Ravimi liigtarvitamise peavalu

Autor: Kati Toom, neuroloog, Tartu Ülikooli Kliinikum

Ravimi liigtarvitamise peavaluks nimetatakse peavalu, mis esineb ≥ 15 päeval kuus, mis tekib mingi muu esmase peavalu foonil ning mille põhjus on regulaarne peavalu hooravimite liigtarvitamine rohkem kui kolme kuu jooksul (1). Seega on tegemist sekundaarse peavaluga, mis ei saa kunagi tekkida iseenesest, ilma et patsiendil juba ei oleks mingit primaarset peavalu, näiteks pingetüüpi peavalu või migreeni.

Tervishoiutöötajate vaateväljas on ravimi liigtarvitamise peavalu olnud juba üle 80 aasta – esimesed kirjeldused sellest haigusest pärinevad 1930-ndatest, mil erinevad autorid hakkasid migreenihoogude pikenemist ja sagenemist seostama just migreeni hooraviks kasutusel olnud ergotamiini liigtarvitamisega (2). Kindla definitsiooni valuvaigistite liigtarvitamise peavalule pakkusid Peters ja Horton 1951. aastal (3). Nad kirjeldasid 52 migreenipatsienti, kelle peavalu muutus ergotamiini tarvitamise foonil igapäevaseks ning kelle peavalude sagedus vähenes, kui ergotamiini tarvitamine lõpetati. 1970ndatel ilmusid erialakirjanduses kirjeldused kombinatsioonanalgeetikumide (sisaldasid ergotamiini, kodeiini, barbituraate) liigtarvitamisest põhjustatud peavalust (4, 5). Niipea kui kasutusse tulid triptaanid, selgus, et ka nende ülemäärase kasutamise tagajärjel võib tekkida peavalu kronifitseerumine (6, 7). Kokkuvõtvalt võib öelda, et ravimi liigtarvitamise peavalu võib tekkida ükskõik millise peavaluvastase hooravimi liigtarvitamisel.

Ingliskeelses kirjanduses on tänapäeval ravimi liigtarvitamisest tingitud peavalu kohta kasutuses termin medication overuse headache (siit ka väga sageli kasutatav lühend MOH). See mõiste ilmus kasutusse aastal 2004, kui avaldati teine rahvusvaheline peavalude klassifikatsioon (8). Varem on kasutusel olnud ka mitmeid teisi mõisteid, näiteks iatrogeenne peavalu (ingl iatrogenic headache), üleravimise peavalu (ingl medication overtreatment headache), ravimi väärkasutuse peavalu (ingl medication misuse headache), ravimi kuritarvitamise peavalu (ingl medication abuse headache, drug abuse headache) jne (9). Viimased on kasutuselt kõrvale jäänud, kuna on tekkemehhanismi osas eksitavad, viidates kas arsti või patsiendi süül tekkinud peavalule. Välja on pakutud ka rohkem tekkemehhanismipõhist terminit „ravimiga adapteerumise peavalu“ (ingl mediaction-adaptation headache) (10), mis ei ole siiski juurdunud.

Ravimi liigtarvitamise peavalu tekkepõhjused

Ravimi liigtarvitamise peavalu tekkemehhanismid ei ole lõpuni selged.

Andmeid patofüsioloogia kohta on saadud nii loomkatsetest kui inimuuringutest. Viimased on tehtud peamiselt geneetika valdkonnas, strukturaalseid ja funktsionaalseid visualiseerimis- või elektrofüsioloogilisi uurimismeetodeid kasutades.

Loomkatsetes on näidatud, et pärast kroonilist analgeetikumide ekspositsiooni tekivad muutused kesknärvisüsteemi virgatsainete ja nende retseptorite produktsioonis (11, 12) ning tekib kesknärvisüsteemi tundlikumaks muutumine valustiimuli suhtes (13, 14). Sellist tsentraalset sensitisatsiooni valuvaigistite liigtarvitamise tagajärjel näitavad ka elektrofüsioloogilised uuringud inimesel (15, 16). Geneetiliste uuringute tulemustest on järeldatud, et teatud geenigruppide osade polümorfismide kandjad on rohkem tundlikud ravimi liigtarvitamise peavalu tekkele. Näiteks on sellist infot dopamiinergilise süsteemi geenide ning ravimisõltuvuse mehhanismidega seotud geenide polümorfismide kohta (17). Kõige kõnekamat tõendust on pakkunud aga visualiseerivad uurimismeetodid, eeskätt magnetresonants- ning positronemissioontomograafia. Nende meetoditega on näidatud, et valuvaigistite liigtarvitajatel tekivad nii struktuursed kui ka funktsionaalsed muutused aju erinevates piirkondades. Näiteks on leitud hallaine mahu suurenemist somatosensoorses koores, ajuveejuha ümbritsevas hallaines, hipokampuses, talamuses, väikeajus ning ventraalses striaatumis ning hallaine mahu vähenemist orbitofrontaalkoores, eesmises tsingulaarkoores, insulas ning prekuuneuses. Need struktuurid osalevad valuaistingu modulatsioonis ja töötluses, kognitsiooni, teadlikkuse ja sõltuvushäiretega seotud protsessides. Funktsionaalsed uuringud viitavad samuti muutustele valutöötlusega seotud piirkondades ning tähelepanu ja mäluga seotud närvivõrgustikes. Uurides morfoloogia ning funktsiooni muutusi enne ja pärast valuvaigistite liigtarvitamise lõpetamist, on jõutud järeldusele, et mõned kirjeldatud muutustest on pöörduvad ja mõned mitte. Kui pärast liigtarvitamise lõpetamist pöörduvad muutused esinevad rohkem valu töötlusega seotud ajupiirkondades, siis püsivad muutused on mõneti sarnased nendega, mida kirjeldatakse sõltuvushäiretega patsientidel (18).

Hoolimata järjepidevalt intensiivistuvast uurimistööst on veel paljud küsimused vastuseta. Näiteks ei ole teada, miks mõnel valuvaigistite liigtarvitajal hoolimata pikast anamneesist ei teki ravimi liigtarvitamise peavalu; kas kesknärvisüsteemis aset leidvad muutused sõltuvad konkreetsest valuvaigistist; kas muutused on ravimi otsene toime või on veel muid tegureid, mis kindlasti mõjutavad peavalu sagenemist jne.

Ravimid, mille kasutamisel tekib sagedamini ravimi liigtarvitamise peavalu

Nagu juba eelnevalt mainitud, võivad ravimi liigtarvitamise peavalu põhjustada kõik peavalu hooraviks kasutatavad medikamendid. Tõsi, erinevatel ravimigruppidel on selleks mõneti erinev risk. Väiksema riskiga valuvaigistiteks loetakse paratsetamooli, aspiriini ja teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid. Neid ei tohiks tarvitada rohkem kui 14 päeval kuus. Suurema riskiga ravimite hulka kuuluvad triptaanid, opioidid, kombinatsioonanalgeetikumid (näiteks paratsetamooli ja kodeiini või paratsetamooli ja kofeiini sisaldavad preparaadid) ning ergotamiin, mille puhul loetakse ohutuks tarvitamist kuni kümnel päeval kuus (vt tabel 1) (1). Lisaks tuleb siinkohal kindlasti panna tähele, et opioidid iseenesest kindlasti ei kuulu esmaste peavalude adekvaatse hooravi arsenali (19).

Tabel 1. Valuvaigistite liigtarvitamise ajaline piir sõltuvalt ravimigrupist (1)

Oluline on teada, et ravimi liigtarvitamise peavalu tekke seisukohast pole oluline mitte päevane doos, mida patsient tarvitab, vaid just nimelt päevade arv kuus, mil valuvaigistit võetakse.

Enimohustatud sihtrühmad

Ravimi liigtarvitamise peavalu levimuseks üldrahvastikus hinnatakse keskmiselt 1–2%, kuid erinevate epidemioloogiliste uuringute tulemused maailmas kõiguvad: 0,5% Lõuna-Koreas kuni 7,2% Venemaal (20). Kõige sagedasem on ravimi liigtarvitamise peavalu 30–50-aastaste naiste seas, kusjuures naistel esineb haigust 3–4 korda sagedamini kui meestel (20). Haigust esineb ka lastel ning eakamatel patsientidel (21, 22).

Esmastest peavaludest tüsistub ravimi liigtarvitamise peavaluga ülekaalukalt migreen, vähem pingetüüpi peavalu ja teised primaarsed peavalusündroomid (23). Arusaadavalt on ravimi liigtarvitamise peavalu tekke oht seda suurem, mida sagedamini peavaluhood esinevad (24). Huvitav on asjaolu, et patsientidel, kes liigtarvitavad valuvaigisteid mingi muu kroonilise valusündroomi tõttu, kuid kellel pole peavalusid, ravimi liigtarvitamise peavalu ei teki (25).

Haiguse riskifaktoreid on uuritud põhjalikult. Suurema riskiga selle peavalu kujunemiseks on regulaarne rahustite tarvitamine, krooniliste lihas-luukonnavaevuste esinemine, mao-sooletrakti vaevuste esinemine, depressioon, vähene füüsiline aktiivsus, suitsetamine, naissugu ning madal haridustase (24).

Ravimi liigtarvitamise peavalu diagnoosimine

Ravimi liigtarvitamise peavalu diagnoos on kliiniline, toetudes detailsele anamneesile, objektiivsele uurimisele ja rahvusvaheliselt tunnustatud diagnoosikriteeriumitele. Praegu kehtiva kolmanda rahvusvahelise peavalude klassifikatsiooni diagnoosikriteeriumid ravimi liigtarvitamise peavalu osas on toodud joonisel 1, klassifikatsioonis võib nimetatud diagnoosi leida alalõigust 8.2 (1).

Joonis 1. Ravimi liigtarvitamise peavalu diagnoosikriteeriumid (1)

8.2 Ravimi liigtarvitamise peavalu

A. Peavalu, mis esineb ≥ 15 päeval kuus patsiendil, kellel varem juba esines muu peavalu

B. Regulaarne ühe või mitme hoo- või sümptomaatilise peavaluravimi liigtarvitamine > 3 kuu kestel

C. Ei sobi muu peavaluga klassifikatsioonis

Diagnoosi püstitamiseks peavad olema täidetud kõik kolm kriteeriumit. Korrektne on tuua diagnoosis välja ka ravim, mis on liigtarvitamise peavalu põhjustanud. Lisaks tuleb pidada meeles, et kuna selle peavalu korral on tegemist sekundaarse peavaluga, mis saab tekkida ainult juhul, kui patsiendil juba on mingi muu peavalusündroom, tuleks ideaalis põhihaigusena diagnoosida ikkagi seda primaarset peavalu, mis tüsistus ravimi liigtarvitamise peavaluga. Näiteks, kui patsiendil on primaarselt olnud episoodiline migreen, mis on sumatriptaani ületarvitamise foonil sagenenud ja muutunud krooniliseks, peaks põhidiagnoos olema krooniline migreen ning kaasuv haigus ravimi liigtarvitamise peavalu sumatriptaani ületarvitamisest. Praegu kehtivas kümnendas rahvusvahelises haiguste klassifikatsioonis kodeeritakse ravimi liigtarvitamise peavalu diagnoosikoodiga G44.4 – mujal klassifitseerimata ravimitekkene peavalu.

Nagu mainitud, on ravimi liigtarvitamise peavalu diagnoosimise nurgakivi detailne anamnees, mille juurde kuulub lahutamatult ka hooravimite tarvitamise täpne kirjeldus (millised ravimid, kui sageli). Praegu ei eksisteeri ühtki diagnostikavahendit või bioloogilist markerit, mis diagnoosi kinnitaks. Veelgi enam, defineeritud ei ole ka kindlat ravimi liigtarvitamise peavalule spetsiifilist valu fenotüüpi. Enamasti on ravimi liigtarvitamise peavalu samasugune, nagu oli see esmane peavalu, mis ravimi liigtarvitamise peavaluga tüsistus. Migreenihaigel on ravimi liigtarvitamise peavalu migrenoosse fenotüübiga, pingetüüpi peavaluga patsiendi ravimi liigtarvitamise peavalu on pingetüüpi peavalu fenotüübiga.

Veelgi keerukamaks ja vastutusrikkamaks muudab ravimi liigtarvitamise peavalu diagnoosimise asjaolu, et ei tohi unustada ära teisi diferentsiaaldiagnostiliselt olulisi tasapisi kronifitseeruva peavalu põhjuseid: intrakraniaalset ekspansiooni, idiopaatilist intrakraniaalset hüpertensiooni või näiteks hommikuse peavalu ühe põhjusena arvesse tulevat adekvaatselt ohjamata arteriaalset hüpertensiooni. Viimastele mõeldes on oluline pidada meeles nn punaseid lipukesi või ohumärke, mis viitavad muule sekundaarsele peavalule: väga järsu algusega tugev peavalu, väga järsk muutus senises peavalumustris, kaasuv immuunsupressioon, palavik, lööve, meningeaalärritusnähud, neuroloogiline koldesümptomaatika, Valsalva manöövriga esilekutsutud peavalu, alati kindla ja muutumatu lokalisatsiooniga peavalu ning peavalu, mis äratab patsiendi hommikul üles (26).

Ravimi liigtarvitamise peavalu ravimine

Ravimi liigtarvitamise peavalu on ennetatav haigus. Probleem on patsientide vähene teadlikkus valuvaigistite ülemäärase tarvitamise mõjust peavalu sagenemisele (27). Lisaks ei ole meedikutel enamasti täit kontrolli peavalu hooravimite kasutuse üle, kuna paljusid valuvaigisteid saab osta apteegist retseptivabalt. Seega on ülioluline patsienti informeerida ravimi liigtarvitamise peavalu ohust ja õpetada ratsionaalse hooravi põhimõtteid. Asendamatu abivahend on peavalupäevik, kuhu lisaks peavaluga päevadele tuleks üles märkida ka kõik võetud hooravimid. See annab tegelikust olukorrast hea ülevaate nii patsiendile endale kui teda ravivale arstile. Ravimi liigtarvitamise peavalu ennetuse arsenali kuulub ka õigeaegne ja adekvaatne peavalu profülaktilise ravi alustamine, et vähendada peavalupäevade arvu ning seega vältida hooravi liigtarvitamise sundi. Perearsti ja ka apteekri rolli ravimi liigtarvitamise peavalu ennetuses on raske üle hinnata.

Väljakujunenud ravimi liigtarvitamise peavalu ravi kuldstandard on võõrutus liigtarvitatud hooravimitest (28–31). Kõige efektiivsemaks on osutunud järsk ja täielik hooravimite tarvitamise lõpetamine (29), vähema eduga on abi ka hooravi järkjärgulisest redutseerimisest. Erandina sobib astmeline võõrutus opioidide, bensodiasepiinide ning barbituraatide liigtarvitajatele, see väldib raske võõrutussümptomaatika teket (30). Võõrutusnähud kestavad tavaliselt 2–10 päeva, ennustatavad on peavalu süvenemine, iiveldus, oksendamine, arteriaalne hüpotensioon, tahhükardia ja unehäired (31). Võõrutuse edukalt läbinud patsientidel on oodata peavalude sageduse vähenemist sellele tasemele, mis esines enne hooravimite liigtarvitamist.

Võõrutust saab enamasti viia läbi ambulatoorselt, raskematel juhtudel on abi patsiendi hospitaliseerimisest. See tuleb kõne alla neil haigetel, kes tarvitavad opioide või rahusteid, kel on pikk liigtarvitamise anamnees, kellel ambulatoorne võõrutus ei ole õnnestunud või kel on depressioon või muud kaasuvad psühhiaatrilised haigused (30).

Võõrutuse ajal ei ole hooravimid lubatud, välja arvatud nn päästeravimina mingi liigtarvitatud ravimist erinev hooravim maksimaalset kahel päeval nädalas, mis reserveeritakse eriti tugeva peavalu juhuks. Näiteks kui migreenihaige on siiani liigtarvitanud triptaani, võib päästeravimina võõrutuse ajal lubada mõnd mittesteroidset põletikuvastast valuvaigistit või vastupidi.

Nagu varem mainitud, võib sõltuvalt patsiendist paralleelselt võõrutusega või ka pärast võõrutuse läbimist alustada sobivat peavalu profülaktilist ravi (27). Oluline on ka kaasuvate haiguste, eeskätt depressiooni, ärevus- ja unehäirete samaaegne ravi, sest see parandab ravisoostumust ja prognoosi.

Kokkuvõte

Ravimi liigtarvitamise peavalu on päevakorral olnud juba üle 80 aasta. Selle peavalutüübi diagnostilised kriteeriumid on selgepiirilised ja kliinilises praktikas kergesti kasutatavad, kuid samas on ülioluline mitte tähelepanuta jätta muid peavalu progressiooni põhjuseid. Haiguse patofüsioloogias on palju ebaselget, kuid järjest rohkem ilmub infot valuvaigistite liigtarvitamise tagajärjel tekkinud struktuursete ja funktsionaalsete muutuste kohta ajus. Ravi nurgakivi on võõrutus ning primaarse peavalu kontrollitud ja adekvaatne hooravi ning sobiv profülaktiline ravi. Ülioluline on ennetustöö ja patsientide teavitus, milles on kandev roll perearstil.

Artikkel ilmus oktoobri Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38: 1–21
2. Boes CJ, Capobianco DJ. Chronic migraine and medication-overuse headache through the ages. Cephalalgia 2005; 25: 378–390.
3. Peters GA, Horton BT. Headache: with special reference to the excessive use of ergotamine preparations and withdrawal effects. Proc Staff Meet Mayo Clin 1951; 26: 153-61.
4. Wörz R, Baar H, Draf W, et al. Headache and dependence on mixed analgesic preparations. MMW Munch Med Wochenschr 1975; 117: 457-62.
5. Worz R. Abuse and paradoxical effects of analgesic drug mixtures. Br J Clin Pharmacol 1980; 10: 391S–393S.
6. Kaube H, May A, Pfaffenrath V. Sumatriptan. BMJ 1994; 308: 1573-4.
7. Limmroth V, Kazarawa Z, Fritsche G, et al. Headache after frequent use of serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 1999; 353: 378.
8. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24 Suppl 1: 9–160.
9. Scher AI, Rizzoli PB, Loder EW. Medication overuse headache An entrenched idea in need of scrutiny. Neurology 2017; 89: 1296–1304.
10. Solomon M, Nahas SJ, Segal JZ, et al. Medication adaptation headache. Cephalalgia 2011; 31: 515–517.
11. Belanger S, Ma W, Chabot J-G, et al. Expression of calcitonin gene-related peptide, substance P and protein kinase C in cultured dorsal root ganglion neurons following chronic exposure to mu, delta and kappa opiates. Neuroscience 2002; 115: 441–453.
12. De Felice M, Ossipov MH, Wang R, et al.Triptan-induced enhancement of neuronal nitric oxide synthase in trigeminal ganglion dural afferents underlies increased responsiveness to potential migraine triggers. Brain 2010; 133: 2475–2488.
13. Bongsebandhu-Phubhakdi S, Srikiatkhachorn A. Pathophysiology of medication-overuse headache: Implications from animal studies. Curr Pain Headache Rep 2012; 16: 110–115.
14. Okada-Ogawa A, Porreca F, Meng ID. Sustained morphine-induced sensitization and loss of diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in dura-sensitive medullary dorsal horn neurons. J Neurosci 2009; 29: 15828–15835.
15. Coppola G, Curra A, Di Lorenzo C, et al. Abnormal cortical responses to somatosensory stimulation in medication-overuse headache. BMC Neurol 2010; 10: 126.
16. Curra A, Coppola G, Gorini M, et al. Drug-induced changes in cortical inhibition in medication overuse headache. Cephalalgia an Int jounal headache 2011; 31: 1282–1290.
17. Cargnin S, Viana M, Sances G, et al. A systematic review and critical appraisal of gene polymorphism association studies in medication-overuse headache. Cephalalgia 2017; 0: 1–13.
18. Schwedt TJ, Chong CD. Medication Overuse Headache: Pathophysiological Insights from Structural and Functional Brain MRI Research. Headache J Head Face Pain 2017; 1173–1178.
19. Steiner TJ, Paemeleire K, Jensen R, et al. European principles of management of common headache disorders in primary care. J Headache Pain 2007; 8 Suppl 1: S3-–47.
20. Westergaard ML, Hansen EH, Glümer C, et al. Definitions of medication-overuse headache in population-based studies and their implications on prevalence estimates: A systematic review. Cephalalgia 2014; 34: 409–425.
21. Gelfand AA, Goadsby PJ. Medication overuse in Children and Adolescents. Curr Pain Headache Rep 2014; 18: 428.
22. Prencipe M, Casini AR, Ferretti C, et al. Prevalence of headache in an elderly population: attack frequency, disability, and use of medication. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 377–381.
23. Bigal ME, Serrano D, Buse D, et al. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: A longitudinal population-based study. Headache 2008; 48: 1157–1168.
24. Hagen K, Albretsen C, Vilming ST, et al. A 4-year follow-up of patients with medication-overuse headache previously included in a randomized multicentre study. J Headache Pain 2011; 12: 315–322.
25. Bahra A, Walsh M, Menon S, et al. Does chronic daily headache arise de novo in association with regular use of analgesics? Headache 2003; 43: 179–190.
26. Bigal ME, Lipton RB. The differential diagnosis of chronic daily headaches: An algorithm-based approach. J Headache Pain 2007; 8: 263–272.
27. Negro A, Curto M, Lionetto L, et al. A Critical Evaluation on MOH Current Treatments. Curr Treat Options Neurol 2017; 19: 32.
28. Olesen J. Detoxification for medication overuse headache is the primary task. Cephalalgia 2012; 32: 420–422.
29. Carlsen LN, Munksgaard SB, Jensen RH, et al. Complete detoxification is the most effective treatment of medication-overuse headache: A randomized controlled open-label trial. Cephalalgia 2018; 38: 225–236.
30. Becker W, Findlay T, Moga C, et al. Guideline for primary care management of headache in adults. Can Fam physician Médecin Fam Can 2015; 61: 670–679.
31. Katsarava Z, Obermann M. Medication-overuse headache. Curr Opin Neurol 2013; 26: 276–281.