvasisalduse tõttu õline. Kui TF-lapsel on vastsündinuna seedetegevus korras, siis ilmneb seederike esimese eluaasta jooksul. Toidu ebatäielik seedumine ja valkude/rasvade vaegimendumine põhjustab lastel kaalu- ja kasvupeetust ning alatoitumust.

TF-i kopsuhaigus areneb igal TFi-haigel. Samas erineb TF-i kopsuhaiguse tekkeaeg ja raskusaste haigetel märgatavalt. Võib esineda kuiv või purulentne köha. Mõni haige põeb sageli bronhiite või kopsupõletikke, sageli koos bronhiobstruktsiooniga. Hilisfaasis kujuneb pea kõigil TFi-haigetel krooniline sinopulmonaarne haigus tüüpiliste TF-i patogeenidega, bronhiektaasiad, fibroos.

Bronhiaalpuus olev viskoosne lima on hea sööde mikroobidele. Staphylococcus aureus koloniseerib esimestel eluaastatel hingamisteed, Haemophilus influenzae domineerib vanuses 2–5 eluaastat. Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa) on kõige sagedasem mikroob, mis TFi-haigetel põhjustab kroonilist infektsiooni ning progresseeruvat kopsukahjustust. Selle mikroobiga on koloniseerunud 18. eluaastaks 80% patsientidest. On leitud, et TFTR-i ekstratsellulaarne domään toimib kui spetsiifiline retseptor Ps. aeruginosa’le, samuti mõjutab TFTR bakterite kinnitumist epiteelirakkudele. Samas halvendab ka sekreedi viskoossus mukotsiliaarset kliirensit (9). Seetõttu ongi TFi-haige väga vastuvõtlik pseudomoonasele.

Kroonilise Ps. aeruginosa kolonisatsioonile on iseloomulik progresseeruv hingamisteede kahjustus, bronhiektaasiad, kopsufunktsiooni kiire halvenemine ning suurem risk alatoitumuseks. Bakteriaalne infektsioon mukoidse Ps. aeruginosa ja/või Burkholderia sepacia’ga, veriköha ja pneumotooraks ning halb ravisoostumus halvendavad igal juhul prognoosi. Kuigi viimaste aastate jooksul on TFi-haigete elulemus tunduvalt paranenud, sureb 85% patsientidest endiselt TF-i kopsuhaiguse tagajärjel (10). TFi-haiged võivad vajada haiguse süvenemisel kopsu- või maksasiirdamist.

TF ei mõjuta ainult hingamiselundkonda ja kõhunääret, vaid ka teisi elundsüsteeme. TF-iga seotud haiguste hulka kuuluvad suhkurtõbi, maksatsirroos, krooniline rinosinusiit, ninapolüübid, meeste viljatus, osteoporoos, osteopeenia jt. Nende esinemine suureneb koos vanusega.

Esmatasandi arst peaks lapsel kahtlustama TF-i, kui esineb klassikaline triaad: malabsorptsioonisündroom pankrease eksokriinsest puudulikkusest, korduvad hingamisteede haigused ning kasvu-kaalupeetus. Samas esineb pankrease eksokriinse funktsiooni kahjustus ainult 85–90%-l TFi-haigetest. Hilisdiagnoose esinebki neil, kellel ei ole malabsoptsioonisündroomi, kel higikloriidide väärtus võib olla piiripealne või normaalne ning kahjustatud on ainult üks organsüsteem.

Diagnoosimine

TF-i diagnoosimise kuldne standard on higitest – määratakse kloriidide sisaldus higis. See patsiendile mugav ja valutu protseduur kinnitab TF-i diagnoosi, kui higikloriidide tase on kõrgenenud (> 60 mmol/l) (11). Pankrease eksokriinse puudulikkuse hindamisel on abiks pankreasespetsiifilise elastaasi määramine rooja analüüsis.

Uuringutest selgub, et sümptomite alusel diagnoositud haigusega patsientidel on sagedamini TF-i komplikatsioone: kasvu- ja kaalupeetust, vitamiinide ja mineraalide defitsiiti, rohkem alumiste hingamisteede infektsioone, mis seostuvad halvema kopsufunktsiooni ning sagedama haiglaraviga (12). Seetõttu rakendataksegi haiguse võimalikult varajaseks diagnoosimiseks vastsündinute sõeluuringut.

TF-i skriining on osa vastsündinu sõeluuringutest juba paljudes maades: Austraalias, Uus-Meremaal, Ühendkuningriigis, Prantsusmaal, Saksamaal, Austrias, Hollandis, Belgias, Tšehhis, Poolas, Kanadas ja kõigis USA osariikides (12, 13). Vastsündinutel kasutatakse TF-i sõeluuringuna immunoreaktiivse trüpsiini määramist. Vereseerumi tõusnud taseme korral tehakse kinnitava uuringuna antud piirkonnas sagedamini esinevate geenimutatsioonide paneel või higikloriidide analüüs.

Ravi

TF-i ravi on enamasti sümptomaatiline. Kroonilise kopsuhaiguse ravis on oluline röga viskoossuse vähendamine, sekreedist puhastamise võtted, infektsiooni- ja põletikuvastane ravi. Mädane eritis hingamisteedes sisaldab suurel hulgal ekstratsellulaarset DNA-d, lagunevatest leukotsüütidest vabanevat viskoosset polüaniooni, mis akumuleerub vastuseks infektsioonidele.

Kõige efektiivsem sekreedi viskoossust vähendav preparaat on rekombinantne inimproteiin deoksüribonukleaas I (rhDNaas), dornaas alfa, mis lõhustab ekstratsellulaarset DNA-d, hüdrolüüsib rögas sisalduva DNA ja vähendab oluliselt röga viskoossust TF-i korral. Hüpertooniline (6–7%) NaCl lahus suurendab peritsiliaarse vedelikukihi veesisaldust ja soodustab hingamisteedes peetunud sekreedi mukoosset kliirensit mukotsiliaarse aktiivsuse suurendamise teel (14). Ka mannitool soodustab osmoosi, rehüdreerides TF-i haige hingamisteid, mistõttu väheneb sekreedi viskoossus, paraneb mukotsiliaarne kliirens ja haigel on röga kergem välja köhida.

Füsioteraapia, mitmed hingamisteede puhastamise võtted (manuaalne füsioteraapia koos posturaalse drenaažiga, erinevad hingamistehnikad, autogeenne treening) koos abivahenditega (Flutter, Acapella, PEP-mask, vibratsioonivest) kuuluvad TFi-haige igapäevasesse raviskeemi. Kahjuks on teraapiast kinnipidamine TFi-haigete hulgas üsna tagasihoidlik (40–55%) (15).

Uuringud on leidnud aeroobse treeningu positiivset mõju TF-iga patsientide kehalisele töövõimele, kardiopulmonaalsele võimekusele, kopsufunktsioonile, elukvaliteedile ja tervislikule seisundile (16, 17). Uuringud on näidanud füüsilise aktiivsuse mõju ka rakutasandil – hingamisteede epiteelirakkude ja higinäärmete ioonkanalite aktiivsus muutub, ENaC-i aktiivsus väheneb, mistõttu ka Na+ reabsorptsioon väheneb, paraneb hingamisteede hüdreeritus (17). Seetõttu soovitatakse TFi-haigetele aktiivset elustiili ning leida endale sobiv spordiala.

Ravikäsitluses on peamine ülesanne Ps. aeruginosa varane avastamine ja varane agressiivne ravi, ennetamaks kroonilisest infektsioonist tekkivaid tüsistusi. Esmase Ps. aeruginosa kolonisatsiooni korral soovitatakse inhaleeritavate, suukaudsete ja intravenoossete antipseudomoonas-ravimite kombinatsioone, kuni röga analüüsis Ps. aeruginosa’t enam ei kasva (18).

Mukoidse Ps. aeruginosa kroonilise infektsiooni korral hingamisteed bakterist enam ei puhastu ja ravi eesmärgiks jääb kroonilise kolonisatsiooni/infektsiooni ravimine, et vähendada mikroobikolooniaid ning säilitada kopsufunktsiooni. Kroonilise Ps. aeruginosa kolonisatsiooni korral on valikravimid aminoglükosiidide klassi kuuluv tobramütsiin (nebuliseeritav või inhalatsioonipulber kõvakapslis) või polümüksiinide klassi kuuluv nebuliseeritav antibiootikum kolimütsiin, olenedes kohalikest ravijuhistest ja hinnast.
Kroonilise kolonisatsiooni korral on ravi eluaegne nn on-off-tsüklina, manustatuna 28 päeva jooksul, millele järgneb 28-päevane ravivaba periood (18).

Kroonilise S. aureus’e kolonisatsiooni korral ravijuhised enam profülaktikat ei soovita, kuigi Ühendkuningriigis veel kasutatakse flukloksatsilliini S. aureus’e kroonilise kolonisatsiooni korral lapse 3-aastaseks saamiseni (18). Ka viirushaiguste ajal on TFi-patsientide ravi küllaltki agressiivne. Kerge viirushaiguse korral kasutatakse S. aureus’e ja H. influenzae korral oraalseid antibiootikume (valikravim amoksitsilliin-klavulaanhape, alternatiiv asitromütsiin, klaritromütsiin) soovitatavalt neli nädalat, kuid vähemalt kaks nädalat, jätkates ravi veel üks nädal pärast köha taandumist. Tsefalosporiine profülaktilisel eesmärgil ega raviks ei soovitata, kuna tõendid viitavad mukoidse Ps. aeruginosa infektsiooniriski suurenemisele. Raske ägenemise korral on näidustatud haiglaravi ja intravenoosne antibiootikumikuur.

Immuunmoduleeriva ravina on näidustatud pikaaegne asitromütsiinravi nn off-label-ravina mitteregistreeritud näidustustel TFi-haigetel (19).

Igapäevasesse rasviskeemi kuulub veel pankrease ensüümasendusravi. Kuna esineb sekundaarne rasvlahustuvate vitamiinide (A, E, D, K) puudulikkus, peavad patsiendid igapäevaselt suures annuses kasutama neid vitamiine. Toitumus on TF-i puhul väga oluline tegur. TF-i diagnoosiga lapsed peaksid kasvama samamoodi nagu nende terved eakaaslased samast populatsioonist. Vähene kasvu- ja kaaludünaamika on korrelatsioonis halvema kopsufunktsiooniga, eriti Ps. aeruginosa kolonisatsiooni korral. TFi-patsientide vajalik kaloraaž peaks olema 120–150% keskmisest soovitatavast päevakaloraažist.

Kopsusiirdamine on lõppstaadiumis TF-i kopsuhaiguse viimane päästev, kuid samas ka suure riskiga ravimeetod. Arutletakse selle üle, kas kopsusiirdamine parandab elukvaliteeti. Oluline on siirdamise õige ajastamine, kuna 25–41% ootelehel olevatest TFi-patsientidest ikkagi surevad hingamispuudulikkuse tõttu (20).

Rahvusvahelise südame- ja kopsutransplantatsiooni ühingu (ISHLT) registri andmetel on kõigist kopsusiirdamistest umbes 16,4% tehtud täiskasvanud TFi-haigetel (21). Registri andmetel oli TFi-haigetel kopsusiirdamise järgne viie aasta elulemus 60% (21). Euroopa TF Ühingu registri andmetel tehti kopsusiirdamisi 2015. aastal 226 patsiendile, kusjuures 2015. aastal elas siiratud kopsudega juba 1959 patsienti (22). Maksasiirdamise kohta olid vastavad numbrid 25 ja 245 (22).

Paljud TF-iga tegelevad arstid on siiski arvamusel, et kopsusiirdamine ei ole TFi-haigetel ideaalne lahendus. Geenidefekti doonorkopsus küll ei ole, kuid TF kahjustab endiselt teisi elundkondi. Siirdamise järel on patsientidel suurem risk kopsuinfektsiooniks.

Transplantatsiooni järel jätkub eluaegne ravi immuunsupressiivsete ravimitega, vältimaks siiratud elundi äratõukereaktsiooni, samuti infektsioonide profülaktika ja ravi ning TF-i ravi.
Oht, eriti noorukitel, on halb ravisoostumus või raviskeemi mittejärgimine ka transplantatsioonijärgselt (23). Teistkordne siirdamine aga enamasti nii edukas ei ole. Seega kuulub tulevik ikkagi spetsiifilist geenidefekti parandavale ravile ja geeniravile.

Uued ravimid – TFTR-i modulaatorid

Uus võimalus TF-i ravis on haiguse põhjuse, st TFTR-i proteiini düsfunktsiooni kõrvaldamine (24). Püütakse taastada kloriidiooni transporti. Teadlased töötavad uute TFTR-ile suunatud ravimeetodite ja teistele ioonkanalitele sihitud ravimite arendusele. See, nn personaalne meditsiin lähtub patsiendi geenimutatsioonist ja TFTR-i valgus oleva defekti kõrvaldamisest.
TFTR-i modulaatorid on võimendajad või korrigeerijad. Võimendajad peaks taastama cAMP-sõltuva kloriidikanali aktiivsuse, parandades Cl^- transporti läbi ioonkanali. TFTR-i võimendaja on ivacaftor, mis on efektiivne patsientidel, kellel on G551D või mõni teine III klassi mutatsioon (25). TFTR-i korrigeerija (lumacaftor/ivacaftor) viib TFTR-i kanali rakupinnale, olles efektiivne kõige sagedasema muutuse, p.Phe508del homosügootsetel patsientidel (26).

TFTR-i modulaatorite kasutamist takistab nii mõneski riigis nende ravimite kõrge hind. Kuna need ravimid on kasutusele võetud alles hiljuti, siis ei ole piisavalt andmeid TFTR-i modulaatorite pikaaegsel kasutamisel tekkivate võimalike ohtude ja kõrvaltoimete kohta. Teadus- ja arendustegevus on suunatud ka sellistele uutele ravimitele, mis hüdreeriksid efektiivselt hingamisteid, vähendaksid hingamisteede põletikku, raviksid bakteriaalset infektsiooni ning oleksid suunatud TFTR-i valke kodeerivatele mRNA molekulidele. Samuti otsitakse geneetilise redigeerimise tehnoloogiaid mutatsioonide parandamiseks TFTR-i geenis.

Elulemuse paranemine

Haiguse varane avastamine vastsündinute sõeluuringuga, varane agressiivne ja tänapäevane ravi, uued ravimeetmed ning adekvaatne toitumine pikendavad patsientide eluiga ja parandavad elukvaliteeti. Viimase nelja aastakümne jooksul saavutatud edu on muutnud TF-i surmaga lõppevast lastehaigusest täiskasvanute pikaajaliseks krooniliseks haiguseks.
Täiskasvanute osakaal Euroopas on suurenenud 44,6%-lt 2005. aastal 52,1%-ni 2015. aastal (22). Selle registri alusel on kõige suurem täiskasvanute osakaal (61,8%) Taanis (22).

Ühendkuningriigi TF-i registri põhjal oli 16-aastaseid ja vanemaid 60,4% (27). TFi-haigete keskmine oodatav eluiga USA-s on juba 37,5 eluaaastat (12). Eeldatava elulemuse mediaan Ühendkuningriigis oli 2016. aastal 47,0 aastat (44,7-48,2 95% CI) (27). Aastatel 2012-2016 sündinud TF-i haigete oodatav eluiga on 43 eluaastat. Oodatav eluiga on jätkanud pikenemist ning aastatel 1992-1996 sündinutega võrreldes oli kasv 12 eluaastat.

Tsüstiline fibroos Eestis

Käesoleva aasta 1. oktoobri seisuga on Eestis 60 lapseeas diagnoositud TFi-haiget, neist 33 (56%) meessoost ja 27 (44%) naissoost. Patsientide keskmine vanus on 17,6 (SD 11) aastat. Haigete mediaanvanus on 15,4 (IQR 9,4–25,3) eluaastat. Vanim patsient saab järgmise aasta jaanuaris 40-aastaseks ja noorim on 1 aasta 1 kuu vanune.

Viimaste aastakümnete jooksul on haigete elulemus oluliselt paranenud (28). 1993. aastaga võrreldes on haigete keskmine vanus kasvanud enam kui kaks korda (8,2 vs. 17,6 a). Praegu on 42% patsientidest 18-aastased ja vanemad.

Kahjuks hilineb haiguse diagnoosimine Eesti patsientidel (28). Eestis on haiguse hilise diagnoosimise üks põhjus vastsündinute sõeluuringuprogrammi puudumine. Mureks on ka see, et mõned arenenud riikides TF-i raviks kasutatavad ravimid ei ole veel Eesti patsientidele kättesaadavad. Kuid olukord on viimasel kümnendil paranenud: inhaleeritav tobramütsiin nii pulbrina kui lahusena on haigekassa poolt kompenseeritud.

Õnneks on suremusmäär olulise langustendentsiga (28). Patsientide regulaarne jälgimine koos tänapäevaste multidistsiplinaarsete raviskeemidega, agressiivne antibiootikumravi ja paljude erialaarstide meeskonnatöö on osutunud tõhusaks. Tuleks rõhutada ka head koostööd Eesti Tsüstilise Fibroosi Ühinguga ja patsientide teadlikkuse kasvu ning koostöövalmidust.

Raske maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse tõttu on teostatud maksasiirdamine 1996. aastal sündinud neiul 2009. aastal ja retransplantatsioon 2011. aastal ning 1995. aastal sündinud noormehel 2013. aastal. Kopsusiirdamine on tehtud kahele noormehele 2017. aasta veebruaris. Rõõmustav on, et kahel TF-i põdeval naispatsiendil on mõlemal sündinud kaks last.

Kokkuvõtteks võib öelda, et TF-iga patsientide keskmine vanus on kasvanud, elulemus paranenud ning suremusmäär oluliselt vähenenud. TF on raske, kuid mitte lootusetu haigus, ka Eestis.

Kasutatud kirjandus

1. Farrell PM. The prevalence of cystic fibrosis in the European Union. J Cyst Fibros 2008;7:450–453.
2. Kahre T. Cystic fibrosis in Estonia. Dissertationes biologicae Universitas Tartuensis, ISSN 1024-6479;88. Tartu: Tartu Univeristy Press; 2004.
3. Ratjen F, Döring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003;361:681–689.
4. Cystic Fibrosis Mutation Database. http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/.
5. Riordan JR. CFTR and prospects for therapy. Annu Rev Biochem 2008;77:701-26.
6. Schwartz M, Anvret M, Claustres M, et al. 394delTT:a Nordic cystic fibrosis mutation. Hum Genet 1994;93:157–161.
7. Teder M, Klaassen T, Oitmaa E, et al. Distribution of CFTR gene mutations in cystic fibrosis patients from Estonia. J Med Genet 2000;37:E16 http://jmedgenet.com/cgi/content/full/37/8/e16.
8. Sathe M, Houwen R. Meconium ileus in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2017;16:S32–S39.
9. Davies JC. Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: pathogenesis and persistence. Peadiatr Respir Rev 2002;3:128–134.
10. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2002 Annual data report to the center directors. Bethesda, Md: Cystic Fibrosis Foundation; 2002.
11. Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009;155:S7393.
12. Cystic Fibrosis Foundation. https://www.cff.org/.
13. European Cystic Fibrosis Society. https://www.ecfs.eu/.
14. Liedtke CM. Am J Physiol Cell Physiol 2013;305:C1096-C1097.
15. Kettler LJ, Sawyer SM, Winefield HR, Greville HW. Determinants of adherence in adults with cystic fibrosis. Thorax 2002;57:459–464.
16. Hebestreit H, Schmid K, Kieser S, et al. Quality of life is associated with physical activity and fitness in cystic fibrosis. BMC Pulm Med 2014;14:26. doi:10.1186/1471-2466-14-26.
17. Wheatley CM, Wilkins BW, Snyder EM. Exercise is medicine in cystic fibrosis. Exerc Sport Sci Rev 2011;39:155–160.
18. Royal Brompton Hospital Paediatric Cystic Fibrosis Team. Care of children with cystic fibrosis 2017. http://www.rbht.nhs.uk/healthprofessionals/clinical-departments/cystic-f....
19. Mogayzel PJ, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Pulmonary clinical practice guidelines committee. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:680–689.
20. Lunch JP 3rd, Sayah DM, Belperio JA, Weigt SS. Lung transplantation for cystic fibrosis: results, indications, complications, and controversies. Semin Respir Crit Care Med 2015;36: 299–320.
21. Yusen RD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-first adult lung and heart-lung transplant report—2014; focus theme: retransplantation. J Heart Lung Transplant 2014;33:1009–1024.
22. Zolin A, Naehrlich L, van Rens J, et al. ECFS Patient Registry – Annual Data Report 2015. Published November 2017. https://www.ecfs.eu/projects/ecfs-patient-registry/annual-reports.
23. Dew MA, Dimartini AF, De Vito Dabbs A, et al. Adherence to the medical regimen during the first two years after lung transplantation.Transplantation 2008;85:193–202.
24. Mall MA, Hartl D. CFTR: cystic fibrosis and beyond. Eur Respir J 2014;44:1042–1054.
25. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011;365:1663–1672.
26. Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (lumacaftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a phe508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014;2:527-38.
27. UK Cystic Fibrosis Registry Annual Data Report 2016. https://www.cysticfibrosis.org.uk/~/media/documents/the-work-we-do/uk-cf....
28. Moor R, Julge K, Kivivare M, et al. Tsüstiline fibroos – Eesti patsientide kliinilised andmed 2011. aastal. Eesti Arst 2013;92:186–194.