Psoriaas ja kaasuvad haigused

Autord: Alina Brokk (dermatoveneroloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla naha- ja suguhaiguste keskus) ja Maigi Eisen (dermatoveneroloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla naha- ja suguhaiguste keskus)

Viimase 25 aasta jooksul on uuringumeetodid kiirelt arenenud ning psoriaasi patogeneesis ja ravis on tehtud mitmeid märkimisväärseid avastusi. Kui palju meie sellest polüsüsteemset haigusest siiski teame? Mida ütlevad viimased uuringud ning kui palju on tegelikult nendest teadmistest kasu psoriaasihaigete ravis? Nendele küsimustele proovime käesolevas artiklis vastata.

Psoriaas on meile kõigile tuttav haigus. Sõltumata erialast, kes meist ei oleks kohanud kas või paari haiget, kellel on tüüpilised ketendavad naastud põlvedel või küünarnukkidel. Kuidas neid haigeid käsitleda? Saata nahaarstile, määrata raviks hormoonsalvi salitsüülhapega ja kõik? 1994. aastal kirjutas Eesti dermatoveneroloogia professor Hermani Vahter oma raamatus „Naha- ja suguhaigused“ järgmist: „… käesoleval ajal käsitletakse psoriaasi kui polüsüsteemset haigust.“

Psoriaas on krooniline põletikuline haigus, mis kulgeb ägenemistega, ning selle patoloogilise mehhanismi alus on T-lümfotsüütide ebaadekvaatne stimulatsioon ja kogunemine nahas, täpsemalt epidermises (1).Mõiste hõlmab endas nii naastulist psoriaasi, tilgakujulist psoriaasi, palmoplantaarset pustuloosi, kaasuvana või iseseisvana peanaha psoriaasi, voltide psoriaasi, küüntepsoriaasi ja psoriaatilist artriidi. Psoriaas avaldub ketendavate naastudena nahal ja selle avaldumist mõjutavad nii pärilikkus kui ka keskkonnategurid.

Tegemist ei ole sugugi harva esineva haigusega, arvatakse, et seda põeb umbes 125 miljonit inimest üle maailma (2). Euroopa rahvastikust põeb psoriaasi 2–3%.Haigus on päriliku eelsoodumusega, 91%-l haigetest on vähemalt üks psoriaatikust lähisugulane. Kui psoriaasi põevad mõlemad vanemad, siis haigestub samasse haigusesse umbes 50% lastest, ja umbes 16% lastest, kui psoriaasi põeb üks vanem. Keskkonna rolli toetavad uuringud kaksikutega, mis näitasid, et ühemunarakulikaksikutel kõigub psoriaasi haigestumine vahemikus 35–72% ning kahemunarakukaksikutel vahemikus 15–23%. (3)

Esimesena avastas seose psoriaasi ja teise süsteemse haiguse vahel Hermann Strauss 1897. aastal, kes kirjeldas psoriaasi ja diabeedi vahelist seost (4).Aastal 1961 avastas Reed psoriaatilise artriidiga haigetel postmortum-uuringus suure kardiovaskulaarsete haiguste esinemissageduse (5).1978. aastal kirjeldas dr Clem McDonald veeni- ja arterihaiguste suuremat esinemissagedust haiglaravi vajavate psoriaasihaigete hulgas (6).

Nende ja paljude muude uuringute põhjal on juba kujunenud välja ühine arusaam, et psoriaasiga sageli kaasuvate haiguste põhjus on haiguse süsteemne haaratus. Psoriaasihaigetel sageli esinevate kaasuvate haiguste nimekiri aina pikeneb. Praegu kahtlustatakse psoriaasi sagenenud koosesinemist kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse, apnoe, kroonilise neeruhaiguse, parkinsonismi, südamearütmia, migreeni, uveiidi, põletikulise soolehaiguse, osteoporoosi ja erektsioonihäirega. Need seosed vajavad siiski veel täpsustavaid epidemioloogilisi uuringuid. Selles artiklis vaatleme seoseid psoriaasi ja sellega kaasuvate haiguste vahel, mille kohta on kogunenud piisavalt teaduspõhist kinnitust.

Metaboolne sündroom

Psoriaasi põdevatel inimestel esineb sageli diabeet, hüpertensioon ja düslipideemia (7). Metaboolne sündroom on erinevate haiguslike seisundite kompleks, mis suurendab südame-veresoonkonnahaigustesse ja diabeeti haigestumise riski. Esimesena kirjeldas metaboolset sündroomi, siis veel X-sündroomi nime all, professor Gerald Reaven 1988. aastal ning iseloomustas seda kui seisundit, kus haigetel esineb insuliiniresistentsus glükoositaluvuse häirega, düslipideemia ning kõrgenenud vererõhuga (8).

Kriteeriumid, mida tänapäeval kasutatakse sündroomi kirjeldamiseks, varieeruvad autorite lõikes. Põhikomponendid on neli tunnust: abdominaalne rasvumine, hüpertensioon, insuliiniresistentsus ja düslipideemia. Enimlevinud on 2005. aastal NCEP ATP III (National Cholesterol Education Adult Treatment Panel) pakutud kriteeriumid. Metaboolse sündroomi diagnoosi saab panna, kui esineb kolm või enam komponenti järgmisest:

• HDL ilma ravimiteta < 1,0 mmol/l meestel ja < 1,3 mmol/l naistel,
• triglütseriidid (TG) ilma ravimiteta > 1,8,
• abdominaalne rasvumine,
• hüpertensioon > 130/85 mm Hg
• hommikune veresuhkur > 5,6 mmol/l.

Eelnimetatud kriteeriumitele lisaks on viimaste aastate jooksul pakutud metaboolse sündroomi komponendiks apnoed, rasvmaksa ja kroonilist proinflamatoorset staatust, mida kinnitavad selliste näitajate muutused nagu CRP, γ-glutamüültransferaas (GGT), kusihape, apoB, apoE, fibrinogeen. Siiski need tunnused praeguse seisuga veel metaboolse sündroomi kriteeriumite hulka ei kuulu (9).

Kuigi mitmed epidemioloogilised uuringuid toetavad psoriaasi ja metaboolse sündroomi seost, ei ole patoloogilised mehhanismid veel lõplikult selged. Arvatakse, et psoriaasi arengus on tähtsal kohal Th1 ja Th17 aktivatsioon ja nende poolt proinflamatoorsete tsütokiinide, nagu IL-2, INFγ, TNFa, IL17, IL21, IL22, süntees. Metaboolset sündroomi seostatakse kõige rohkem TNFα ja IL-6-ga, nad stimuleerivad hüpotaalamuse-hüpofüüsi telge, mis on seotud tsentraalse rasvumuse, hüpertensiooni ja insuliinireistentsusega.

Rasvkude on metaboolselt aktiivne kude, mis on võimeline iseseisvalt produtseerima proinflammatoorseid mediatooreid, mida nimetakse adipokiinideks, nagu TNF-α, macrophage chemoattractant protein-1, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), IL-6, leptiin ja adiponektiin. Need mediaatorid on võimelised kui mitte käivitama, siis vähemalt säilitama süsteemset põletikku. Mõned autorid pakuvad isegi välja, et rasvumist võiks pidada kergeks põletikuliseks haiguseks (10).

Ülekaal ja kaalutõus on tähtis risk psoriaasi tekkeks ja arenguks (11). Ka ülekaalulistel lastel on suurem risk haigestuda psoriaasi. Haiguse raskus on proportsionaalne ülekaaluga. Suurbritannias läbi viidud uuringu järgi oli ülekaalulisi kerge psoriaasi korral 14% rohkem kui kontrollgrupis, keskmise raskusega psoriaasi korral 34% ja raske psoriaasi korral 66% võrra rohkem (12, 13).

Paljud teadlased pole veel leidnud vastust küsimusele, kas ülekaal on psoriaasiga kaasneva põletiku tagajärg või on see ise võimeline käivitama süsteemse põletiku vajaliku geneetilise tausta olemasolul.

Kardiovaskulaarsed haigused

Kardiovaskulaarsete haiguste tekkepõhjusest on esikohal ateroskleroos, mis on krooniline veresoonte põletik, ja psoriaas on seotud suure ateroskelroosi tekke riskiga (14).

Psoriaasi ja ateroskelroosi patogenees jagavad ühiseid angiogeneetilisi ja oksüdatiivseid mehhanisme, mõlemate haiguste korral vabanevad IL-8, HIF-1a, ETS-1, VEGF, mis suurendavad veresoonte seinte läbilaskvust ning soodustavad leukotsüütide kemotaksist, suurendades adhesioonimolekulide ekspressiooni (15).

Suurbritannias läbi viidud retrospektiivne kohortuuring rohkem kui 130 000 psoriaasi põdeva täiskasvanud haigega näitas, et neil oli võrreldes kontrollgrupiga suurem risk saada südameinfarkt, kusjuures noortel psoriaatikutel oli see risk oluliselt suurem võrreldes omaealistega, kes psoriaasi ei põe (16). Võib oletada, et siin on mingil määral aladiagnostikat, sest alla 40-aastaseid profülaktiliselt kardiovaskulaarsete haiguste suhtes rutiinselt ei uurita. Psoriaasihaigetel on ka suurem risk saada ajuinfarkt, see risk on suurem raske psoriaasi korral võrreldes keskmise raskusega haigusega (17).

Mittealkohoolne maksarasvumine (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD)

See on lääne ühiskonnas levinud krooniline maksahaigus ja hõlmab seisundeid keskmise raskusega maksasteatoosist kuni mittealkohoolse hepatiidini välja. Psoriaasihaigetel esineb rohkem maksahaigusi, s.h NAFLD-i (18). Rasket psoriaasi ja psoriaatilist artriiti põdevatel haigetel on NAFLD-i esinemissagedus märkimisväärselt suurem. NAFLD-ist kujuneb psoriaasihaigetel suurema tõenäosusega (võrreldes psoriaasi mittepõdevate haigetega) aastatega välja maksafibroos (19). Arvatakse, et NAFLD soodustab psoriaasi ägenemist põletikuliste mediaatorite kaudu, nagu CRP, IL-6, TNF-α, mis vastutavad ka psoriaasi ägenemise eest, ning nimetatud põletikumediaatorid on omakorda seotud ülekaalu ja metaboolse sündroomiga (20, 21).

Pahaloomulised kasvajad

Psoriaasihaigetel on suurem risk haigestuda vähki. Haigetel, kes saavad raske psoriaasi ravi, on suurem risk surra vähki kui inimestel ilma psoriaasita (22). Samas peetakse pahaloomuliste kasvajate etioloogiat palju keerulisemaks kui psoriaasi etioloogiat. Sõltub, kui raske on psoriaas, kas kaasneb metaboolne sündroom, suitsetamine, alkoholi liigtarbimine, vähene kehaline aktiivsus, oma rolli mängib ka psoriaasiga kaasnev konventsionaalne ravi, nagu tsüklosporiin või fotokemoteraapia PUVA jne. Selle tõttu on uuringute tulemused väga varieeruvad. Kuigi erinevad uuringud leidsid seose teatud vähitüüpide, nagu hingamisteede-, seedetrakti-, maksa-, eesnäärme-, mittemelanoomse nahavähi, lümfoomi ja psoriaasi vahel, on erinevus kontrollgrupiga väike, v.a lümfoomid, millest esikohal on T-rakuline lümfoom (23, 24).

Rootsis läbi viidud uuringus 65-aastastel ja vanematel hospitaliseeritud psoriaasihaigetel oli peaaegu kolm korda (uuringu tulemus oli 2,95 korda) suurem risk saada elu jooksul lümfoom kui psoriaasi mitte põdevatel inimestel (25).

PUVA (psoraleeni ja UVA ) fotokemoteraapia suurendab mittemelanoomse nahavähi riski. Heleda nahaga patsientidel, kes said rohkem kui 250 PUVA raviseanssi elu jooksul, suureneb risk saada lamerakuline nahavähk. Rohkem kui 400 raviseanssi saanud patsientidest pooltel arenes elu jooksul vähemalt üks lamerakuline vähk. Seejuures säilib risk ka siis, kui viimasest raviseansist on möödunud isegi 25 aastat (26).

Melanoomi haigestumise osas on andmed eriti vasturääkivad. Ühed epidemioloogilised uuringud näitavad, et risk on sama mis üldpopulatsioonil või natuke suurem(27, 28).Samas viitavad teised uuringud asjaolule, et psoriaasihaigetel võib olla hoopis kaitsev mehhanism ning psoriaatikutel esineb melanoomi harvem (29, 30).

Infektsioonid

Kõige paremini on tuntud seos streptokokk-neelupõletiku ja tilgakujulise psoriaasi vahel. Arvatakse, et steptokokk M peptiid meenutab molekulaarselt inimese keratinotsüüti. Korduvalt on dokumenteeritud ka seos HIV-i ja poriaasi ägenemise vahel. Taani teadlased näitasid, et psoriaas on sõltumatu riskifaktor haigestumisel raskesse infektsiooni, olles suurem raske psoriaasi korral (31).

Kõige sagedamini esinevad hingamisteede, kõhuõõne ja naha infektsioonid. Tai uurijad märkasid, et hospitaliseeritud haigete hulgas oli rohkem psoriaasi põdevaid patsiente (32),samas ei olnud selles uuringus võetud arvesse sellised kaasuvaid tegureid nagu suitsetamine ja ülekaal.

Vaimne tervis

Psoriaasihaigetel esineb psühhiaatrilisi haigusi sagedamini kui üldpopulatsioonis. Neil on leitud suurem esinemissagedus depressiooni, ärevuse ja suitsidaalse käitumisega (33, 34). Psoriaasihaigetel, kellel kaasnes psoriaaatiline artriit, oli risk veelgi suurem (35). 217 psoriaasihaige seas läbiviidud küsitlus näitas, et 10% haigetest soovis „olla surnud“ ja 5% on tunnistanud, et on üritanud sooritada enesetappu (36).

Siinkohal on vaja rõhutada, et naha seisund ei ole korrelatsioonis depressiooni ägedusega, ka väiksema lööbega haige võib tunda end emotsionaalselt halvemini. Uuring näitas, et negatiivne suhtumine ja depression ise on võimelised haiguse kulgu mõjutama, nimelt selgus, et suur ärevus ennustas pikemat PUVA ravikuuri vajadust, sest haigus allus kehvemini ravile (37).

Ravi

Süsteemsest ravist on konventsionaalne paremini uuritud kui bioloogiline. Tsüklosporiini osas on ammu kindlaks tehtud, et see suurendab vähki haigestumise riski, eelkõige nahavähi avaldumise riski (38, 39).

Metotreksaat monoteraapiana psoriaasihaigetel nahavähki haigestumise riski ei suurenda (40).Küll aga on kirjanduses ka selle kohta vasturääkivad andmed. Näiteks reumatoidartriidiga haigetel on leitud seos metotreksaadi ja vähki haigestumise vahel (41).Samas teises, 248 psoriaasihaigega seitse aastat kestnud uuringus ei erinenud vähi esinemissagedus uuritavas rühmas üldpopulatsioonist (42). Suurbritannia ravijuhend kinnitab, et ei ole piisavalt teadmisi metotreksaadi mõjust patsientidele, kelle anamneesis on vähkkasvaja, seega ravi alustades tuleb haiget aktiivselt kontrollida vähi osas (43). Metotreksaadi pikaajalisel kasutamisel võib kujuneda välja müelosupressioon ja maksafibroos, eriti alkoholitarbijatel (44), ning harva ka kopsufibroos (45).

Atsetritiinil on tõestatud mittemelanoomse nahavähi suhtes lausa protektiivset toimet (46), küll aga kaasneb selle ravimiga hüperlipideemia, mis omakorda soodustab kardiovaskulaarsete haiguste arengut (47).

Kombinatsioonis PUVA-ga on risk haigestuda vähki üldpopulatsiooniga võrreldes siiski suurem nii atsetritiini kasutamisel (48)kui ka metotreksaadi saajatel(49).

Hästi uuritud konventsionaalse ravi asemele tuleb palju efektiivsem bioloogiline ravi. Sõna „bioloogiline” ei tähenda, et tegemist on naturaalsete või otse loodusest võetud ainetega, vaid et ravimit toodavad geenitehnoloogia abil muudetud rakud. Need suured ja keerulised molekulid on analoogsed inimese immuunsüsteemi toodetud ainetega, patsiendi organismis sekkuvad nad keerulisse põletikuprotsessi. Psoriaasi korral on teada kindlad proinflammatoorsed molekulid ning nende retseptorid, mis mängivad võtmerolli, näiteks TNF-alfa, IL-17,IL-17a, IL-12, IL-23 – need ongi bioloogilise ravi sihid (50).

Kuna bioloogiline ravi on suhteliselt uus ning lisandub pidevalt uusi molekule, siis mingit väga pikaajalist uuringut pole olnud võimalik teha. Praegu olemasolevate uuringute tulemused on varieeruvad, mõned näitavad, et vähki haigestumise risk suureneb (51), mõned näitavad, et risk on üldpopulatsiooniga sama (52).

Suuremat mittemelanoomse nahavähi riski on kirjeldatud reumatoidartriidihaigetel, kes saavad bioloogilist ravi. On tekkinud kahtlus, kas bioloogiline ravi võib olla selle põhjus. Kakskümmend platseebo-kontrollitud randomiseeritud uuringut psoriaasihaigetel TNFa antagonistiga ei suutnud metaanalüüsiga tõestada suurenenud esinemissagedust kõigi vähitüüpide korral (53). Lisaks võtab teine uuring kokku, et bioloogiline ravi ei suurenda melanoomi ja hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate esinemissagedust võrreldes üldpopulatsiooniga (54).

Ravimite osas võiks tuua veel huvitava fakti, et mõnede ravimite korral on tõestatud kardiovaskulaarne protektiivne toime. Nimelt metotreksaadi saajatel oli väiksem risk saada südame-veresoonkonnahaigust ja TNFa inhibiiori saajatel oli väiksem koronaararterite lubjastumise progresseerumine, mis on ka kinnitatud KT-angiograafia piltidega (55, 56).

Lühike soovitus perearstidele

Kui teie vastuvõtul on psoriaasihaige, kes soovib uuendada retsepti juba aastaid kasutusel olevatele lokaalsetele streoididele ja kaltsipotrioolile, siis leidke aeg küsida paar küsimust või kutsuge patsient üldiseks tervisekontrolliks uuele visiidile. Siin on lühike soovituslik nimekiri, mida küsida ja kontrollida. Kuna psoriaasihaigetel on suurem osa probleemidest seotud kardiovaskulaarhaiguste, maksahaiguste, depressiooni ja metaboolse sündroomiga, siis eelkõige võiks uurida haiget just nende haiguste sümptomite osas.

• Vererõhuväärtused, k.a kodus mõõdetud.
• Kas füüsilise või vaimse pinge olukorras on esinenud pigistavat valu südames või kätes? Kas on oluliselt vähenenud koormustaluvus? Siinkohal tuleb sama küsimus esitada kindlasti ka noortele psoriaatikutele.
• Kas verelipiidide sisaldus on normis? Kui ei ole normis ja patsient ei soovi alustada dieeti, siis määrata statiinravi, eriti suitsetajatele, sest nende risk haigestuda südame-veresoonkonnahaigustesse on niigi suur.
• Kas on esinenenud liigesevalu? Kui mõni liiges on vastuvõtul paistes, kuum, punetav ja valus, tasub haige suunata reumatoloogi vastuvõtule. Kui valu esineb aeg-ajalt, tuleb täpsustada liigesevalu iseloomu. Kuna aeg-ajalt esineb meil kõigil mingit sorti liigesevalu, siis tuleb küsitleda just põletikulise liigesevalu kohta, millele on iseloomulik hommikune jäikus ja mis liikumisega taandub, vastupidiselt mittepõletikulistele haigustele. Mitte unustada ka entesiiti. Kui patsiendi kirjelduste järgi on kõõlused ja nende kinnituskohad olnud valulikud ja turses, siis tuleb ta samuti suunata reumatoloogi juurde edasiseks uuringuks.
• Kas patsient kannatab unetuse all, kas tunneb lootusetust ja kurvameelsust?
• Analüüsid, mida võiks psoriaatikule kord aastas teha: ASAT, ALAT, GGT, ALP või Bil, Kreat, hemogramm, HbA1c ja Fgluc, HDL, LDL, TG.

Artikkel ilmus aprilli Perearstis.

Kasutatud kirjandus

1. Oliveira Mde F, Rocha Bde O, Duarte GV. Psoriasis: classical and emerging comorbidities. An Bras Dermatol. 2015; 90: 9–20.
2. International Federation of Psoriasis Associations, https://ifpa-pso.com/about/
3. Gupta R, Debbaneh MG, Liao W. Genetic Epidemiology of Psoriasis. Curr Dermatol Rep. 2014; 3: 61–78.
4. Strauss H. Zur Lehre von der neurogenen und der thyreogenen Glykosurie. Dtsch Med. 39 Wochenschr. 1897; 20: 309–312.
5. Reed WB, Becker SW. Psoriasis and arthritis. Clinicopathologic study. Arch Dermatol. 1961; 83: 541-8.
6. McDonald CJ, Calabresi P. Psoriasis and occlusive vascular disease. Br J Dermatol. 1978; 99: 469-75.
7. Mehta NN, Yu Y, Pinnelas R. Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events. Am J Med. 2011; 124: 775-6.
8. Reaven GM. Syndrome x: a short history. Ochsner J. 2001; 3: 124-5.
9. Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G. Metabolic syndrome: definitions and controversies. BMC Med. 2011; 9: 48.
10. Russolillo A, Iervolino S, Peluso R. Obesity and psoriatic arthritis: from pathogenesis to clinical outcome and management. Rheumatology (Oxford). 2013; 52: 62-7.
11. Kumar S, Han J, Li T. Obesity, waist circumference, weight change and the risk of psoriasis in US women. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Oct; 27 (10): 1293-8.
12. Langan SM, Seminara NM, Shin DB. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a population-based study in the United Kingdom. J Invest Dermatol. 2012; 132: 556-62.
13. Xue K, Liu H, Jian Q. Leptin induces secretion of pro-inflammatory cytokines by human keratinocytes in vitro-a possible reason for increased severity of psoriasis in patients with a high body mass index. Exp Dermatol. 2013; 22: 406-10.
14. Ganzetti G, Campanati A, Molinelli E. Psoriasis, non-alcoholic fatty liver disease, and cardiovascular disease: Three different diseases on a unique background. World J Cardiol. 2016; 8: 120-31.
15. Davidovici BB, Sattar N, Prinz J. Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. J Invest Dermatol. 2010; 130: 1785-96.
16. Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA. 2006; 296: 1735-41.
17. Gelfand JM1, Dommasch ED, Shin DB. The risk of stroke in patients with psoriasis. J Invest Dermatol. 2009; 129: 2411-8.
18. Gisondi P, Targher G, Zoppini G. Non-alcoholic fatty liver disease in patients with chronic plaque psoriasis. J Hepatol. 2009; 51: 758-64.
19. Miele L, Vallone S, Cefalo C. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with high prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms. Dig Liver Dis. 2012; 44: 1032-6.
20. Ganzetti G, Campanati A, Offidani A. Non-alcoholic fatty liver disease and psoriasis: So far, so near. World J Hepatol. 2015; 7: 315-26.
21. Wenk KS, Arrington KC, Ehrlich A. Psoriasis and non-alcoholic fatty liver disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25: 383-91.
22. Abuabara K, Azfar RS, Shin DB. Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis: a population-based cohort study in the U.K. Br J Dermatol. 2010; 163: 586-92.
23. Chiesa Fuxench ZC, Shin DB, Ogdie Beatty A. The Risk of Cancer in Patients With Psoriasis. A Population-Based Cohort Study in the Health Improvement Network. JAMA Dermatol. JAMA Dermatol. 2016; 152: 282-90.
24. Ji J, Shu X, Sundquist K. Cancer risk in hospitalised psoriasis patients: a follow-up study in Sweden. Br J Cancer. 2009; 100: 1499-502.
25. Gelfand JM, Berlin J, Van Voorhees A. Lymphoma rates are low but increased in patients with psoriasis: results from a population-based cohort study in the United Kingdom. Arch Dermatol. 2003; 139: 1425-9.
26. Nijsten TE, Stern RS. The increased risk of skin cancer is persistent after discontinuation of psoralen+ultraviolet A: a cohort study. J Invest Dermatol. 2003; 121: 252-8.
27. Egeberg A, Thyssen JP, Gislason GH. Skin cancer in patients with psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016; 30: 1349-53.
28. Reddy SP, Martires K, Wu JJ. The risk of melanoma and hematologic cancers in patients with psoriaasis. J Am Acad Dermatol. 2017; 76: 639–647.
29. Megna M, Napolitano M, Balato N. Psoriasis in melanoma patients: a prospective pilot study. G Ital Dermatol Venereol. 2017; 152: 109–116.
30. Paradisi A, Tabolli S, Didona B. Reduced frequency of melanoma in 72,739 patients with psoriasis: A retrospective study. Eur J Dermatol. 2015; 25: 133-7.
31. Wakkee M, de Vries E, van den Haak P. Increased risk of infectious disease requiring hospitalization among patients with psoriasis: a population-based cohort. J Am Acad Dermatol. 2011; 65: 1135-44.
32. Kao LT, Lee CZ, Liu SP, Psoriasis and the risk of pneumonia: a population-based study. PLoS One. 2014; 9: e116077.
33. Dowlatshahi EA, Wakkee M, Arends LR. The prevalence and odds of depressive symptoms and clinical depression in psoriasis patients: a systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol. 2014; 134: 1542–1551.
34. Kurd SK, Troxel AB, Crits-Christoph P. The risk of depression, anxiety, and suicidality in patients with psoriasis: a population-based cohort study. Arch Dermatol. 2010; 146: 891-5.
35. Dommasch ED, Li T, Okereke OI. Risk of depression in women with psoriasis: a cohort study. Br J Dermatol. 2015; 173: 975-80.
36. Gupta MA, Schork NJ, Gupta AK. Suicidal ideation in psoriasis. Int J Dermatol. 1993; 32: 188-90.
37. Fortune DG, Richards HL, Kirby B. Psychological distress impairs clearance of psoriasis in patients treated with photochemotherapy. Arch Dermatol. 2003; 139: 752-6.
38. Paul CF, Ho VC, McGeown C. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5 year cohort study. J Invest Derm. 2003; 120: 211-5.
39. Cockburn IT, Krupp P. The risk of neoplasms in patients treated with cyclosporine A. J Autoimmun. 1989; 2: 723-31.
40. Stern RS, Zierler S, Parrish JA. Methotrexate used for psoriasis and the risk of noncutaneous or cutaneous malignancy. Cancer. 1982; 50: 869-72.
41. Solomon DH, Kremer JM, Fisher M. Comparative cancer risk associated with methotrexate, other non-biologic and biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Semin Arthritis Rheum. 2014; 43: 489-97.
42. Nyfors A, Jensen H. Frequency of malignant neoplasms in 248 long-term methotrexate-treated psoriatics. A preliminary study. Dermatologica 1983; 167: 260-1.
43. R.B.Warren, S.C. Weatherhead, C.H. Smith. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of methotrexate for skin disease 2016.
44. Boffa MJ, Chalmers RJ. Methotrexate for psoriasis. Clin Exp Dermatol. 1996; 21: 399–408.
45. Jakubovic BD, Donovan A, Webster PM. Methotrexate-induced pulmonary toxicity. Can Respir J. 2013; 20: 153-5.
46. McNamara IR, Muir J, Galbraith AJ. Acitretin for prophylaxis of cutaneous malignancies after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant. 2002; 21: 1201-5.
47. A.Vahlquist. Long-term safety of retinoid therapy. J Am Acad Dermatol. 1992; 27: 29–33.
48. Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Läärä E. Psoriasis, its treatment, and cancer in a cohort of Finnish patients. J Invest Dermatol. 2000; 114: 587-90.
49. Stern RS1, Laird N. The carcinogenic risk of treatments for severe psoriasis. Photochemotherapy Follow-up Study. Cancer. 1994; 73: 2759-64.
50. Karin Lass, Hille Liivamägi. Bioloogiline ravi reumatoloogias. Estonia. 2009. Reumaliit. https://www.liiges.ee/materjalid/reumatoidartriit-bioloogiline-ravi.pdf.
51. Fiorentino D, Ho V, Lebwohl MG, Leite L. Risk of malignancy with systemic psoriasis treatment in the Psoriasis Longitudinal Assessment Registry. J Am Acad Dermatol. 2017; 77: 845–854.
52. Garcia-Doval I, Descalzo MA, Mason KJ. Cumulative exposure to biological therapy and risk of cancer in patients with psoriasis: a meta-analysis of Psonet studies from Israel, Italy, Spain, the U.K. and Republic of Ireland. Br J Dermatol. 2018; 179: 863–871.
53. Dommasch ED1, Abuabara K, Shin DB. The risk of infection and malignancy with tumor necrosis factor antagonists in adults with psoriatic disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol. 2011; 64: 1035-50.
54. Reddy SP, Martires K, Wu JJ. The risk of melanoma and hematologic cancers in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2017; 76: 639–647.
55. Lan CC, Ko YC, Yu HS. Acta Derm Venereol. Methotrexate reduces the occurrence of cerebrovascular events among Taiwanese psoriatic patients: a nationwide population-based study. 2012; 92: 349-52.
56. Hjuler KF, Bøttcher M, Vestergaard C. Association Between Changes in Coronary Artery Disease Progression and Treatment With Biologic Agents for Severe Psoriasis. JAMA Dermatol. 2016; 152: 1114–1121.