Noppeid vähikonverentsilt

Autor: Piret Rospu, meditsiinitoimetaja

Immuunravist põhjustatud kõrvaltoimed vähiravis

Dr Kadri Putnik, onkoloog-vanemarst, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Kiiresti paljunevad kasvajarakud paratamatult lagunevad, sest nende eluiga on lühike. Kasvajarakkude fragmendid käivitavad immuunmehhanismi ja aktiveeritakse T-rakud. Normaalses inimorganismis peaks võõrad rakud käivitama immuunmehhanismid ja immuunsüsteem peaks võõrkehad kõrvaldama. Vähi korral on immuunsüsteemi funktsioonid tuhmistunud, tekib vastureaktsioon, kus T-rakkude aktivatsioon blokeeritakse ja kasvajavastane toime ei saa toimima hakata. Immuunraviga eemaldatakse see pidurdav protsess, mis annab immuunsüsteemile uuesti võimaluse kasvajaga võidelda. Nagu iga ravi, on ka see seotud kõrvaltoimetega.

Kontrollpunkti inhibiitorid (checkpoint inhibitors) mõjutavad kas PD-1 retseptorit kasvajarakul või PD-L1 retseptorit T-rakul lümfisõlmes. Nii PD-1 kasvajarakul kui PD-L1 T-rakul tekitavad immuunsupressiivse keskkonna, mis vähendab immuunsüsteemi rünnet kasvajale. Seevastu, nende retseptorite inhibitsioon võimaldab T-rakkudel kasvajarakku uuesti rünnata, paraku võivad T-rakud mõnikord hakata aga hävitama ka keha oma kudesid, mis toob kaasa ravi kõrvaltoimed.

Immuunravimite esimene registreeritud näidustus oli 2011. aastal melanoomi raviks, kuid praeguseks on näidustused laienenud ja 2020. aasta juunikuu seisuga oli nendele ravimitele ametlikult registreeritud näidustustena 18 eri vähipaiget. Immuunravi saavaid haigeid tuleb järjest juurde ja enamjaolt saavad patsiendid ravi ambulatoorselt oma kodus. Seetõttu peaks ka ravi kõrvaltoimed perearstidele hästi teada olema.

Immuunravi kõrvaltoimed (immune related adverse events – IR-AE) erinevad täielikult traditsioonilise tsütostaatilise ravi kõrvaltoimetest. Enamus kõrvaltoimeid on seotud immuunsüsteemi regulatsiooni mõjutamisest, mis on vajalik kasvaja hävitamiseks. Kõrvaltoimed tekivad siis, kui organism ei tee vahet kasvajakoel ja tervel koel, tulemuseks võib olla organismi autoimmuunne põletik või olemasoleva autoimmuunhaiguse ägenemine. Immuunravi kõrvaltoimed võivad avalduda igal pool kehas, nn -itis totalis: võimalike avalduste hulka võivad kuuluda entsefalopaatia, aseptiline meningiit, paresteesiad, nõrkus, hüpofüsiit, sicca sündroom, türeoidiit, pneumoniit, müokardiit, hepatiit, luupusnefriit, äge interstitsiaalne nefriit, kõhulahtisus, koliit, soole perforatsioon, megakoolon, müosiit, artriit või vaskuliit.

Immuunravi kõrvaltoimete patofüsioloogia on ebaselge. Ei ole teada, millistel patsientidel on kõrvaltoimete tekkeks suurem risk. Kõrvaltoimete tekkeaeg varieerub loetud nädalatest pärast ravi algust kuni esmase avaldumiseni pärast ravi lõppu. Keskmiselt algavad kõrvaltoimed 3–6 kuu jooksul pärast ravi alustamist, kuid on kirjeldatud ka kõrvaltoimete esmast avaldumist alles aasta pärast ravi lõppu.

Kõrvaltoimete ravi kohta tehtud uuringud on puudulikud, ravisoovitused on konsensuslikud ja põhinevad immuunsupressiivsel mehhanismil. Esmavalikuna kasutatakse glükokortikosteroide (GKS) ning kui need ei aita, siis on kasutatud ka muid immuunsupressiivseid ravimeid (infliksimab, mükofenolaat, tsüklosporiin). GKS-i kasutamine kõrvaltoime ravis ei vähenda ravimi kasvajavastast mõju – kõrvaltoimete teket peetakse raviefekti surrogaadiks. Teisisõnu tähendab kõrvaltoimete teke, et ravi on oma eesmärgi täitnud ja immuunsüsteemi kasvajavastane reaktsioon on käivitunud, olgu siis et koos reaktsiooniga inimese enda kudede vastu. Analüüsides on näidatud, et immuunravi kõrvaltoimeid saanud patsientidel on ka raviefektid tugevamini avaldunud.

Kõrvaltoimete osakaal on väike ja valdav osa kõrvaltoimetest on kerged. Raskekujulised kõrvaltoimed võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud: sooleperforatsioon, maksapuudulikkus, neerupealiste kriis ja pneumoniit. Kõige sagedasemad on üldised kõrvaltoimed, väsimus erinevas astmes tekib kuni 40%-l patsientidest.

Naha ja limaskestade kõrvaltoimed

Naha ja limaskestade kõrvaltoimed on enamasti kergekujulised ja võivad avalduda erinevalt, kas laikude või makulopapuloosse lööbena, mis võib sügeleda. Kergekujuliste löövete korral võib kasutada paikseid kortikosteroide ja naha niisutamist. Püsiva ja lokaalsele ravile mittealluva lööbe raviks kasutatakse kortikosteroide (prednisoloon 0,5–1 mg päevas) ning ravis tuleks teha paus kuni seisundi paranemiseni. Võib tekkida vitiliigo, see eritähelepanu ei vaja, kuid vajab patsiendile selgitamist. Villilised lööbed (Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs) on õnneks haruldased, aga väga ohtlikud. Need lööbed nõuavad immuunravi lõpetamist, patsientide kohest hospitaliseerimist ja suurtes doosides GKS-i. Immuunravi taasalustamist ei soovitata.

Seedetrakti kõrvaltoimed

Seedetrakti kõrvaltoimetest kergekujulise kõhulahtisuse korral soovitatakse vedelikuasendust ja loperamiidi. Kliiniliselt oluliseks loetakse kõhulahtisust, kui väljaheites on lima, verd või kõht käib läbi üle 4–5 korra ööpäevas (tihti patsiendid ärkavad ka öösiti, et tualetis käia). Sellisel juhul lisatakse ravile 1–2 mg/kg metüülprednisolooni, tihti pikaajaliselt, ja ravi ei saa lõpetada järsku. Kortikosteroididele mittealluva koliidi korral lisatakse 48 tunni möödumisel infliksimab. Koliidi korral tuleb välistada muud tekitajad (bakteriaalsed ja viiruslikud), kirjanduses on kirjeldatud ka tsütomegaloviiruse reaktivatsioonist tingitud koliiti. Soolebiopsia suhtes ollakse konservatiivsed, kuna see võib provotseerida turses ja põletikulise soole perforatsiooni. Autoimmuunse koliidi diagnoos nõuab kinnitamiseks siiski histoloogilist uuringut.

Hingamisteede kõrvaltoimed

Hingamisteede kõrvaltoimetest on esikohal pneumoniit, mis võib kliinilise pildi järgi olla äravahetamiseni sarnane covid-pneumooniaga, samuti tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvesse haiguse progresseerumine, kui vähi algkolle on kopsus. Kopsude röntgenuuring ei ole informatiivne, diagnoosi kinnitab kompuutertomograafiline uuring. Õhupuuduse ja hapnikuvajadusega patsient vajab hospitaliseerimist. Sümptomaatiline patsient vajab pikaajalist süsteemset kortikoidi (2–4 mg/kg metüülprednisolooni), kuid immuunsupressandid pole nii tõhusad kui koliidi korral. Ravi eskaleerimise otsus tehakse 48 tunni jooksul ja siis lisatakse raviskeemi ka muud immuunsupressandid. Immuunravi taasalustamist hiljem pigem ei soovitata, kuna pneumoniidi taastekke risk on suur.

Hepatotoksilisus

Hepatotoksilisus kujutab endast sageli asümptomaatilist ASAT-i, ALAT-i ja bilirubiini taseme tõusu, seepärast tuleb enne ravi alustamist alati kontrollida maksaanalüüse. Asümptomaatilise maksanäitajate taseme tõusu korral tuleb välistada muud maksahaigused, nagu viirushepatiit, muud ravimid, alkohol. Diagnoosi kinnitab vaid maksabiopsia. Ravi esmavalik on glükokortikoid (prednisoloon 1 mg/kg/päevas), teises järjekorras mükofenolaat; infliksimab on hepatotoksilisuse tõttu vastunäidustatud. Maksakahjustuse tekkel immuunravi lõpetatakse; ravi taasalustamisel võib maksahäire uuesti tekkida ja kulgeda fulminantselt.

Endokrinopaatiad

Endokrinopaatiad võivad olla mitmepalgelised. Kõige sagedamini tekib kilpnäärmefunktsiooni asümptomaatilisi nihkeid mõlemas suunas, nii hüpo- kui hüpotüreoosi. Hüpotüreoosi raviks kasutatakse asendusravi nagu tavaliselt, endokrinopaatia on enamasti taaspöördumatu. Harvem võib immuunravi kõrvaltoimena vallanduda diabeet, mis avaldub esmase diabeetilise ketoatsidoosina. Ühel patsiendil Eestis avaldus diabeet kaks aastat pärast immuunravi alustamist, kui tegelikult oli immuunravi juba lõppenud. Oluliselt harvem esineb neerupealiste puudulikkust ja hüpofüsiiti. Viimane avaldub tugeva peavalu ja kahelinägemisega, analüüsides võib leida kõikide hormoonide nihkeid, haigus diagnoositakse radioloogilise leiu alusel. Endokrinopaatiate korral ei ole immuunravi katkestamine alati vajalik, kuid hea raviefekti korral ei pruugi immuunraviga jätkamine olla enam vajalik.

Harvaesinevad kõrvaltoimed

Harvaesinevate kõrvaltoimete hulka kuuluvad neurotoksilisus (myasthenia gravis, Guillain-Barré sündroom), okulotoksilisus (uveiit, perifeerne haavanduv keratiit), nefrotoksilisus (äge glomerulonefriit, tubulointersitsiaalne nefriit) ja kardiotoksilisus (müokardiit, äge koronaarsündroom, Takotsubo sündroom, perikardiit). Kõige sagedasem nende hulgast on müokardiit. Esialgsetel andmetel on harvaesinevad kõrvaltoimed aladiagnoositud ja paraku on need suure suremusega.

Vähiravi kombinatsioonid

Immuunravi kasutatakse koos kiiritus- või sihtmärkraviga, mõnikord kombineeritakse immuunravimeid omavahel. Siis tekib paratamatult ka kõrvaltoimeid rohkem. Kirjanduse andmetel peab 30–35% kombinatsioonravi saavatest haigetest kõrvaltoimete tõttu ravi katkestama. Immuunravi võib küll katkestada, aga kui ravi on immuunmehhanismid juba käivitanud, on ravitulemused paremad kui monoteraapiaga.

Autoimmuunhaigustega patsientidel võib immuunravi kasutada, aga neid tuleb hoolsalt jälgida kõrvaltoimete ja põhihaiguse ägenemise suhtes. Patsiendiga tuleb arutada riski ja kasu, ühest küljest võib autoimmuunhaiguse reaktivatsiooni võimalus olla suurem, teisest küljest aga on patsiendil kasvaja, mis vajab ravi.

Kui üks immuunravipreparaat on patsiendil tekitanud kõrvaltoimeid, siis tõenäoliselt tekitab neid ka teine immuunravipreparaat – kõrvaltoimed on immuunvahendatud.

Seega on immuunravi järjest sagedasem ja aasta-aastalt laieneva kasutusvaldkonnaga, koos sellega sagenevad ka kõrvaltoimed. Immuunravi kõrvaltoimete tekkeaega on võimatu ette prognoosida. Enamus kõrvaltoimeid on kergekujulised, kuid rasked kõrvaltoimed vajavad kohe ravi, mis on sageli pikaajaline.

Erakorralised olukorrad onkoloogias – millal on kiire ja kuidas siis toimida?

Dr Anneli Elme, onkoloog-ülemarst, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Erakorraline olukord onkoloogilisel haigel on kliiniline seisund (metaboolne, neuroloogiline, kardiovaskulaarne, hematoloogiline, infektsioosne), mis on tingitud kas vähkkasvajast või selle ravist ning vajab viivitamatut meditsiinilist sekkumist. Erakorralised olukorrad võivad avalduda erinevates olukordades: need võivad olla vähi esmane tunnus (harva), ilmneda haiguse kaugelearenenud faasis või olla vähiravi tüsistus. Soliidtuumorite kujunemine võtab enamasti kuid, mõnikord aastaid ja kasvaja hakkab organismi mõjutama alles siis, kui on tekkinud kriitiline kasvajamass, seepärast tekib erakorraline olukord soliidtuumori esmase avaldusena pigem harvem.

Vähki haigestumus kasvab aasta-aastalt, aga samaaegselt on paranenud ka ravivõimalused ja -tulemused. Viimaste aastate jooksul on erakorraliselt hospitaliseeritud vähihaigete osakaal kahekordistunud. Haigekassa andmetel on viimase viie aasta jooksul EMO-sse pöördunud vähiga inimeste arv kasvanud 23% võrra.

Miks vähiga patsiendid EMO-sse pöörduvad? USA-s aastatel 2012–2014 läbiviidud EMO-sse pöördunute analüüsis oli üle 300 miljoni EMO-visiidi ja sagedasemad pöördumise põhjused olid kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, rindkerevalu ja õhupuudus. Need on sarnased ka Eesti haigetel. Võrreldes ilma vähita haigetega oli vähiga haigetel neli korda suurema tõenäosusega sepsis, kaks korda suurema tõenäosusega trombootiline sündmus ja neid hospitaliseeriti üle kahe korra sagedamini kui ilma vähita haigeid.

Febriilne neutropeenia

Febriilne neutropeenia (FN) on olukord, kus vähiravi (enamasti keemiaravi, aga ka kiiritusravi) saanud patsiendil tekib kahe nädala jooksul kõrge temperatuur (> 38,3 °C), nõrkus, halb enesetunne ja analüüsides on väga väike neutrofiilide hulk (absoluutarv < 0,5 x 10⁹; kriitiliseks loetakse < 0,1 x 10⁹). FN-i esinemissagedus on 2–50% sõltuvalt riskifaktoritest, vähi alavormist ja ravist. Suurima riskiga ravimite hulka kuuluvad antratsükliinid, taksaanid, topoisomeraasi inhibiitorid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja alküleerivad ained.

Febriilse neutropeenia esinemissagedus väheneb, kuna rohkem kasutatakse granulotsüütide kasvufaktoreid ning FN-ist ohustatud patsiente osatakse paremini ära tunda ja neid paremini toetada.

Mida kiiremini (optimaalselt 30 minuti jooksul pärast diagnoosi) saab FN-iga patsientidel alustada antibakteriaalset ravi, seda parem on prognoos. Kõige sagedamini tekib FN pärast esimest keemiaravikuuri. Suremus on FN-i korral 5%, raskes seisus patsientidel 40%. Gramnegatiivse baktereemia korral on suremus suurem (18%) kui grampositiivse baktereemia korral (5%).

Kõik FN-iga patsiendid statsionaarset ravi ei vaja. Kasutatakse erinevaid riskiskoore, väikse riskiga patsientidel piisab mõnikord sellest, et esimese ööpäeva jooksul saab patsient intravenoosset antibiootikumi ja teda jälgitakse 24 tunni jooksul. Kui patsiendi seisund on stabiilne ja palavik langeb, patsient on koostöövalmis, elab haiglale lähedal ja tal on adekvaatsed lähedased, siis võib kodus jätkata suukaudset antibakteriaalset ravi.

Seedetraktiprobleemid

Seedetraktiprobleemidmoodustavad vähiga patsientide erakorralistest seisunditest umbes 17%. Peamised kaebused on kõhuvalu (uus, ägenenud, hootine), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus (profuusne), kõhukinnisus ja dehüdratatsioon. Erakorralisi seisundeid põhjustavad erinevad kõhukatastroofid, näiteks iileus (mehaaniline, neurogeenne, vaskulaarne), perforatsioon (järsk valu nagu noalöök kõhtu) ja verejooks (veritsev kasvaja seedetraktis), samuti ravimite tekitatud kõhulahtisus (nt irinotekaan, fluorouratsiil).

Kesknärvisüsteemi probleemid

Kesknärvisüsteemi probleemid ehk enamjaolt ajumetastaasid on erakorralise pöördumise põhjuseks 10%-l haigetest. Sümptomid on peavalu, hemiparees, kognitiivsed häired, krambid, iiveldus ja oksendamine.

Seljaaju ja lülisamba kompressioon

Seljaaju kompressiooni esineb 5–15%-l vähihaigetest ja see võib põhjustada pöördumatu halvatuse, kui ravi hilineb isegi paar tundi. Sümptomid on äkki tekkinud seljavalu, eriti valu, mis süveneb lamades ja on progresseeruva iseloomuga. Esinevad motoorne ja sensoorne neuroloogiline defitsiit – jäsemetes tundehäired, nõrkus, hiljem cauda equina tüüpi kahjustus (uriinipidamatus ja sensoorse funktsiooni kadumine), mis on seotud püsiva parapleegiaga. Raviks kasutatakse kiiritust ja glükokortikosteroide. Üle 24 tunni kestnud halvatust enam ravida pole võimalik.

Lülisamba kompressiooni põhjustavad lülisambametastaasid, kõige sagedamini seoses rinnavähi, hulgimüeloomi, lümfoomi, kopsu- ja eesnäärmevähiga.

Hüperkaltseemia

Hüperkaltseemia on vähiga patsientide hulgas sage probleem, mis põhjustab 10–30% erakorralistest situatsioonidest. Sümptomite hulka võivad kuuluda kognitiivsete võimete halvenemine, nõrkus, anoreksia, janu (alguses, hiljem janu kaob), kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, vähenenud uriinieritus. Ravita lõppeb hüperkaltseemia kiiresti surmaga.

Hüperkaltseemia seostub sagedamini hulgimüeloomi, rinna-, pea- ja kaelapiirkonna ning neeruvähiga, kui on ulatuslikud luumetastaasid. Analüüsides võib leida seerumi kaltsiumi > 2,63 mmol/l ja/või ioniseeritud kaltsiumi > 1,30 mmol/l. Hüperkaltseemia vajab kiiret ravi.

Ülemise õõnesveeni sündroom

Ülemise õõnesveeni sündroom tekib ülemise õõnesveeni kokkusurutusest kas mediastinaalse kasvaja välisest survest, otsesest läbikasvust või trombist. Tekib omalaadne näo, kaela, ülajäsemete turse, kapillaarivõrgustiku laienemine; järgneda võib koljusisese rõhu tõus. Patsiendid võivad kurta köha, õhupuudust, hääle kähedust, rindkerevalu ning kaela ja ülajäseme turset. 80%-l juhtudest on õõnesveeni kompressiooni põhjus kopsuvähk, harvem lümfoom, rinnavähk või idurakulised kasvajad.

Artikkel ilmus jaanuari Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.