Noppeid Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni 80. aastakoosolekust

Autor: Anu Ambos, endokrinoloog-vanemarst, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Seekordset virtuaalset aastakoosolekut illustreerib hästi väitlus teemal „Kas sulfonüüluureatel on endiselt koht 2. tüüpi diabeedi ravis?“, kus prof Sophia Zoungas, kes väitles sulfonüüluureate poolt, viibis Melbournis Austraalias, prof Wysham, kes väitles sulfonüüluureate vastu, viibis USA-s Californias ja väitluse moderaator prof Naveed Sattar samaaegselt Ühendkuningriigis Glasgows – seega võib kujundlikult öelda, et väitlus toimus ümber maakera.

Väitluse kokkuvõtteks võib mainida, et sulfonüüluureatel on siiski endiselt olemas koht 2. tüüpi diabeedi ravis. Ka sulfonüüluureate vastu väidelnud Wysham tunnistas, et ordineerib neid oma patsientidele – kuid nende osatähtsus teise või kolmanda valiku preparaadina väheneb tulevikus veelgi. Ettekandeid reaalajas jälginutel oli võimalus esitada küsimusi ja osaleda diskussioonis.

Ertugliflosiini pikaajalise kardiovaskulaarse ohutuse uuring

Olulisim uuring, mille tulemused ADA seekordsel aastakoosolekul esmakordselt avaldati, oli VERTIS CV (Evaluation of Ertugliflosin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial). Tegemist oli järjekordse SGLT2 inhibiitori, seekord ertugliflosiini pikaajalise kardiovaskulaarse ohutusuuringuga, mille tulemused lisanduvad juba teadaolevatele empagliflosiini (EMPA-REG OUTCOME), kanagliflosiini (CANVAS Program) ja dapagliflosiini (DECLARE TIMI 58) sarnaste uuringute tulemustele. Uuring ei täitnud päriselt optimistlikke ootusi ravimi kardioprotektiivse mõju suhtes ja tekitas seetõttu rohkesti diskussiooni. Uuringus osales 8246 eelnevalt diagnoositud aterosklerootilise kardiovaskulaarhaigusega 2. tüüpi diabeedi põdejat, kes randomiseeriti vahekorras 1:1:1 ertugliflosiini 5 mg päevas, ertugliflosiini 15 mg päevas ja platseebot saanud rühmadesse lisaks olemasolevale antidiabeetilisele ravile – lubatud olid kõik tavapärased antidiabeetilised ravimid, v.a teised SGLT2 inhibiitorid. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli traditsiooniline 3-komponendiline MACE (müokardi infarkt, ajuinfarkt ja kardiovaskulaarne surm), mille osas ertugliflosiin tõestas kolmeaastase keskmise jälgimisperioodi jooksul küll ohutust, kuid mitte paremust võrreldes platseeboga (HR 0,97; 95,6% CI 0,85–1,11). Ka selle liittulemusnäitaja ühegi komponendi osas ei ilmnenud ertugliflosiini paremust. Ertugliflosiini erinevate annuste puhul tulemused ei lahknenud. Kardiovaskulaarse suremuse osas ertugliflosiini ja platseebo vahel statistiliselt olulist erinevust ei olnud (HR 0,92; 95,8% CI 0,77–1,11; p=0,39), küll aga vähendas ertugliflosiin oodatult südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimist 30% (HR 0,70; 95% CI 0,54–0,90; p=0,006). Teataval määral oli pettumus ka statistiliselt olulise paremuse puudumine ertugliflosiini ja platseebo vahel neerukahjustuse liittulemusnäitaja (neerusurm, dialüüs või transplantatsioon, plasma kreatiniinisisalduse kahekordistumine) osas (HR 0,81; 95,8% CI 0,63–1,04; p=0,08). Samas oli ertugliflosiini saanud patsientidel uuringu lõpuks eGFR keskmiselt 3 ml/min/1,73 m2 kõrgem kui platseebot saanud patsientidel ja see oli statistiliselt oluline erinevus. Ertugliflosiini saanutel esines platseebogrupiga võrreldes ootuspäraselt oluliselt rohkem urotrakti infektsioone ja genitaalide seeninfektsioone, kuid alajäsemete amputatsioonide, luumurdude ja hüpovoleemiast põhjustatud sündmuste osas erinevust ei olnud. Diabeetilist ketoatsidoosi esines väga harva ja seda rohkem ertugliflosiini saanud patsientidel, ühtegi Fournier’ gangreeni juhtu ei diagnoositud.

Ertugliflosiin on kõrgelt selektiivne SGLT2 inhibiitor ja varasematest sama grupi ravimitega tehtud uuringutest sarnanes uuringus osalejate riskiprofiil kõige enam EMPA-REG OUTCOME uuringuga, milles empagliflosiin võrreldes platseeboga oluliselt vähendas kardiovaskulaarset suremust. Tulemuste erinevusele kahe uuringu vahel ei osanud keegi head seletust anda.

Uuendatud metaanalüüsi alusel, kuhu olid eelnevatele SGLT2 inhibiitoritega läbi viidud kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringutele lisatud ka VERTIS CV tulemused (metaanalüüs hõlmas kokku u 46 000 patsienti) leiti üksmeelselt, et olemasolevatesse 2. tüüpi diabeedi ravijuhistesse see uuring muudatusi ei too.

SGLT2 inhibiitor dapagliflosiin näitas oma paremust võrreldes platseeboga

SGLT2 inhibiitorite teema jätkuna oli seekordsel ADA aastakoosolekul rohkelt järelkaja 2019. aasta sügisel publitseeritud DAPA-HF uuringu tulemustele. Selles uuringus näitas SGLT2 inhibiitor dapagliflosiin oma paremust võrreldes platseeboga 4744 langenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsiendil esmase tulemusnäitaja (südamepuudulikkuse süvenemine või kardiovaskulaarne surm) osas sarnaselt nii 2. tüüpi diabeediga kui ka mittediabeetikutest patsientidel. Üks aruteludest kandis näiteks pealkirja „Kas me oleme kaotanud SGLT2 inhibiitorid kardioloogidele?“.

Erialadevaheline koostöö

Rohkelt arutleti selle üle, kuidas peaks toimuma perearstide, diabetoloogide/endokrinoloogide ja kardioloogide koostöö nii südamepuudulikkusega, 2. tüüpi diabeediga kui ka mõlema diagnoosiga patsientide puhul. Enamasti nõustuti, et nii 2. tüüpi diabeedi kui ka südamepuudulikkuse korral jääb ennetustöö peamiselt perearstide teha. Südamepuudulikkuse kujunemise risk on eriti suur 2. tüüpi diabeedi põdejatel, kellel esineb kaasuvalt rasvumine, kõrgvererõhktõbi, koronaarhaigus, krooniline neeruhaigus, düslipideemia, suurem on risk ka eakatel. Sellistel patsientidel peaks kindlasti pöörama tähelepanu südamepuudulikkusele viitavatele sümptomitele ja vaevustele ning regulaarselt määrama veeniverest NT-proBNP-d, lisaks soovitati ka 6 minuti käimistesti ja vajadusel eelnevatele lisaks ehhokardiograafilist uuringut.

Mõnes ettekandes leiti, et südamepuudulikkusest võiks koguni rääkida kui diabeedi olulisest kaugtüsistusest. Leiti ka, et preventiivse kardioloogiaga tegelev kardioloog peaks varasemast rohkem teadma kardiometaboolsest meditsiinist, et adekvaatselt nõustada esmatasandi arste, koostada vastavaid juhendeid ja soovitusi. Endokrinoloogid peaksid aga ennast kurssi viima südamepuudulikkuse patogeneesi, nüüdisaegse diagnostika ja raviga ning selle hõlbustamiseks oligi aastakoosolekul mitu head ettekannet tuntud kardioloogidelt.

Hiljuti avaldatud pressiteade kinnitas, et ka empagliflosiin on EMPEROR-Reduced uuringus andnud langenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel esmase tulemusnäitaja osas positiivse tulemuse – selle kohta ootame ettekandeid sügisel EASD-l.

Jätkusid ka arutelud SGLT2 inhibiitorite kardiaalsete toimemehhanismide üle. Jeffrey Testani Yale’i ülikoolist esitas oma seisukoha SGLT2 inhibiitoritest kui „tarkadest diureetikumidest“ – nende positiivse mõju kiire algus ja hemokontsentratsiooni näitajate muutus tõestab, et diureetiline toime on oluline. Ka DAPA-HF uuringus oli ilmne nii hemokontsentratsioon kui ka NT-proBNP langus keskmiselt 21% dapaglifosiini saanud patsientidel. Erinevalt lingudiureetikumidest ei kutsu need aga esile neurohormonaalset aktivatsiooni, võimalik on isegi sümpatolüütiline toime. Tavadiureetikumid põhjustavad tugeva natriureesi, kuid ringleva vere mahtu tegelikult palju muuta ei suuda, SGLT2 inhibiitorite puhul on natriurees tagasihoidlik, kuid veremahu vähenemine oluline. SGLT2 inhibiitorid ei põhjusta kaaliumi kadu, ka magneesiumi eritub vähem kui tavadiureetikumidega. Lisaks on kasulik ja lingudiureetikumidest erinev kusihappetaset langetav toime. Nende proksimaalne toimekoht aitab ülejäänud nefronil hüpovoleemiat kompenseerida. Võimalik on ka sünergia lingudiureetikumidega.

Lisaks on SGLT2 inhibiitoreid lihtne kasutada nii patsiendi kui ka raviarsti jaoks – kõrvaltoimeid on neil vähe, nende mõju on kerge jälgida ja nad parandavad üsna kiiresti patsientide enesetunnet.

Dapagliflosiini mõjust südamepuudulikkusega patsientide elukvaliteedile DAPA-HF uuringus oli prof Kosiborodilt ka eraldi ettekanne.

Huvitav sümpoosion oli pühendatud RISE-uuringu (Restoring Insulin Sectretion Study) tulemustele. RISE koondnimetuse alla kuulub tegelikult neli erinevat uuringut, mille eesmärk on selgitada erinevate ravimeetodite mõju 2. tüüpi diabeedi patogeneetilistele mehhanismidele ja haiguse kulule glükoosi tolerantsuse häire ja värskelt diagnoositud 2. tüüpi diabeediga noorukitel ja täiskasvanutel. Pediaatrilises uuringugrupis oli 91 noorukit vanuses 10–19 eluaastat, lisaks osales uuringus 350 täiskasvanut vanuses 20–65 eluaastat (267 medikamentoosse ja 88 kirurgilise ravi rühmas). Uuritavatele tehti kindlate ajavahemike järel OGTT, hüperglükeemiline clamp-uuring ja stimulatsioontest arginiiniga, et selgitada võimalikke muutusi insuliinitundlikkuses ja pankrease α- ja β-rakkude talitluses. 12 kuud kestnud aktiivse raviperioodi järel ravi katkestati ja jälgiti patsiente ravivabal foonil edasi. Noorukite ravimiseks kasutati metformiini monoteraapiana või võrdlusgrupis alguses insuliin glargiini, millelt hiljem mindi üle metformiinile. Täiskasvanutel oli lisaks eelkirjeldatud gruppidele ka liraglutiidi ja metformiini kombinatsioonravi saanud rühm. Kirurgilist ravi saanud täiskasvanutele asetati maobandaaž. Uuringu tulemuste analüüsimisel pöörati olulist tähelepanu haiguslike muutuste erinevale dünaamikale noorukitel ja täiskasvanutel. Noorukid olid juba uuringu alguses täiskasvanutest keskmiselt insuliiniresistentsemad – sarnase veresuhkrutaseme juures olid nii paastu- kui ka koormusjärgsed C-peptiidi ja insuliini väärtused noorukitel oluliselt kõrgemad. Insuliini kliirens oli noorukitel täiskasvanutest madalam. Nii insuliiniresistentsuse kui ka β-rakkude düsfunktsiooni näitajad jätkasid noorukitel ka ravi foonil halvenemist ja pärast ravi katkestamist halvenesid need varasemast veelgi kiiremini. Täiskasvanutel metformiini monoteraapia ja glargiin üleminekuga metformiinile insuliinresistentsuses ja β-rakkude talitluses muutusi ei põhjustanud. Liraglutiid kombinatsioonis metformiiniga parandas täiskasvanutel aktiivsel raviperioodil insuliini sekretsiooni ja vähendas glükeemia progressiooni, kuid ravi lõpetamise järel need soodsad mõjud kadusid. Põhjused, miks 2. tüüpi diabeet progresseerub noorukitel kiiremini ja allub ka halvemini ravile, pole lõpuni selged. Mõju võivad avaldada geneetilised tegurid, puberteediaegne hormonaalne miljöö jne. Võimalik on, et just noorukitel peaksime rakendama kiiremini uusi antidiabeetilisi ravimeid – GLP-2 retseptori agoniste või SGLT2 inhibiitoreid, mida pole aga nii noortel patsientidel piisavalt uuritud.

2. tüüpi diabeedi võimalik alatüpiseerimine

Minule kui igapäevaselt komplitseeritud 2. tüüpi diabeediga patsiente ravivale kliinilisele arstile oli eriti huvitav 2. tüüpi diabeedi võimalikku alatüpiseerimist käsitlev sümpoosion. Kõik teavad, et 2. tüüpi diabeediga patsiendid on väga heterogeenne kogum paljuski erineva geneetilise tausta, patogeneetiliste tegurite, kliiniliste iseärasuste, tüsistuste olemasolu ja iseloomu ning haiguse progresseerumise poolest, samuti ravivastuse poolest erinevatele antidiabeetikumidele. EASD/ADA ravijuhendis püütakse anda mõningaid pidepunkte patsientide selekteerimiseks optimaalsemaid ravivalikuid silmas pidades – eelkõige on välja toodud kaasneva aterosklerootilise kardiovaskulaarhaigusega, südamepuudulikkusega või kroonilise neeruhaigusega patsiendid. Siiski toimub antidiabeetiline ravi sageli katse-eksituse meetodil, kus proovitakse üksteise järel ära esmalt erinevad suukaudsed preparaadid ja seejärel lisatakse süsteravi. Haiguse alguses on lisaks raske ennustada kaugtüsistuste riski ja haiguse progreseerumise kiirust. 2018. aastal ilmus ajakirjas Lancet Diabetes and Endocrinology Lundi Ülikooli teadlaste palju vastukaja tekitanud artikkel värskelt diagnoositud diabeediga patsientide alatüpiseerimisest klasteranalüüsi alusel ja sümpoosionil tegi ettekande artikli autor Emma Ahlqvist.

Aluseks võeti 6 muutujat, mis olid olemas või arvutati iga patsiendi kohta andmebaasis ANDIS (All New Diabetes in Scania): GAD65 antikehade tiiter, glükeeritud hemoglobiin (HbA1c) diagnoosimisel, kehamassiindeks (KMI), vanus diagnoosimisel, C-peptiidi ja tühja kõhu veresuhkru väärtuse alusel arvutatud insuliini sekretsiooni näitaja HOMA (homeostatic model assessment) 2-B ja insuliinresistentsuse näitaja HOMA2-IR. Välja joonistus viis üsna selgesti eristuvat klastrit:

1. SAID (severe autoimmune diabetes) – raske autoimmuunne diabeet (iseloomulik GAD65 positiivsus, madal insuliini sekretsioon ja halb glükeemiline kontroll; need olid tüüpi diabeediga ja LADA patsiendid (6% uuritutest));
2. SIDD (severe insulin deficient diabetes) – raske insuliindefitsiitne diabeet (iseloomulik oli madal insuliini sekretsioon, halb glükeemiline kontroll, kuid GAD65 ja ka teised autoimmuunse diabeediga seostatavad antikehad olid negatiivsed ja neil pole seost ka HLA DQB1-ga (18% uuritutest));
3. SIRD (severe insulin resistent diabetes) – raske insuliiniresistentne diabeet (iseloomulik oli rasvumine, kõrge insuliiniresistentsus, patsiendid olid diagnoosimisel suhteliselt eakamad (15% uuritutest));
4. MOD (moderate obesity-related diabetes) – mõõdukas rasvumisega seotud diabeet (iseloomulik oli rasvumine, patsiendid olid diagnoosimisel suhteliselt noored (22% uuritutest))
5. MARD (moderate age-related diabetes) – mõõdukas vanusega seotud diabeet (iseloomulik oli diagnoosimine suhteliselt kõrges eas ja hea glükeemiline kontroll (39% uuritutest), madal insuliiniresistentsus).

Pärast eelnimetatud artikli ilmumist on taolist klasteranalüüsi tehtud erinevates riikides mitmete andmebaaside alusel ja viis eelnimetatud alatüüpi on veidi erinevate osakaaludega sarnaselt välja joonistunud. Kinnitust on neile alatüüpidele leitud ka geeniuuringutest.

Kliinilistele arstidele oleks eeltoodud klastritest abi, kui nendesse paigutamine aitaks prognoosida diabeedi kulgu, tüsistuste tekkimist ja vastust erinevatele antidiabeetikumidele. Esialgsed uuringud tunduvad tõepoolest sellele viitavat. On loogiline, et kõikidest 2. tüüpi diabeediga patsientidest on just SIDD klastrisse kuuluvad sarnaselt 1. tüüpi diabeedi põdejatega ohustatud ketoatsidoosist. Nendel patsientidel on lisaks suur varase diabeetilise retinopaatia risk ja nagu selgus uuringust German Diabetes Study (Zakaria et al. 2019), ka suur varane sensomotoorse polüneuropaatia risk. Ravi osas on SIDD klastri patsiendid need, kes vajavad kõige kiiremini suukaudset kombineeritud ravi ja suhteliselt kiiresti ka insuliini lisamist raviskeemi. SIRD klastri patsientidel on teistest klastritest oluliselt suurem diabeetilise nefropaatia risk nii albuminuuria kujunemise kui ka neerufunktsiooni languse alusel. Paljudel nendest on krooniline neeruhaigus diagnoositud juba varasemalt ja teiste klastrite esindajatest oluliselt sagedamini jõuavad nad ka lõppstaadiumi neerupuudulikusesse. SIRD klastri diabeetikutel esineb sageli maksa rasvväärastust, ka diabeetiline polüneuropaatia esineb suhteliselt sageli. MOD ja MARD klastri diabeetikutel on kaugtüsistuste oht eelnevatest oluliselt väiksem. Erinevatesse 2. tüüpi diabeedi klastritesse kuuluvate patsientide ravivastusest antidiabeetilistele preparaatidele on seni siiski teada üsna vähe.

Ettepanek 2. tüüpi diabeediga patsiente alatüpiseerimiseks kliiniliste ja biokeemiliste tunnuste alusel

Samal sümpoosionil oli ettekanne ka John Denniselt Ühendkuningriigist Exeterist, kelle ettepanek oli alatüpiseerida 2. tüüpi diabeediga patsiente lihtsate kliiniliste ja biokeemiliste tunnuste alusel eelkõige ravivastuse prognoosimiseks erinevatele antidibeetikumidele. Lähtutud oli eelkõige esmatasandi (perearstide) vajadustest ja võimekusest. C-peptiidi määramine ja HOMA-indeksite arvutamine pole tema sõnul ravivastuse prognoosimiseks tingimata vajalik, piisab patsiendi vanusest, soost, diabeedi kestusest, kehamassiindeksist, glükeeritud hemoglobiini väärtusest, lipidogrammist, eGFR-ist neerufunktsiooni näitajana.

Näiteks on erinevate andmebaaside alusel tehtud analüüs näidanud, et rasvunud, aga normis neerufunktsiooniga isikutel (eGFR ˃90 ml/min/1,73 m2) parandab SGLT2 inhibiitor glükeemilist kontrolli kaks korda efektiivsemalt kui DPP4 inhibiitor. Väljatöötamisel on antidiabeetilise ravimi valiku mudel perearstide töö hõlbustamiseks, milles peale glükeemilise efektiivsuse on arvesse võetud ka teisi ravieesmärke ja ohutust.

Harvardi ülikooli teadlase Camille E. Powe ettekanne käsitles gestatsioonidiabeedi võimalikke erinevaid alatüüpe ja nendest lähtuvat eristavat lähenemist perinataalse riski hindamisele ja ravivalikutele.

Kokkuvõtteks

Eeltoodu on üksnes subjektiivne valik noppeid ADA 80. aastakoosoleku rikkalikust ettekannete ja diskussioonide kogumist. 90 päeva jooksul pärast aastakoosoleku toimumist on võimalik külastada ka virtuaalset näitust, osaleda virtuaalsetel satelliitsümpoosionidel ja saada ülevaade posteritest. ADA järgmine aastakoosolek peaks toimuma Washingtonis 25.–29. juunil 2021.

Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.