Pulmonoloogiakonverents Nordic Lung 2019

Tänavu 12.–14. juunil toimus Tallinnas Põhja-Euroopa olulisim pulmonoloogiakonverents Nordic Lung. Põhiteemad olid hingamisteede epidemioloogia ja kopsuhaigused, tuberkuloos (eriti multiresistentne tuberkuloos); krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) ning astma; interstitsiaalsed kopsuhaigused; uneaegsed hingamishäired ja kopsuvähk. Kõneldi ka harva esinevatest kopsuhaigustest ning hingamisteede füsioteraapiast ja põetamisest. Artikkel toob lugejateni konverentsi käsitlusi KOK-ist ja astmast.

KOK mittesuitsetajatel: sama haigus või erinev?

Magnus Sköld Karolinska instituudist Rootsist käsitles kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust (KOK) mittesuitsetajatel.

GOLD-i (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2019. aasta juhendi definitsiooni järgi on krooniline obstruktiivne kopsuhaigus sageliesinev, ennetatav ja ravitav haigus, mida iseloomustavad püsivad respiratoorsed sümptomid ja õhuvoolutakistus. Haigus on põhjustatud hingamisteede ja/või alveoolide ebanormaalsustest, mille põhjus omakorda on tavaliselt märkimisväärne ekspositsioon tervistkahjustavatele osakestele või gaasidele. Õhuvoolupiirangute defineerimiseks on erinevaid võimalusi, näiteks GOLD-i või LLN-i kriteeriumid (vanusest sõltuvad äralõikepiirid allpool alumist 5. protsentiili).

Mitmetes suurtes epidemioloogilistes uuringutes (BOLD, PLATINO, OLIN) on uuritud KOK-i esinemissagedust ja suitsetamise anamneesi ning kõigis on leitud, et umbes 20–25% KOK-iga haigetest pole elus kunagi suitsetanud. Kõigis nendes uuringutes on KOK defineeritud spirograafia (SPG) põhjal ja uuringutesse on haaratud haiged, kelle KOK-i staadium GOLD-i juhise kriteeriumide järgi vastab teisele või raskemale staadiumile. Nendes uuringutes ei olnud küll hinnatud seda, kas patsientidel lisaks õhuvoolupiirangutele esineb ka respiratoorseid sümptomeid, seega ei pruugi kõik nendes uuringutes osalenud inimesed päriselt KOK-i diagnoosi definitsioonile vastata.

Rootsis on alustatud uuringut SCAPIS (Swedish CArdioPulmonary bioImage Study), mille andmete kogumine lõppes eelmisel aastal. Uuringusse värvati üle 30 000 mehe ja naise vanuses 50–65 aastat, kellel lisaks küsimustike täitmisele tehti kopsude kompuutertomograafiline uuring, SPG ja biopanka koguti nende andmed geeniuuringuteks. Kroonilist õhuvoolupiirangut hinnatakse seal nii GOLD-i, LLN-i kui ka RSP (restriktiivne spiromeetriline muster) järgi.

SCAPIS-uuringu vahepealses umbes 15 000 inimese andmete analüüsis leiti, et kroonilist õhuvoolupiirangut esineb ligi 10%-l osalejatest, kusjuures mittesuitsetajate hulgas oli see näitaja umbes 5–6%, suitsetajate hulgas mõistagi suurem. Sarnaselt teiste, varem mainitud suurte uuringutega oli ka siin kroonilise õhuvoolu piiranguga isikute hulgas ligi veerand neid, kes polnud kunagi elus suitsetanud. Samal ajal on igapäevasuitsetajate hulk Rootsis viimase 35 aasta jooksul järjepidevalt vähenenud, seega on tõenäoline, et mittesuitsetajate osakaal KOK-iga patsientide hulgas tulevikus suureneb.

KOK-i kujunemise riskifaktorid mittesuitsetajatel

Hiinas korraldatud suures epidemioloogilises uuringus (kokku üle 20 000 inimese) on mittesuitsetajatest KOKi-patsientidel kirjeldatud riskifaktoritena meessugu, kõrgemat vanust, madalamat haridustaset, väikest kehamassiindeksit, passiivset suitsetamist, respiratoorseid haigusi perekonnas, kokkupuudet söetolmuga, viletsat ventilatsiooni, kroonilist köha lapseeas. Seega võivad KOK-i kujunemisel mängida rolli sündmused lapseeas.

2015. aastal Peter Lange avaldatud uuringus on kirjeldatud nelja erinevat hingamisfunktsiooni trajektoori kogu elukaare vältel, millest kaks viivad KOK-i tekkeni. Ainult pooltel KOK-iga patsientidest toimub kiire hingamisfunktsiooni halvenemine. Ülejäänud patsientidel on hingamisfunktsiooni halvenemine normaalse kiirusega, kuid nende FEV₁ stardipunkt on populatsiooni keskmisega võrreldes olnud märkimisväärselt väiksem.

Seega on tõenäoline, et mittesuitsetajatel on KOK-i tekkimise juured lapsepõlves. Norras on leitud, et astma esinemine lapsevanematel, lapseea astma, rasked hingamisteede infektsioonid enne viiendat eluaastat ja ema suitsetamine – see kõik suurendas hilisemas elus KOK-i kujunemise riski.

Ei ole teada, kas väikese FEV₁ lähtepositsiooni taga on ainult lapseea faktorid. Hingamisteede arengut mõjutavad mitmed tegurid ante- ja postnataalses eas, kusjuures erinevates antenataalse arengu staadiumides võib üks ja sama tegur olla erineva tähtsusega.

Enneaegsuse tagajärg võib olla bronhopulmonaalne düsplaasia (BPD). BPD-ga lastel on FEV₁ kogu esimese 20 eluaasta jooksul väiksem kui kontrollidel. Kliinilises praktikas vaadeldakse neid patsiente sageli nii, nagu oleks neil astma.

Uuringus LUNAPRE (Lung Obstruction in Adulthood of Prematurely Born) uuriti enneaegsena sündinute hingamisfunktsiooni, kui need inimesed olid jõudnud kahekümnendatesse eluaastatesse. Uuringus oli neli gruppi: enneaegsena sündinud, bronhopulmonaalse düsplaasiaga haiged, astmahaiged ja terved inimesed. Lämmastikoksiidi sisaldus väljahingatavas õhus (FeNO) ja vere eosinofiilia, mis mõlemad viitavad eosinofiilsele põletikule, olid normist suuremad ainult astmaga patsientidel. BPD-ga patsientidel ja enneaegsena sündinutel võis leida viiteid hingamisteede hüperreaktiivsusele. BPD-ga patsientidel oli kopsufunktsioon väiksem, ülejäänud kolmel grupil oli see omavahel üsna sarnane. Tiffeneau’ indeks (FEV₁/FVC) jäi allapoole 5. protsentiili (see vastab juba KOK-i diagnoosimise kriteeriumidele) ligi kolmandikul BPD-ga patsientidest.

Kui vaadelda sümptomeid, siis BPD-ga patsiendid kuigi palju sümptomeid ei esitanud, kaebusi oli rohkem astmaga patsientidel. Uuringus SCAPIS vaadeldi ka, kuidas on sümptomite esinemine seotud õhuvooluga (FEV₁/FVC suhtega). Leiti, et ühesuguse hingamisfunktsiooni korral oli suitsetajatel rohkem sümptomeid kui mittesuitsetajatel.

Kokkuvõtteks järeldas prof Sköld, et kroonilist õhuvoolupiirangut esineb mitte kunagi suitsetanute hulgas sageli, kuid õhuvoolu piirangutest tingitud sümptomid erinevad suitsetajatel ja mittesuitsetajatel. Täpsed mehhanismid, kuidas KOK kujuneb neil, kes pole kunagi suitsetanud, pole teada, aga varased lapseea sündmused on seal tähtsad. Samuti järeldas ta, et bronhopulmonaalse düsplaasia anamneesiga patsiendid erinevad astmaga patsientidest, seda nii sümptomite kui ka patofüsioloogia osas. KOK-i ravi kohta neil, kes pole kunagi suitsetanud, on tõenduspõhine info selgelt puudulik, kuna uuringutest on mittesuitsetajad sageli välja jäetud.

Astma, KOK ja ravitavate tunnusjoonte algatus

Dr Ian Pavord Oxfordi ülikoolist tõstatas küsimuse, kas meil on tuntud hingamisteede obstruktsiooniga haigustest võimalik mõelda teistmoodi kui seni ja kas seeläbi oleks võimalik paremini sobitada patsiente ja ravivalikuid? Astmat ja KOK-i loetakse erinevateks haigusteks, eeldatakse, et need kaks haigust on patoloogiliselt erinevad ja vajaksid erinevaid põletikuvastaseid strateegiaid (näiteks: astma ravis vara ja kõigile, KOK-i ravis hilja ja sihituna).

Uus farmakoloogiline lähenemine on tekkinud eosinofiilse hingamisteede haigusega patsientidele, näiteks glükokortikosteroidid või ka bioloogiline ravim mepolizumab annavad hea ravivastuse just nendel patsientidel, kellel on eosinofiilne põletik, mida peegeldavad suur FeNO väljahingatavas õhus ja eosinofiilia perifeerses veres.

Indutseeritud röga uurides on suurte populatsioonide vaates astma ja KOK omavahel täiesti eristamatud. Nii astma kui KOK-iga haigetel on põletikurakke rohkem kui tervetel, ka eosinofiilset põletikku esineb mõlema haiguse korral sarnasel osakaalul patsientidest. Eosinofiilide esinemine (indutseeritud) rögas näib olevat aga oluline tunnus, millele ravi üles ehitada, sest eosinofiilne põletik ennustab paremat ravivastust kortikosteroidravile. Ilma eosinofiilse põletikuta jääb steroidide mõju nägemata. See tähelepanek on muutnud ka KOK-i ravijuhendeid.

Seni on eeldatud, et põletik hingamisteedes ja respiratoorsed sümptomid tekivad samade patofüsioloogiliste mehhanismide kaudu (põletik hingamisteedes tekitab hingamisteedes muutusi ja see tekitab sümptomeid), et põletiku kontroll peaks tooma kaasa ka sümptomite kontrolli ja sümptomite täielikult kontrolli alla saamine on reaalselt saavutatav eesmärk. Sellele räägib vastu GOAL-uuring, kus maksimaalsete inhaleeritavate kortikosteroidide doosideni jõudis 63–88% patsientidest, kuid hea sümptomite kontroll saavutati ainult 6–11%-l patsientidest. Isegi hästi kontrollitud astma (sümptomite esinemine kahel päeval nädalas) ei ole saavutatav 30–50%-l patsientidest.

FACET-uuring vaatas seda küsimust esimest korda teise nurga alt. Uuringus kasutati väikeses doosis inhaleeritavat kortikosteroidi (ICS) koos pikatoimelise beeta-agonistiga (LABA) ja võrreldi seda neli korda suurema ICS-i doosi ja LABA kombinatsiooniga. Selgus, et LABA oli kopsufunktsiooni ja hingamisteede sümptomite vähendamise seisukohast parem kui ICS, samas oli ICS selgelt tõhusam ägenemiste, eriti raskete ägenemiste ärahoidmisel.

Seega näib, et obstruktiivse õhuteede haiguse korral on kaks üsna erinevat, kuid suhteliselt ravitavat joont: eosinofiilne põletik, mis näib eriti tugevalt olevat seotud haiguse ägenemistega, ja hingamisteede düsfunktsioon, mis on rohkem seotud sümptomitega. Mõlemad neist viivad hingamisteede remodelleerumiseni ja mõlemad tekitavad sarnaseid sümptomeid, nagu köha, õhupuudus ja vilistav hingamine.

Kui traditsiooniline mõtteviis nägi ette suhteliselt sarnased ravirajad kõikidele astmaga või kõikidele KOK-iga patsientidele, siis põletikust juhinduv ravi on üks osa nn ravitavate tunnuste (ingl treatable traits) algatusest krooniliste hingamisteede haiguste käsitluses. Kortikosteroidide kasutamine ainult eosinofiilse põletikuga patsientide raviks, olgu siis tegemist astma või KOK-iga, aitab põletikku maha suruda ja see aitab parandada tulemusi võrreldes tavapärase ICS-i kasutamise mustriga, kus kõik astmaga haiged saavad hormoonravi ja KOK-iga haiged saavad seda alles haiguse raskete vormide korral või haiguse lõpujärgus.

Eosinofiilse hingamisteede põletiku hindamiseks on kättesaadavad lihtsad biomarkerid, nagu FeNO ja eosinofiilia perifeerses veres. Suure FeNO ja seerumi eosinofiiliaga patsientidel on astma ägenemise risk kümme korda suurem kui väikeste näitudega patsientidel. Uutest biomarkeritest võib tulevikus lisanduda veel periostiini mõõtmine.

Eosinofiilse põletikuga ja hingamisteede remodelleerumisega patsientidel on sümptomid täpselt ühesugused, aga ägenemiste risk erineb suuresti ja ravi niisamuti. Ägenemiste riski ei saa hinnata tavalise astma kontrolli testiga ega spirograafiaga.

Seega ei ole enam nii väga oluline eristada, kas tegemist on astma või KOK-iga, vaid pigem eristada, kas patsiendil prevaleerub eosinofiilne põletik või hingamisteede remodelleerumine, sest nende kahe korral on ägenemiste risk ja ravitaktika erinevad. Biomarkeritel põhinev lähenemine töötaks ühtviisi nii astma kui KOK-iga patsientidel. KOK-i 2019. aasta GOLD-i ravijuhendis niisugust lähenemist juba kasutatakse, astma juhendites veel mitte. Oleks täiesti adekvaatne öelda, et ilma eosinofiilse hingamisteede põletikuta astmaga patsiendid ei peaks saama regulaarset ravi ICS-iga.

Raske astma

Seoses astma bioloogilise ravi kättesaadavaks muutumisega tõsteti Nordic Lungi konverentsil ühena mitmest teemast fookusesse raske astma, mille käsitlus ja bioloogilise raviga tegelemine on eri riikides toodud kas raske astma keskustesse või muud moodi nimetatud kompetentsikeskustesse. Raskeks loetakse astmat siis, kui patsient vajab suures doosis ICS-i ja teist põletikku kontrollivat ravi ja/või on haiguse kontrollimiseks vaja läinud suukaudseid kortikosteroide > 50% ajast viimase 12 kuu jooksul.

Rahvusvaheline ERS/ATS (European Respiratory Society / American Thoracic Society) astma ravijuhend näeb ette, et patsiendile tuleb teha süstemaatiline hinnang. Süstemaatilise hinnangu komponendid on diagnoosi kinnitamine ja astma fenotüübi määramine, ravi barjääride kindlakstegemine, samuti kaasuvate haiguste ja astma seisukohalt oluliste ekspositsioonide hindamine.

Astma diagnoosimine ja fenotüübid

Süstemaatilise hindamise esimestest sammudest rääkis dr Jussi Karjalainen Tampere ülikoolihaiglast. Tamperesse on üle kogu Soome kokku tulnud patsiente, keda on ravitud kui raske astmaga patsiente ja kellest osadel pärast süstemaatilist hindamist tegelikult astma diagnoos ei kinnitugi.

GINA 2019. aasta juhendi järgi saab astmat diagnoosida, kui on uuringutega kinnitatud variaabelne hingamisteede obstruktsioon, dokumenteeritud on õhuvoolu piirangud, ja lisaks on positiivne leid vähemalt ühel loetletud testidest, millega püütakse selgitada välja kas hingamisteede hüperreaktiivsust või õhuvoolu piirangu taaspöörduvust. Diagnoosimiseks kasutatavad testid on järgmised:

• bronhodilataatortest (BDT); dr Karjalainen arvas, et SPG tuleks alati teha koos BDT-ga, sest isegi normaalse SPG-tulemuse korral võib BDT-l ilmneda märkimisväärne paranemine;
• ravivastus ICS-ile;
• koormustest;
• bronhiaalne provokatsioonitest metakoliiniga;
• oluline variaabelsus kaks korda päevas teostatud PEF-meetrial (ingl peak expiratory flow) vähemalt kahe nädala vältel.

Astma fenotüübi hindamine on raske, kuna ei ole väga selgelt defineeritud, mis on fenotüüp. Fenotüüpe võib eristada põletiku tüübi järgi: eosinofiilne, neutrofiilne, segatüüpi (nii neutrofiilid kui eosinofiilid) või pautsi-granulotsütaarne põletik. Fenotüübid ERS/ATS juhise järgi on (1) varase algusega allergiline, (2) hilise algusega ülekaalulisusega seonduv ja (3) hilise algusega eosinofiilne astma. Süstemaatilise hindamise käigus peaks astma fenotüüpi kirjeldades selgitama välja patsiendi vanuse haigestumisel, IgE-vahendatud allergiate olemasolu, eosinofiilia perifeerses veres ja FeNO väljahingatavas õhus, taaspöördumatu õhuvoolupiirangu olemasolu, ülekaalulisuse, ägenemiste sageduse ja seose füüsilise pingutusega.

Dr Karjalainen rõhutas veel, et kui astmaravimid ei aita, siis ei ole tegemist astmaga, ja soovitas diferentsiaaldiagnostiliste kahtluste korral kasutada patsientide tehtud videoid haigushoogude või ägenemiste kohta.

Ravibarjäärid

Dr Anna von Bülow Taanist Bispenbjergi ülikoolist rääkis ravibarjääridest. Ravisoostumus eristab tõeliselt rasket astmat ja seda, mida nimetatakse „raskesti ravitavaks astmaks“. Halb ravisoostumus on väga sage üle kogu maailma. Pärast süstemaatilist hindamist on üle pooltel patsientidel, kellel on arvatud olevat raske astma, tegemist kas ravisoostumuse või inhalatsioonitehnika probleemidega.

Ravisoostumust saab kontrollida näiteks lihtsa küsimusega „Mitu doosi sa oled eelmisel nädalal inhaleerida unustanud?“, võib kontrollida retseptikeskusest ravimite väljaostmist, teadusuuringutes saab kasutada otsest biokeemilist mõõtmist, lisaks on olemas elektroonilised jälgimisseadmed ja FeNO supressioonitest.

Ravibarjääride vähendamiseks on tõhusad olnud igal visiidil inhalatsioonitehnika kontrollimine, õdede korraldatud astmakoolitused, patsiendi koolitamine, kirjalikud tegevusjuhendid.

Sümptomite vallandajad: kaasuvad haigused ja ekspositsioonid

Islandi ülikoolist esinema kutsutud dr Unnur Steina Björnsdottir julgustas, et raske astma võib muutuda mitteraskeks, kui selgitada välja ja likvideerida astmat halvendavad tegurid.

Kaasuvate või astmat mimikeerivate haigustena tõi dr Björnsdottir esile häälepaelte düsfunktsiooni ehk indutseeritud larüngeaalse obstruktsiooni (ILO), mille korral tekitab hingamisteede kaebusi paroksüsmaalne ebakohane osaline või täielik häälepaelte sulgus. Ka düsfunktsionaalne hingamine (hüperventilatsioon) on üks võimalikke mimikeerijaid. Lisaks muidugi kogu loetelu hingamisteede haigusi: KOK, APBA, EGPA, bronchiolotis obliterans, südamepuudulikkus, bronhiektaasiatõbi, tsüstiline fibroos, trahheobronhiit, endobronhiaalne lesioon või võõrkehad hingamisteedes jne.

Astma võimalike ägestajate hulka võivad kuuluda allergeenid, tubakasuits, saasteained, ärritid, külm õhk ja keskkonna muutus (nt külmakambrites töötavad inimesed, kes tihti vahetavad keskkonda), füüsiline koormus, viirused, infektsioonid, emotsioonid ja ravimid.

Allergiaid saab uurida nahatorketestidega või RAST-testiga (radioallergosorbent ehk seerumist allergeenspetsiifilise IgE määramine). Positiivne allergiatest ei tähenda, et allergia on astma põhjus, kindlat seost saaks tõestada provokatsioonil. Kutseallergiad jäävad sageli tähelepanuta. Astma taga võivad olla seened, näiteks Aspergillus, Cladosporium või Alternaria.

Hooajaliste viiruste ja hooajaliste allergeenide vahel on sünergia – esineb tugev seos inhaleeritavate allergeenide suhtes sensibiliseerumise ja respiratoorsete viiruste ning raskete astma ägenemiste vahel.

Suitsetamine võib astmat ägestada ja selle kulgu halvendada, samuti võib suitsetamine astmat steroidresistentsemaks muuta. Suitsetamine on raske astma oluline riskifaktor ja ometi on aktiivne suitsetamine astmaatikute hulgas üllatavalt sage.

Ravimitest on astmaga sagedamini seostatud aspiriini, NSAID-e, AKE inhibiitoreid ja beetablokaatoreid. Ärritajatest ja saasteainetest tulevad kõne alla näiteks aastavahetuse ilutulestiku suits, raskemetallid, dioksiinid, happevihmad, H₂S, Islandil ka vulkaanituhk. Külmas ja kuivas keskkonnas regulaarne füüsiline pingutus võib vallandada ja ägestada haigust.

90%-l astmaga patsientidest on vähemalt üks kaasuv haigus, raskema astmaga on tavaliselt ka kaasuvaid haigusi rohkem. Ühes Austraalia raske astma kliinikus tõi struktureeritud lähenemine kaasuvatele haigustele ja nende käsitlusele kaasa paremad astma ravi tulemused. Eriti oluliseks osutus ninahaiguste ja hüperventilatsiooniga tegelemine. Ka ärevuse ja depressiooni käsitlemisele tuleks tähelepanu pöörata, sest need haigused käivad sageli astmaga käsikäes.

Lõpetuseks ütles raske astma sessiooni eesistuja dr Celeste Porsbjerg Kopenhaageni ülikoolist Taanis, et raske astma kliinikutes on sageli esimesel kohtumisel keeruline patsientidega, kes on oma pulmonoloogi poolt suunatud juba selle ootusega, et neil alustatakse bioloogilist ravi. Raske astma ja raskesti ravitav astma ei ole nii selgelt teineteisest eraldi, neil on palju kattuvust. Oleks vaja riiklikke registreid, et saada paremaid andmeid selle kohta, millistele haigetele missugune ravi paremini sobib ja kui palju neid haigeid üldse on. Bioloogilise ravi patsiente tuleb hoolega valida, sest kui kerge-mõõduka astmaga patsientidel alustada nende ravimitega, on oodatav kasu tagasihoidlik.

Artikkel ilmus septembri Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.