Neerusiirdamisel esineb aasta jooksul äratõuget ligi veerandil juhtudest

Autor: Jaanus Kahu, uroloog, Tartu Ülikooli Kliinikum

Neerusiirdamine on tänapäeval parim võimalus terminaalse kroonilise neerupuudulikkuse (KNP) ravis. Neerusiirdamine pikendab patsiendi prognoositavat elulemust 10−15 aasta võrra ja parandab patsiendi elukvaliteeti, olles samas oluliselt odavam kui dialüüs.

KNP on enamasti aeglaselt süvenev neerufunktsiooni halvenemine, mis lõppeb ravita jätmise korral patsiendi surmaga. Olles esialgu asümptomaatiline ja varjatud kuluga, avaldub KNP lõpuks elektrolüütide, jääkainete ja vedeliku kuhjumise tõttu organismis (neerude ekskretoorne funktsioon) aneemia ja kaltsiumi-fosfori ainevahetuse häiretena (neerude sisesekretoorne funktsioon). Kasutatakse ka terminit ureemia ehk „uurea veres“, mis tähendab valkude ainevahetuse lõpp-produktide, s.o uurea ja kreatiniini kuhjumist veres, juhul kui nende väljutamine neerude kaudu on häiritud. Laiemas mõistes on ureemia neerupuudulikkuse kliiniline avaldumine ainevahetusliku intoksikatsiooniseisundi ja metaboolse atsidoosi tõttu ning selle sümptomid on nõrkus, väsimus, iiveldus, aneemia, tursed jne.

Epidemioloogia

KNP-d võivad tekitada:
1) neerusid kahjustavad ja korralikult ravimata süsteemsed haigused, nt suhkruhaigus (eriti 1. tüüpi), hüpertooniatõbi või mitmed autoimmuunsed haigused;
2) kroonilised neerupõletikud, nt glomerulonefriit ja püelonefriit;
3) kuseteede anomaaliad, näiteks neerude polütsüstoos või õigeaegselt diagnoosimata ja ravimata jäänud uropassaažitakistus.

Esimene edukas neerusiirdamine maailmas tehti 1954. aastal USA-s Bostonis. Esimene neer Eestis siirdati 1968. aastal, kokku on praeguseks siiratud ligi 1200 neeru. 2018. aasta seisuga elab Eestis üle 900 neeruasendusravi saava patsiendi, neist rohkem kui 500-l on töötav neerusiirik. Ootelehele lisandub aastas ligi 50 uut KNP-ga patsienti, neer siiratakse 40−50-le. 10−15% ei leiagi sobivat neeru ja võetakse ootelehelt maha seisundi halvenemise või surma tõttu.

Ettevalmistus siirdamiseks

KNP ravi on esialgu suunatud põhihaiguse kontrollimisele, tüsistuste ravimisele, endokriinsete nihete korrigeerimisele ja progresseerumise aeglustamisele. Lõppstaadiumis on vältimatu neeruasendusravi alustamine regulaarse dialüüsi või uue neeru siirdamise näol. Dialüüsi eelis on see, et seda saab vajadusel kohe alustada, kuid puudus on see, et veresoontele või kõhukelme õõnele on vaja kirurgiliselt rajada ligipääs. Tänapäeval on KNP valikmeetod siirdamine, mis pikendab patsiendi prognoositavat elulemust 10−15 aasta võrra ja parandab patsiendi elukvaliteeti, olles samas oluliselt odavam kui dialüüs (1, 2). Siirdamine eeldab sobiva organi olemasolu ja patsienti, kellel pole vastunäidustusi operatsiooniks ja immuunsupressiooniks (organi saajat nimetatakse ka retsipiendiks). Siirdamine on meeskonnatöö, milles osaleb paljude erialade spetsialiste: nefrolooge, transplantolooge, immunolooge, patolooge, siirdamiskoordinaatoreid, intensiviste jt.

Siirdamisprotsess algab retsipiendi sobivuse hindamisega: kindlaid siirdamise vastunäidustusi on väga vähe, enamik vastunäidustusi on suhtelised või ajutised (nt kasvaja, infektsioonid või muud ravitavad seisundid). Vastunäidustused on lühike prognoositav elulemus kõrge vanuse või raskete kaasuvate haiguste tõttu, ravimata pahaloomuline kasvaja ja omandatud immuunpuudulikkuse sündroom. Osade kaasnevate haiguste korral tuleb kaaluda immuunsupressiooni võimalikku mõju nende aktiveerumisele − näiteks kroonilise aktiivse viirushepatiidi või tuberkuloosi korral.

Järgmine etapp on patsiendi võtmine siirdamise ootelehele, mis võimaldab vaba organi saamise korral teha parimat valikut − neer siiratakse patsiendile, kes seda on kauem oodanud ja kellele ta paremini sobib. Siirdamise eeldus on sobiv veregrupp ning immunoloogiline sobivus doonori ja retsipiendi vahel. Doonororgan on alati retsipiendile võõras, mistõttu immuunsüsteem aktiveerub ja püüab seda hävitada − tekib põletik, koekahjustus ja lõpuks organi häving veresoonte tromboseerumise või sidekoestumise tagajärjel, s.t kliiniliselt tekib seisund, mida nimetatakse äratõukeks. Äratõuke vältimiseks tuleb valida bioloogiliselt võimalikult lähedane doonor ja retsipient peab pidevalt kasutama ravimeid, mis suruvad tema enda immuunsust alla. Bioloogilist sobivust hinnatakse koesobivusanalüüsidega: määratakse HLA (human leukocyte antigen) ja presensibilisatsiooni aste.

HLA on inimese genoomi osa, mis määrab ära nn koesobivusvalkude sünteesi raku pinnal – need on peptiidid, mis tunnevad ära, seovad ja esitlevad immuunsüsteemi muudele osadele võõraid rakke, peptiide, viiruseid jms. Mida rohkem on doonoril retsipiendiga kokkulangevaid HLA antigeene, seda vähem põhjustab võõras organ immuunsüsteemi aktiveerumist. Kuna HLA-le on iseloomulik väga suur polümorfism, siis on täielikku sobivust võimalik saavutada vaid ühemunakaksikute korral. Kõige tähtsamad transplantatsiooni antigeenid, mida sobitatakse, kuuluvad HLA A-, B- ja DR-rühma, sest nende kokkulangemine mõjutab kõige enam siiriku pikaajalist prognoosi.

Presensibilisatsiooni test näitab humoraalse ehk antikehade vahendatud immuunsuse aktiivust. Kui inimene puutub kokku kehavõõraste rakkudega (nt vereülekande või varasema siirdamise tõttu), siis immuunsüsteem aktiveerub ja hakkab tootma antikehasid nende rakkude pinnal oleva võõra HLA vastu. Korduval kokkupuutel sama HLA-d sisaldava doonororganiga võib tekkida äge, raskesti ravile alluv doonorspetsiifiliste antikehade (DSA) vahendatud äratõuge. Teades täpselt retsipiendi seerumis olevate HLA-antikehade tüüpi, saame doonori valikuga vältida DSA-d.

Doonorid

Doonorneerusid on võimalik saada haiglas surnud inimestelt, enne kui neil tekib vereringe seiskuse tõttu pöördumatu kudede kahjustus ja rakusurm. Enamik surnud inimeste neerusid maailmas, ja eranditult kõik Eestis, saadakse ajusurnud inimestelt, s.t pöördumatu raske ajutrauma või verevarustuse lakkamise järel. Organeid võetakse surnud inimeselt ainult juhul, kui inimene ise on eluajal selleks loa andnud või kui tema lähedased pärast inimese surma selleks loa annavad. Intensiivravi võtetega on võimalik hoida südant ja vereringet ning oksügenisatsiooni toimimas, kuni kõik vajalikud toiminguid on tehtud. Doonoroperatsioonil organid vabastatakse, loputatakse spetsiaalse lahusega ja pannakse konteinerisse säilituslahusesse, mille temperatuur on 0−4 °C. Sellise temperatuuri juures on kudede ainevahetus nii aeglane, et neerud võivad seista ilma isheemilise kahjustuse tekketa 24 tundi või enamgi. Lisaks neerudele kasutatakse maksimaalselt ära ka teised organid – Eestis siiratakse veel maksa, kõhunääret ja kopse.

Kuna neerud on paarisorganid ja täisväärtuslikku elu saab elada ka ühe terve neeruga, siis on võimalik ka elusdoonorlus. Uuringud on näidanud, et ühe neeru loovutamine ei lühenda doonori eluiga ega tõsta KNP ja dialüüsi riski võrreldes üldpopulatsiooniga (3). Eestis on siirdamine lubatud nii lähisugulaste kui ka emotsionaalselt seotud isikute vahel. Elusdoonorluse eeldus on doonori sundimatu vaba otsus, doonori hea üldine tervis ja kroonilise neeruhaiguse puudumine. Elusdoonorneeru kasutamine võimaldab hoida dialüüsil oleku aja minimaalse või isegi siirata predialüüsi faasis ja tagab paremad kaugtulemused (pikemaajalise funktsiooni). Elusdoonorneeru on võimalik siirata ka vastu veregruppi ja mõnikord vastu DSA-sid, sest plaanilise tegevuse korral on võimalik läbi viia desensibiliseerimine − antikehade (immunoglobuliinide) eemaldamine plasmafereesi või immuunadsorptsiooni abil. Eestis on viimastel aastatel elusdoonorite osakaal küll veidi kasvanud, kuid jääb siiski alla 10% üldarvust, mis on oluliselt vähem kui teistes Euroopa ja Ameerika arenenud riikides.

Siirdamine

Enamikul juhtudel mittefunktsioneerivaid neerusid ei eemaldata, kuna see suurendab operatsioonitraumat ja suurendab riske. Doonorneer siiratakse uude kohta − alakõhtu ekstraperitoneaalsele (niudelohku), kus neeru veresooned ühendatakse retsipiendi iliakaalsoontega ja ureeter põiega.

Operatsiooni enda kirurgilised riskid on suhteliselt väiksed. Paaril protsendil võib esineda veritsust (paljud patsiendid kasutavad verevedeldajaid), 5%-l esineb probleeme ureeteriga, võib tekkida ahenemine või raskemal juhul nekroos koos uriini lekkega, mis vajab kordusoperatsiooni. Üks raskeim tüsistus (umbes 0,5%-l) on veresoonte tromboos, mis sageli lõppeb neeru kaotusega. Oluliselt kergem tüsistus on lümfotseele (5%), mis tekib veresoonte ümber asuvate lümfiteede ligeerimisest ja lümfi kogunemisest neeru ja põie vahele. Kergemal juhul see ravi ei vaja, kuid suurema lümfikogumi korral võib vajalik olla dreenimine.

Enamikul juhtudel hakkab siiratud neer kohe tööle: s.t tekib diurees ja jääkainete vähenemine. Umbes 10%-l käivitub neer hilinemisega ja retsipient vajab ka pärast operatsiooni mõnda aega dialüüsravi. Põhjus võib olla pikk isheemia aeg, eakas või ebastabiilne doonor, tehnilised probleemid operatsiooni ajal, erinevad perioperatiivsed tüsistused.

Immuunsupressioon (IS)

Äratõuke vältimiseks on vaja pidevalt tarvitada immuunsupressiivseid ravimeid. Värskes siirdamisjärgses perioodis (mis kestab umbes pool aastat) on äratõuke risk suurem, retsipiendid võtavad sel ajal kolme eri ravimit suhteliselt suures doosis. Edaspidi doose vähendatakse, stabiilse funktsiooni ja väikese riski korral saab mõnikord isegi ühe ravimi ära jätta. Raviskeeme peab täpselt jälgima, kuna liiga väikeste dooside korral tekib äratõuge, samas liiga suurte dooside korral ilmnevad kõrvaltoimed, ravimite toksilisus ja kumulatiivne ülesupressioon. Viimasel juhul suureneb oluliselt kõikide infektsioonide risk, samuti tekivad atüüpilised nn oportunistlikud infektsioonid. Tavapärase kulu, stabiilse neerufunktsiooni ja äratõugete puudumise korral ei ületa infektsiooni risk siiski üldpopulatsiooni oma.

Tavapärane IS-i skeem koosneb kaltsineuriini inhibiitorist (takroliimus või tsüklosporiin), lümfotsüütide proliferatsiooni pärssijast (mükofenolaat) ja glükokortikoidhormoonist (metüülprednisoloon). IS-i taseme määramisel lähtub raviarst patsiendi riskigrupist (esmane või kordussiirdamine, sensibiliseeritud või mitte), HLA sobivusest, eelnevast kulust (äratõugetest), kõrvaltoimetest ja tüsistustest, ülesupressiooni nähtudest.

Äratõuked

Äratõuge tähendab immuunsüsteemi aktiveerumist ja rünnakut uue organi vastu, mis esialgu viib organi funktsiooni halvenemisele (mis on esialgu taaspöörduv), kuid ravimata jätmisel ka funktsiooni lakkamiseni. Esimese 12 kuu jooksul esineb äratõuget ligi 25%-l retsipientidest. Haigusspetsiifilised sümptomid äratõukel puuduvad, mistõttu on selle varajane diagnoosimine keeruline ja võib hilineda. Kaebused tekivad organfunktsiooni olulisest halvenemisest, kui ilmnevad uuesti ureemia nähud.

Esiteks tuleb välistada funktsioonihäire muud (uroloogilised, vaskulaarsed, prerenaalsed) põhjused, kuid diagnoosi kinnitab ainult histoloogiline äratõuke leid (immuunrakkude kogunemine neerutorukestes, päsmakestes, veresoonte seintes + koekahjustuse nähud). Õigeaegseks diagnoosimiseks jälgitakse neerufunktsiooni (glomerulaarfiltratsiooni) regulaarselt: esimestel kuudel iga nädal, kuid teisel poolaastal juba oluliselt harvem (1–2 kuu tagant). Äratõuke korral tuleb suurendada baasravi doose, süstida parenteraalselt suure doosis glükokortikoidhormooni või raskemal juhul polüklonaalseid lümfotsüütide vastaseid antikehi.

Siirikuga patsiendi ravi ja jälgimine

Värskes postoperatiivses perioodis on retsipiendid neeruarsti pideva jälgimise all, tema lahendab ka muid ettetulevaid probleeme. Hiljem jäävad kontrollid harvemaks ja seega suureneb perearsti roll patsiendi jälgimisel.

KNP ja neerusiirikuga patsientide seas esineb üldpopulatsioonist enam diabeeti ja hüpertooniat, hüperlipideemiat ja südame isheemiatõve tüsistusi. Need võivad olla nii põhihaigused (KNP põhjus) kui tekkida ka IS-i ravi kõrvaltoimena. Üldtuntud on pikaajalise hormoonravi metaboolsed kõrvamõjud, vähem on teada kaltsineuriini inhibiitorite nefrotoksilist düslipideemiat, hüpertooniat ja glükoosi talumatust tekitav toime.

Infektsioonide vältimiseks on soovitatav jälgida vaktsineerimisprogrammi (vaktsineerida gripi, pneumokoki, A- ja B-hepatiidi vastu), seejuures peab pidama meeles, et elusvaktsiinid on siirdatutel üldiselt vastunäidustatud. Ära ei tohiks unustada ka pereliikmete vaktsineerimist, mis on sama oluline haiguste leviku piiramiseks.

Infektsioonide käsitlus on üldiselt tavapärane, soovitatav on võimalusel alati võtta külve haigustekitaja kindlakstegemiseks, eriti atüüpilise kulu korral. Kõige sagedamini esineb siiratutel kuseteede infektsioone ja tsütomegaloviirust. Oportunistlike infektsioonide tüüpiline tekkeaeg on esimesed kuus kuud, aga need võivad tekkida ka hiljem, kui retsipient saab tavapärasemast tugevamat immuunsupressiooni äratõuke tõttu. Infektsioonid võivad kulgeda tavapärasest raskemini, üldseisundi häirete või sepsise kahtluse korral on kindlasti vaja konsulteerida haiglaravi vajaduse suhtes.

Nagu kõikide inimeste osas, on perearstil oluline roll ka siiratutele tervislike eluviiside ja toitumise, kaalu langetamise, piisava füüsilise aktiivsuse, suitsetamisest loobumise jms soovitamisel.

Pikaajaline IS suurendab kasvajate tekke riski, mistõttu on visiitidel vajalik patsiendi kontroll vähikahtlaste sümptomite suhtes. Kõige sagedasemaks maligniteediks selles grupis on nahavähid ja lümfoproliferatiivsed haigused, mida on võimalik vaatluse ja objektiivse uuringuga tuvastada.
Nahavähki diagnoositakse 20−30%-l siiratutest, 20-aastase jälgimisaja korral isegi ligi 60%-l (4). Põhiline riskitegur on liigne ultraviolettkiirguse toime. Ka muude kasvajate suhtes on soovitatav tavapärasest aktiivsem sõelumisstrateegia, kuigi on vähe tõendeid selle efektiivsuse kohta elulemuse parandamisel.

Kaua siirik töötab?

Siiriku elulemuseks loetaks aega siirdamisest kuni dialüüsi taasalustamiseni. Tavaliselt mõõdetakse seda protsendina, kui palju siiratud neerudest mingi aja järel veel töötavad. Neerusiiriku elulemust mõjutavad paljud tegurid.

• Doonororgani kvaliteet.
• HLA sobivus doonori ja retsipiendi vahel.
• Äratõugete esinemine (eriti korduvad ja rasked äratõuked).
• Adekvaatne immuunsupressiooni tase.
• Muud postoperatiivsed tüsistused.
• Raviskeemide jälgimine (ravimite võtmise regulaarsus).
• Retsipiendi üldseisund ja kaasnevad haigused.

Siiratud neeru puudulikkus võib tekkida põhihaiguse retsidiivi, ägeda või kroonilise äratõuke tagajärjel. Kõige sagedamini aga diagnoositakse mittespetsiifilist sidekoestumist, kus neerupäsmakesed ja -torukesed asenduvad aja jooksul sidekoega ning tekib nn krooniline transplantaadi nefropaatia.

Eestis viimase kümne aasta jooksul töö lõpetanud neerusiirikutest 46%-l juhtus see patsiendi surma tõttu (neist siirdamise ja immuunsupressiooniga võib seostada ¼ surmajuhtudest). Ehk mida rohkem aega on siirdamisest möödas, seda olulisemaks muutuvad patsiendi ja siiriku prognoosi jaoks muud meditsiinilised tegurid ja kaasnevad haigused.

Neerusiiriku elulemus on viimastel aastakümnetel järjest paranenud, ligi 70% Eestis siiratud neerudest töötab ka kümne aasta pärast.

Artikkel ilmus augusti Perearstis.

Kasutatud kirjandus

(1) Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999 Dec 2; 341 (23): 1725-30.
(2) Salonen T, Reina T, Oksa H, Sintonen H, Pasternack A. Cost analysis of renal replacement therapies in Finland. Am J Kidney Dis 2003 Dec; 42 (6): 1228-38.
(3) Ibrahim HN, Foley R, Tan L, et al. Long-term consequences of kidney donation. N Engl J Med 2009 Jan 29; 360 (5): 459-69.
(4) Bordea C, Wojnarowska F, Millard PR, Doll H, Welsh K, Morris PJ. Skin cancers in renal-transplant recipients occur more frequently than previously recognized in a temperate climate. Transplantation 2004 Feb 27; 77 (4): 574-9.