Mittealkohoolne maksarasvtõbi ja selle käsitlus

Autor: Ella Mäekivi, gastroenteroloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

NAFLD on lääneriikides kõige sagedasem maksahaigus ja esineb 17–46% täiskasvanutest. Näiteks USA populatsioonis on NAFLD levimus umbes 23,5%, kusjuures mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) levimus on 1,5–6,5%.

Enamikul mittealkohoolse maksarasvtõvega haigetest on kaasuvaid metaboolseid haigusi ja vastupidi. Ühes meta-analüüsis (3) leiti, et diabeedipatsientide hulgas esineb NAFLD 57,8%, kusjuures väljendunud fibroosi (üle F3) on 15,1%. Samas leidub mittealkohoolset maksahaigust ka 7%-l normaalse kehakaaluga inimestel, sagedamini naistel, haigust esineb ka nooremas eas patsientidel ja neil, kellel on normaalsed maksaensüümide näitajad.

Tabelis 1 on toodud põhilised selles artiklis kasutatavad mõisted.

Tabel 1. Mittealkohoolse maksarasvtõvega seotud mõisted

Kellel kahtlustada mittealkohoolset maksarasvtõbe?

Mittealkohoolset maksarasvtõbe tuleb kahtlustada igal patsiendil, kellel esineb üks või mitu metaboolse sündroomi komponenti:

1. kõhuümbermõõt üle 94 cm mehel ja üle 80 cm naisel;
2. arteriaalne rõhk üle 130/85 mm Hg või saab antihüpertensiivset ravi;
3. tühja kõhu glükoos üle 5,6 mmol/L või saab II tüübi diabeedi ravi;
4. triglütseriidid seerumis >1,7 mmol/L;
5. HDL-kolesterool <1,0 mmol/L mehel ja <1,3 mmol/L naisel.

Termin „mittealkohoolne“ tähendab, et tuleb välistada liigne alkoholi tarvitamine. Euroopa juhiste alusel peab igapäevane alkoholitarbimine jääma alla 30 g meeste ja alla 20 g naiste puhul. Ameerika juhised pakuvad piiriks alla 21 standardühiku alkoholi nädalas mehe jaoks ja alla 14 ühiku naise jaoks. Selle piiri ületamise korral on alust kahtlustada alkohoolset maksasteatoosi või steatohepatiiti.

Nn primaarse NAFLD diagnoosimiseks tuleb lisaks välistada ka teised, nn sekundaarse NAFLD põhjused: ravimitest indutseeritud rasvtõbi (kortikosteroidid, tamoksifeen, metotreksaat, amiodaroon, diltiaseem, nifedipiin jt), kroonilise viirushepatiidi infektsiooniga seotud rasvtõbi ja muud, haruldasemad haigused (nt autoimmuunne hepatiit, tsöliaakia, hemokromatoos jt) (tabel 2).

Tabel 2. Sekundaarse steatohepatiidi enamlevinud põhjused

Geneetika ja eluviis

Olulist rolli maksarasvtõve formeerumises mängib toitumine. Suure kaloraažiga, nn lääne dieet, liigselt (küllastunud) rasvade, süsivesikute ja fruktoosirikas toit ning suhkruasendajatega toit on seotud nii kaalutõusu, rasvumise kui ka mittealkohoolse maksarasvtõvega. Tõestatud on, et suure fruktoosisisaldusega dieet tõstab steatohepatiidi ja fibroosi tekkimise riski.

Avastatud on mitu geneetilist faktorit, mis võivad samuti mängida olulist rolli NAFLD-i tekkimisel ja progresseerumisel, kuid nendest vaid üksikud on piisavalt hästi uuritud. Paremini uuritud on proteiini PNPLA3 (adiponutriin) I148M geenivariant, mille esinemise korral toimub suurem maksarasva ladestumine ning kasvab steatohepatiidi tekkerisk. PNPLA3 I148M geenivariandi korral halveneb maksarakusiseste triglütseriidide lammutamine ja võib suureneda triglütseriidide süntees maksas. Samuti on leitud, et PNPLA3 homosügootse väikese alleeli kandluse korral viiekordistub HCC risk (NAFLD-haigetel), seega võib PNPLA3 genotüpeerimine kombineeritult teiste kliiniliste faktoritega tulevikus aidata sõeluda suurema HCC riskiga mittealkohoolse maksarasvtõvega patsiente. (1,4)

Invasiivne ja mitteinvasiivne diagnostika

Nüüdisaegsete soovituste alusel on mittealkohoolse steatohepatiidi diagnoosimiseks vajalik maksa biopsia. Maksa biopsiat tuleks kaaluda NAFLD-ga patsientidel, kellel on suurem risk steatohepatiidi ja/või kaugelearenenud fibroosi tekkeks, samuti juhul, kui ilma maksabiopsiata ei saa välistada teist maksahaigust. Maksabiopsia on kõige täpsem meetod, mis aitab tuvastada steatohepatiiti ja fibroosi astet, kuid see on kallis ja invasiivne meetod. Mainimata ei saa jätta ka seda, et maksapunktsiooni korral on risk ka protseduuriga seotud tüsistuste tekkeks.

Mittealkohoolse steatoosi korral kirjeldatakse maksa histoloogilises proovis üle 5% steatoosi, võib esineda ka kerget lobulaarset põletikku või balloondegeneratsiooni. Varajase mittealkohoolse steatohepatiidi korral on maksakoes steatoos ja lobulaarne või portaalne põletik ning rakkude balloondegeneratsioon. Fibroos võib puududa või on ta kerge (F0-F1). Fibrootilise NASH-i korral esineb väljendunud fibroos (F2-F3). NASH-tsirroosi korral on fibroos väga väljendunud - F4. NASH-i korral on suurenenud maksarakk-kasvaja tekkerisk.

Patsientidel, kellel on histoloogiliselt kinnitatud steatohepatiit või fibroos (eriti üle F2), on suurem risk haiguse progressiooniks tsirroosini ja seega on suurem ka suremusrisk. Steatohepatiidi progressioon on tavaliselt aeglane ja mittelineaarne, kuid 20%-l patsientidest võib see progresseerida kiiresti tsirroosini. Tavaliselt areneb fibroos kiirusega üks fibroosiaste 14 aasta järel NAFLD-i korral. Kaks korda kiiremini areneb see steatohepatiidi korral ja veel kiiremini hüpertooniatõve kaasesinemisel.

Mitteinvasiivne käsitlemine aitab perearstil leida suurenenud NAFLD-i tekkeriskiga patsiente, patsiente halvima prognoosiga (nt raske NASH) ning jälgida haiguse progressiooni. Kuna maksasteatoosi esinemine ennustab 2. tüüpi diabeedi (UH kinnitatud maksasteatoos on seotud 2–5 kordse riskiga 2. tüübi diabeedi arenemiseks), kardiovaskulaarsete probleemide ja arteriaalse hüpertensiooni tekkimist, siis võib õigeaegselt diagnoositud NAFLD ja selle ravi vähendada ülaltoodud haiguste arenemist.

Mitteinvasiivsed testid, nagu aminotransferaaside aktiivsus ja piltdiagnostilised uuringud (UH, KT, MRT) ei suuda eristada steatohepatiiti steatoosist ega määrata maksafibroosi staadiumit. UH-uuringul on piiratud sensitiivsus ja 20%-l patsientidest üle 40 KMI-ga jääb see valenegatiivseks. Ka maksaensüümide aktiivsus ei ole suurenenud 80%-l NAFLD-ga patsientidest. Seega on kasutusel erinevad fibroosi biomarkerid ja skoorid – testid, mis aitavad leida patsiente, kellel esineb väljendunud fibroosi/tsirroosi risk (nt FIB-4 indeks, mitteinvasiivne ELF paneel, Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD liver fat score, NAFLD fibrosis score, Fibroscan, elastograafia jt). Nende kombinatsioon suurendab diagnoosi täpsust ja vähendab maksapunktsioonide sagedust.

Diagnostiline algoritm ja jälgimine

Kui patsiendil esinevad metaboolse sündroomi riskifaktorid, tuleb teda uurida mittealkohoolse maksahaiguse suhtes. Selleks tuleb teha maksa ultraheliuuring, kus maks võib olla suurenenud, steatootiline, võib kasutada steatoositesti, nt NAFLD Fat Score. Maksaensüümide suurenemise korral tuleb suunata patsient gastroenteroloogi vastuvõtule, kus välistatakse kõik teised maksakahjustust tekitavad haigused, tehakse edasised otsused patsiendi jälgimise ja uurimise osas. Maksasteatoosi puudumise ja normaalsete maksa transaminaaside aktiivsuse korral tuleb korrata uuringud 3-5 aasta pärast. Maksasteatoosi esinemise korral tuleb hinnata fibroosi võimaluse riski. Selleks kasutatakse fibroosi skoori, nt FIB-4. Väikese riski korral tuleb korrata uuringud kahe aasta pärast. Mõõduka või suure fibroosiriski korral tuleb suunata patsient gastroenteroloogi konsultatsioonile.

Kui steatohepatiit või fibroos on diagnoositud, siis soovitatakse iga-aastast jälgimist. Väljendunud fibroosi ja tsirroosi korral on soovitus korrata ultraheliuuringut kaks korda aastas, kuna nendel patsientidel on suurem maksarakk-kasvaja tekkerisk. Patsiendid, kellel on NAFLD-i foonil tekkinud kasvaja, on tavaliselt eakamad ning vaid 2/3-l on maksahaigus tsirroosistaadiumis. NAFLD on seotud ka teiste haiguste tekkimisega: krooniline neeruhaigus (20-50%), jämesoole pahaloomuline kasvaja, metaboolne luuhaigus (osteoporoos, vitamiini D defitsiit) ning haruldsed metaboolsed haigused (nt lipodüstoofiad).

NAFLD-i kahtlusel võib esmatasandi arstiabis parandada ja kergendada patsiendi käsitlust järgmise nn esmase protokolli jälgimine:

1. Anamnees:
   1. alkoholi tarbimine
   2. kaasuvad haigused: diabeet, hüpertooniatõbi, kardiovaskulaarhaigused
   3. ravimid, mis on seotud steatoosi tekkeriskiga
2. Patsiendi läbivaatus: KMI, kõhuümbermõõt, kehakaalu muutus
3. Vereanalüüsid:
   1. AST, ALT, GGT
   2. paastuglükoos, HbA1c, GTT
   3. hemoglobiin ja trombotsüüdid
   4. kolesterool, HDL-kolesterool, triglütseriidid, kusihape
   5. ultraheliuuring maksast (kui kahtlus või suurenenud maksaensüümid).

NAFLD-i ravivõimalused

Mittealkohoolse maksahaiguse ravi korral on väga oluline dieet ja elustiilimuutused. Küllaltki väike kaalulangus (7% ja enam) vähendab maksa rasvasisaldust ja on seotud histoloogilise NASH-i paranemisega. Oluline on kalorite piirang, fruktoosi välistamine menüüst, alkoholipiirang, füüsiline aktiivsus (150-200 minutit nädalas 3–5 sessioonina).

Maksasteatoosi korral medikamentoosset ravi alustada ei ole vaja. Ravi on vajalik väljendunud mittealkohoolse steatohepatiidi korral (fibroosiastmega üle F2), algstaadiumis steatohepatiidi korral (patsientidel, kellel on suurenenud progressioonirisk: üle 50aastased, 2. tüüpi diabeet, metaboolne sündroom, suurenenud ALT) või aktiivse NASH-i korral. Spetsiifilist mittealkohoolse steatohepatiidi vastast ravimit veel ei ole. Praegused Euroopa ja USA ravijuhendid soovitavad kasutada pioglitasooni ja/või E- vitamiini. Mõlemad on näitanud steatohepatiidi vähenemist. Pioglitasooni kasutamist võib kaaluda histoloogiliselt kinnitatud NASH-i korral diabeediga patsientidel. Selle kasutamist piirab osteoporoosi tekkeriski suurenemine, kaalutõus ja vedeliku retensiooni teke. Samuti seostatakse pioglitasooni suurenenud kusepõievähi tekkeriskiga. E-vitamiini määramist võib kaaluda diabeeti mitte põdevatele patsientidele, kellel on samuti NASH-i diagnoos histoloogiliselt kinnitatud. E-vitamiini kasutamisel kirjeldatakse eesnäärme tekkeriski, hemorraagilise insuldi ja üldise suremusriski suurenemist.

*Steatoosi biomarkerid: Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Fat score; † ALT AST, GGT; ‡ALT, AST või GGT suurenemine; §Seerumi fibroosi markerid: NAFLD Fibrosis Score, FIB-4, Commercial tests (FibroTest, FibroMeter, ELF); ‖Väike risk: madal fibroos/puudub; keskmine/kõrge risk; väljendunud fibroos või tsirroos EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402

Bariaatriline kirurgia on üheks võimalikuks ravimeetodiks patsientidel, kellel elustiilimuutused ja farmakoteraapia olid mittefektiivsed. Bariaatrilise kirurgia järgselt väheneb kehakaal ja metaboolsed tüsistused.

Maksa transplantatsioon on näidustatud NASH-i korral tekkinud maksapuudulikkuse või NAFLD-i foonil tekkinud maksarakk-kasvaja korral.

Kokkuvõtteks

Mittealkohoolne maksarasvtõbi on maailmas väga levinud haigus. Mudelid näitavad, et mittealkohoolse steatohepatiidi levimus suureneb 15–56% sõltuvalt regioonist 2030. aastaks ja maksast tingitud suremus rohkem kui kahekordistub samaks ajaks.

Kokkuvõtlikult tuleb metaboolsete riskifaktorite esinemisel alati uurida patsienti mittealkohoolse maksahaiguse esinemise suhtes, selleks on välja töötatud erinevad mitteinvasiivsed testid. Mittealkohoolse maksahaiguse ravi olulisim osa on tervislik toitumine ja kaalu langetamine.

Artikkel ilmus oktoobri Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus:

1. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management

of non-alcoholic fatty liver disease, 2016

2. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases, 2018

3. Ong JP, Elariny H, Collantes R, Younoszai A, Chandhoke V,

Reines HD et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and

advanced fibrosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2005;15:

310–315.

4. PNPLA3-I148M: a problem of plenty in non-alcoholic fatty liver disease, Soumik BasuRay, 2019

5. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases Naga Chalasani,1 Zobair Younossi , 2 Joel E. Lavine,3