Migreeni olemus ja uued ravivõimalused

Autor: Alo-Rainer Leheste, neuroloog, Tartu Ülikooli Kliinikum

Migreenile on tüüpilisel juhul iseloomulik mõõduka kuni tugeva intensiivsusega ühepoolne pulseeriv peavalu, mida ägestab füüsiline koormus ning kaasnevate sümptomitena esineb tihti iiveldust/oksendamist, foto- ja fonofoobiat. Sisult on tegemist palju enama kui lihtsalt isoleeritud peavaluga – valdaval osal haigetest esineb nii pro- kui postdroom-sümptomaatika, umbes kolmandikul aurad ning sage on komorbiidsus eeskätt depressiooni, ärevushäirete ja insomniaga.

Migreeni patofüsioloogia pole tänini endiselt veel lõplikult selge ning palju on lahtiseid küsimusi. Kunagine välja pakutud migreeni vaskulaarne teooria, mille kohaselt aura põhjuseks on vasokonstriktsioon ja valul vasodilatatsioon, on uute teadmiste foonil iganenud.

Migreeni ravi võib olenevalt selle raskusest olla väga kompleksset lähenemist nõudev ning ülioluline on peale farmakoloogiliste vahendite rakendada ka mittefarmakoloogilisi, kuna tegemist on elustiili poolt mõjutatava haigusega. Uued teadmised patofüsioloogia vallas on võimaldanud välja töötada üha efektiivsemaid ja spetsiifilisemaid ravimeid. Siinses artiklis on põhjalikumalt kirjeldatud migreeni epidemioloogiat, patofüsioloogiat ning ravivõimalusi, eeskätt uuemaid ravimeid ja nende kasutamist praktikas.

Migreeni epidemioloogia

Primaarsete peavalude, sealhulgas migreeni epidemioloogia kirjeldamisel on oluline arvesse võtta asjaolu, et tegemist on kliiniliste diagnoosidega, mis tähendab, et pole kindlaid laboratoorselt määratavaid biomarkereid või spetsiifilist radioloogilist leidu, mis diagnoosi kinnitaks. Sellest tulenevalt mõjutavad diagnostika kvaliteet ja epidemioloogiliste uuringute metodoloogia olulisel määral kõnealuste peavalusündroomide levimuse hindamist, mille tulemuseks on kohati suur variaabelsus saadud tulemustes. Migreeni levimus sõltub suurel määral peale geograafilise regiooni ka patsientide vanusest, soost ja sotsiaal-majanduslikust staatusest.

Migreeni esineb oluliselt rohkem naistel. Võrreldes meestega on levimuse suhe 2,0–2,4, kohati on isegi kirjeldatud kolmekordset erinevust (1). Mainimist väärib ka asjaolu, et mitmetes uuringutes on leitud, et naised tajuvad migreeniatakke ka intensiivsematena ja rohkemate kaasuvate sümptomitega, mis omakorda mõjutab tugevamalt nende elukvaliteeti (2).

Eelmainitud sooline levimuse suhe on aga vanusest sõltuvalt ajas muutuv, olles vanusegrupis 12–17 eluaastat 1–1,5 ja 18–29-aastaste hulgas 3,25 (3). Enne puberteeti on migreen sagedasem poistel, peale seda aga arenevad levimuse erinevused üsna kiirelt. Arvude tõlgendamisel peab arvesse võtma aga ka asjaolu, et meestel on suure tõenäosusega tegemist vähemalt osaliselt aladiagnoositud haigusega (4).

Migreeni esineb kõige enam vanusegrupis 35–39 eluaastat. Sotsiaal-majandusliku staatusega seoses on leitud vastakaid tulemusi, ent nendes maailma regioonides, kus arstiabi kättesaadavust mõjutab patsiendi majanduslik võimekus, on madalama sissetulekuga inimestel kirjeldatud suuremat migreeni ja peavalude levimust (5).

Migreeni esinemissagedusest üldisemalt annab hea ülevaate käesoleva aasta aprillikuus Euroopa Peavalu Föderatsiooni ametlikus ajakirjas The Journal of Headache and Painilmunud mahukas ülevaade peavalude globaalsest levimusest (6). Lõplikusse analüüsi oli kaasatud 357 antud temaatikat varasemalt käsitlenud tööd ning peavalude summaarseks levimuseks hinnati 52%, migreenil 14% (meestel sealhulgas 8,6%, naistel 17%).

Meie regioonis oli migreeni esinemissagedus 16,6%, suurimaks hinnati selle levimus Lõuna-Aasias (22%).

Konkreetselt Eesti kohta pärinevad viimased põhjalikumad andmed neuroloog dr Kati Braschinsky 2020. aasta doktoritööst, mis käsitles muuhulgas ka primaarsete peavalude epidemioloogiat Eestis (7). Migreeni levimuseks hinnati 17,7%, sealhulgas 16,8% episoodilisel migreenil ja 0,9% kroonilisel migreenil. Suurim oli levimus vanusegrupis 30–39 eluaastat, kus migreeni esines umbes igal kolmandal uuringus osalenud naisel.

Kui kombineerida migreeni suur levimus ning selle negatiivne mõju elukvaliteedile asjaoluga, et see mõjutab kõige enam just inimeste elu kõige produktiivsemat perioodi, on selge, et migreeni mõjud ulatuvad palju kaugemale üksikust indiviidist – tegemist on ka ühiskondlikult olulise sotsiaal-majandusliku koormusega.

Migreeni patofüsioloogia

Migreeni patofüsioloogia on keerukas ja kompleksne ning selle parema mõistmise osas on tehtud olulisi edusamme, mis omakorda aitavad välja arendada ka paremaid ravivõimalusi. Lõpuni selge aga pole see veel praegugi. Kunagine populaarne n-ö vaskulaarne teooria põhines arvamusel, et migreeni aura põhjuseks on kraniaalsete veresoonte konstriktsioon ja valu aluseks nende soonte dilatatsioon. Tänaseks on tegemist iganenud seisukohaga ning nagu juba eelnevalt mainitud, siis tegu on oluliselt keerukama sümptomite kompleksiga kui pelgalt peavaluga. Migreeni aluseks on primaarne neuronaalne düsfunktsioon, mille tagajärjeks on nii intra- kui ka ekstrakraniaalsetest muutuste tingitud tüüpilised sümptomid. Tegemist on närvisüsteemi sensoorse töötluse häirega. Väga oluline roll on siinkohal ka geneetikal.

Migreeni puhul võib välja tuua neli faasi: prodroom, aura, peavalu ja postdroom. Mitte kõigil patsientidel ei esine kõik eelmainitud faasid ühe ataki raames – näiteks aurasid kogeb ainult 20–30% migreenikutest.

Geneetiline eelsoodumus on migreeni puhul kahtlemata aktuaalne ja seda toetab ka kliinilise praktika kogemus – väga sageli selgub anamneesi võttes, et sarnaste peavalude käes kannatavad mitmed patsiendi esimese astme sugulased. Uuringutest kaksikutega on samuti teada, et monosügootsete kaksikutel on disügootsetega võrreldes migreeni konkordantsus oluliselt suurem. (8)

Isoleeritult ühe geeni mutatsioonidest tingitud migreenid on väga harvaesinevad – neid on kirjeldatud näiteks perekondliku hemipleegilise migreeni ja mõnede monogeensete vaskulopaatiate (näiteks CADASIL – Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) korral. Valdaval osal juhtudest on tegu ikkagi mitme eri geeni omavaheliste interaktsioonidega kombineerituna epigeneetiliste faktoritega. Populatsiooniuuringutest on genoomist leitud vähemalt 38 erinevat haigusega seotud lookust (9). Nimetatud lookustes paikneb suurel hulgal geene, mille ekspressioon on suurim just veresoontes ja ka seedetraktis, millest võib järeldada, et vaskulaarsetel mehhanismidel on siiski oluline roll haiguse patofüsioloogias (10).

Migreeni faasid

Nagu eelnevalt mainitud, siis võib migreeni korral lihtsustatult välja tuua neli faasi: prodroom, aura, peavalu ja postdroom. Lihtsustatult sellepärast, et tavaliselt esineb erinevate faaside ajalist kattuvust ja mitte iga atakk ei koosne alati kõigist osadest. Mõned sümptomid, näiteks kõrgenenud sensoorne tundlikkus ja kaelavalu, võivad olla olemas läbi kogu ataki, samas kui näiteks aura sümptomid tulevad ja lähevad.

Migreeni prodroom algab tavaliselt tunde enne peavalu ja sagedasemad sümptomid on haigutamine, polüuuria, tujumuutused, ärritatavus, valgustundlikkus, kaelavalu ja keskendumisraskused. Mitmed eelmainitutest sümptomitest võivad olla ka subjektiivsed, ent osa neist, eeskätt kõrgenenud sensoorset tundlikkust, on korduvalt demonstreeritud ka objektiivselt, kasutades positronemissioontomograafia (PET) ja funktsionaalse magnetresonantstomograafia (MRT) tehnoloogiat. Antud uurimismeetoditega on leitud funktsionaalseid muutuseid eeskätt hüpotalamuse töös, mis võiks seletada näiteks polüuuriat, tuju ja söögiisu muutuseid (11).

Elektrofüsioloogilised uuringud on leidnud funktsionaalseid muutuseid nii talamuses endas kui ka tema interaktsioonides ajukoorega, kusjuures mitte ainult ataki ajal, vaid ka interiktaalselt. Nimetatud leiud pärinevad peamiselt uuringutest, kus migreeniga inimesi on võrreldud n-ö tervete kontrollisikutega, kellel selliseid muutuseid pole. Kõik see näitab veel kord, et tegu on primaarse neuronaalse düsfunktsiooniga, kus sensoorsete signaalide töötlus kesknärvisüsteemis on düsfunktsionaalne. Talamusel arvatakse olema ka vastutav roll naha allodüünia ja fotofoobia aspektist (12).

Tänapäevase arusaama kohaselt on migreeni aura eest vastutav nähtus, mille nimeks on kortikaalne leviv depressioon. Tegemist on mingis ajukoore regioonis aeglaselt leviva neuronite ja gliiarakkude depolarisatsioonilainega ning peale aura põhjustamise arvatakse, et see aktiveerib ka kolmiknärvi aferentset osa (13) ja suurendab hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust (14). Trigeminaalsete aferentide aktivatsioon omakorda viib põletikuliste muutusteni valutundlikus ajukelmes, mis resulteerubki peavaluna (15).

Nimetatud sündmuste kaskaadi tulemuseks on põletikumediaatorite taseme tõus ja seeläbi prolongeeritud trigeminovaskulaarse süsteemi patoloogiline aktivatsioon. Trigeminovaskulaarne süsteem koosneb neuronitest, mis pärinevad kolmiknärvi ganglionist ja kaelaosa ülemiste segmentide dorsaalganglionidest, ning nende poolt innerveerivatatest valutundlikest intrakraniaalsetest veresoontest ja kõvakelmest. Kirjeldatud anatoomia seletab ka, miks kuulub kaelavalu sageli migreenisümptomite hulka.

Kolmiknärvi ganglioni aktivatsioon põhjustab vasoaktiivsete neuropeptiidide vabanemise, mis omakorda süvendab neurogeenset n-ö steriilset põletikku veelgi ja viib vasodilatatsiooni ja plasmavalkude ekstravasatsioonini (16).

Neuropeptiididest üks peamiseid on CGRP ehk kaltsitoniini geeniga seotud peptiid, mis on potentne vasodilataator ja valu ülekande mediaator. CGRP rolli mõistmine migreeni patogeneesis on olnud ka aluseks uute ravimite väljatöötamisel.

Krooniline migreen

Kroonilise migreeni tekkemehhanismid pole tänapäeval veel lõplikult selged. Selle korral esineb peavalu vähemalt 15 päeval kuus, millest minimaalselt 8 täidavad migreeni kriteeriume. Aastas areneb episoodiline migreen krooniliseks umbes 3%-l haigetest (17) ning tegu on elukvaliteeti tugevalt halvava haigusega, rääkimata suurest koormusest tervishoiusüsteemile ja majandusele. Riskifaktorid migreeni kronifitseerumiseks on suure sagedusega episoodiline migreen, hooravimite liigtarvitamine, ülekaal, stress, naissugu ja madalam sotsiaal-majanduslik staatus. Kaasuvalt esinevad väga sageli depressioon ja ärevushäired, mis omakorda soodustavad ja ägestavad migreeni kulgu (18).

Praktilisest kogemusest võib öelda, et kronifitseerumist soodustab ka valediagnostika ja õigeaegselt määramata jäänud korrektne ravi. Sisuliselt on kroonilise migreeni korral kõik eelmainitud mehhanismid püsivamalt aktiivsed ning antud haigete liikvorist on leitud ka suurenenud vasoaktiivsete neuropeptiidide taset, mis sümboliseerib trigeminovaskulaarse süsteemi kroonilist aktivatsiooni ning viib tsentraalse sensitisatsioonini (19).

Migreeniravi üldised põhimõtted

Siinne artikkel keskendub uuematele migreeni farmakoloogilistele ravivõimalustele, ent lühidalt ka üldistest käsitluse põhimõtetest.

Migreeni ravi saab jagada farmakoloogiliseks ja mittefarmakoloogiliseks, kusjuures neist viimane on vähemalt sama tähtis kui esimene. Sinna kuulub nõustamine dieedi, unerežiimi ja trenniharjumuste osas. Harvad ei ole juhud, kui ainuüksi elustiilifaktorite korrigeerimisega saab juba olulise positiivse raviefekti. Ülioluline on kaasuvate psühhiaatriliste seisundite adekvaatne ravi, kuna neil esineb tugev komorbiidsus primaarsete peavaludega.

Farmakoloogiline ravi jaguneb omakorda hooraviks ja profülaktiliseks raviks. Hooravis kasutatakse näiteks klassikalisi mittesteroidseid põletikuvastaseid preparaate (NSAID-id), paratsetamooli ja triptaane või ka nende omavahelisi kombinatsioone.

Triptaanid on serotoniini 1b ja 1d retseptorite agonistid ning põhjustavad vasokonstriktsiooni ning vähendavad proinflammatoorsete neuropeptiidide (nt GCRP, substants P) vabanemist. Tegemist on oluliselt migreenispetsiifilisemate ravimitega kui eelmainitud preparaadid. Sarnase toimemehhanismiga on ka ergotamiin, ent Eestis seda reeglina ei kasutata.

Hooravi korral on väga oluline võtta ravim kohe valu tekkides ning ravimite liigtarvitamisest põhjustatud peavalu (MOH; medication overuse headache) vältimiseks tohib üht preparaati tarvitada maksimaalselt kuni 10 (triptaanid) või 15 (NSAID-id, paratsetamool) päeva kuus.

Primaarsete peavalude ravis on tähtis vältida opioidide kasutamist, kuna nendega on MOH-i arenemise risk väga suur ning tegu on pigem pronotsitseptiivsete preparaatidega (20).

Profülaktilise ravi määramise eelduseks on sagedased ja/või väga raskelt kulgevad migreeniatakid. Üldiselt loetakse piiriks neli või rohkem migreenipäeva kuu kohta.

Sagedaste atakkidega kaasneb mitmeid probleeme: hooravimite vajadus kasvab, nende efektiivsus väheneb, haiguse kronifitseerumise risk suureneb. Tulemuseks on oluline elukvaliteedi langus, sage töölt või koolist puudumine ja komorbiidsete seisundite (nt unehäired, depressioon) halvenemine.

Preventiivses ravis kasutatakse mitmeid meditsiinis juba pikka aega tuntud ravimeid: propranolool, amitriptüliin, topiramaat, valproaat, venlafaksiin, kandesartaan, lisinopriil jpt. Ravimivalik sõltub patsiendist ja arvesse peab võtma ka kaasuvaid seisundeid. Preventiivne tablettravi on igapäevane regulaarne ravi ning haigetele tuleb alati rõhutada, et antud preparaadid ei toimi hooravimitena ning nende toime võib tekkida alles mitmete nädalate või kuudega.

Oma koht migreeni ja peavalude ravis on kindlasti ka erinevatel neuromodulatsiooniseadmetel, seda nii üksikute hoogude kupeerimiseks kui ka preventiivse ravina. Praktiline kogemus Eestis nende seadmetega on vähene ja puudub ka haigekassa kompensatsioon. Tüüpiliseks profülaktilise ravi kestuseks on 6–12 kuud ning üldiselt loetakse heaks raviefektiks vähemalt 50% peavaludepäevade vähenemist.

Uued migreeni ravivõimalused

Parem arusaam migreeni põhjustavatest ja alal hoidvatest mehhanismidest on toonud viimase 10–15 aasta jooksul mitmeid uusi ja üha spetsiifilisemaid ravivõimalusi. Osa neist on juba kättesaadav ka Eestis.

Botulismitoksiini süsted

Kroonilise migreeni ravis on näidustuse saanud botulismitoksiin. Aluse selleks lõid PREEMPT (21) ja PREEMPT-2 (22) uuringud. Tegu oli platseebokontrollitud uuringutega, kus kolmekuuliste intervallide tagant teostati spetsiifiliselt valitud 31 punkti pea, kaela- ja õlavöötme regioonis intramuskulaased süsted. Botulismitoksiini ravi oli mõlemas uuringus võrreldes platseeboga oluliselt efektiivsem kõikide tulemusnäitajate osas. 24 nädalat pärast ravi alustamist vähenes peavaluga päevade arv antud uuringutes 8,4 (PREEMPT) ja 9 (PREEMPT-2) päeva võrra.

Kõrvaltoimete profiil oli samuti soodne ning hõlmas peamiselt süstekoha reaktsioone ning lihasnõrkust, mida aga saab korrektset süstetehnikat kasutades vähendada. Haigekassa maksab kuni viie botulismitoksiini ravikorra eest neil kroonilise migreeniga haigetel, kellel on eelnevalt ebaõnnestunult (toime puudumine või olulised kõrvaltoimed) proovitud vähemalt kolme eri klassist preventiivset preparaati. Korraga manustatakse reeglina 155 toimeühikut ning ise ravimit välja ostes läheb see haigele maksma 383,14 eurot süstekorra kohta, tehes ühe kuu ravi hinnaks natuke üle saja euro.

Monoklonaalsed CGRP antagonistid

Ühed efektiivseimad ja migreenispetsiifiliseimad ravimid on monoklonaalsed CGRP antagonistid. Antud neuropeptiidi olulist rolli migreeni patogeneesis sai kirjeldatud eespool patofüsioloogia raames.

Tegemist on subkutaanselt või intravenoosselt manustatavate ravimitega, mis kas blokeerivad CGRP retseptori (erenumab) või seostuvad sellega (fremanezumab, eptinezumab, galcanezumab). Näidustuseks on vähemalt neli migreenipäeva kuus ning ravi kestuseks 6–12 kuud. Manustamisintervall on sõltuvalt preparaadist 28 päeva kuni kolm kuud.

Sarnaselt botulismitoksiiniga on antud preparaatidel võrreldes preventiivse tablettraviga parem kõrvaltoimete profiil. Eestis on praegu kättesaadavad erenumab ning fremanezumab. Erenumabi manustamisintervall on neli nädalat ning ühe süsti hinnaks on 475,79 eurot, fremanezumabi süstide intervall on kas üks või kolm kuud ning ühe korra hind on 367,99 eurot. Kuigi antud ravimid sobiks väga paljudele migreeni all kannatavatele inimestele, siis nende kasutust limiteerib asjaolu, et neid preparaate haigekassa hetkel ei kompenseeri.

Peroraalsed ditaanid ja gepandid

Uuematest ravimitest on olemas veel ka peroraalsed ditaanid ja gepandid. Kumbki ravimigrupp veel Eestis kättesaadav ei ole, peamiselt piirneb kasutus praegu Ameerika Ühendriikidega. Ditaanid on triptaanide sarnaselt serotoniiniretseptorite antagonistid, ent mõjuvad teistele retseptori alatüüpidele ning seetõttu omavad vähem vasoaktiivset toimet, mis omakorda annab võimaluse neid ordineerida ka haigetele, kellel on näiteks suuremad kardiovaskulaarsed riskifaktorid või läbipõetud infarkt – triptaanide jaoks on eelmainitu vastunäidustuseks.

Gepandid toimivad CGRP antagonistidena. Kuigi need on eelkõige mõeldud hooraviks, siis näiteks rimegepant on näidanud paljulubavaid tulemusi ka preventiivses ravis (23).

Kokkuvõte

Migreen on väga levinud negatiivselt elukvaliteeti mõjutav krooniline haigus, mis reeglina avaldub kõige sagedamini just inimese kõige produktiivsematel eluaastatel. Arusaam migreeni patofüsioloogiast on aastatega oluliselt parem ja põhjalikum, ent palju on veel vastamata küsimusi ning just nendele vastuste leidmine ongi see, mis aitab tulevikus luua paremaid ravivõimalusi.

Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Smitherman TA, Burch R, Sheikh S, et al. The Prevalence, Impact, and Treatment of Migraine and Severe Headaches in the United States: A Review of Statistics From National Surveillance Studies. The Journal of Head and Face Pain 2013; 53: 427–436.
2. Guo Y, Xu S, Nie S, et al. Female versus male migraine: an event-related potential study of visual neurocognitive processing. The Journal of Headache and Pain 2019; 20: 38.
3. Buse DC, Loder EW, Gorman JA, et al. Sex Differences in the Prevalence, Symptoms, and Associated Features of Migraine, Probable Migraine and Other Severe Headache: Results of the American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) Study. The Journal of Head and Face Pain 2013; 53: 1278–1299.
4. Scher AI, Wang S-J, Katsarava Z, et al. Epidemiology of migraine in men: Results from the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study. Cephalalgia 2018; 39: 296–305.

5. Ashina M, Katsarava Z, Do TP, et al. Migraine: epidemiology and systems of care. Lancet 2021; 397: 1485–1495.
6. Stovner LJ, Hagen K, Linde M, et al. The global prevalence of headache: an update, with analysis of the infuences of methodological factors on prevalence estimates. The Journal of Headache and Pain 2022; 23: 34.
7. Braschinsky K. Epidemiology of primary headaches in Estonia and applicability of web-based solutions in headache epidemiology research. Dissertationes medicinae universitatis Tartuensis
306. Tartu: University of Tartu Press; 2020.
8. Ulrich V, Gervil M, Kyvik KO, et al. Evidence of a genetic factor in migraine with aura: a population-based Danish twin study. Ann Neurol 1999; 45 (2): 242–246.
9. Nyholt DR, Maagdenberg AM. Genome-wide association studies in migraine: current state and route to follow. Curr Opin Neurol 2016; 29: 302–308.
10. Gormley P, Anttila V, Winsvold BS, et al. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet 2016; 48: 856–866.
11. Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T, et al. Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks. Brain 2014; 137 (Pt 1): 232–241.
12. Noseda R, Bernstein CA, Nir R-R, et al. Migraine photophobia originating in cone-driven retinal pathways. Brain 2016; 139: 1971–1986.
13. Moskowitz MA, Nozaki K, Kraig RP. Neocortical spreading depression provokes the expression of c-fos protein-like immunoreactivity within trigeminal nucleus caudalis via trigeminovascular mechanisms. J Neurosci 1993; 13: 1667–1677.
14. Gursoy-Ozdemir Y, Qiu J, Matsuoka N, et al. Cortical spreading depression activates and upregulates MMP-9. J Clin Invest 2004; 113: 1447–1455.
15. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, et al. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002; 8: 136–142.
16. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminovascular system. Ann Neurol 1988; 23: 193–196.
17. Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, et al. Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study. Pain 2003; 106: 81–89.
18. Mungoven TJ, Henderson LA, Meylakh N. Chronic migraine pathophysiology and treatment: a review of current perspectives. Front Pain Res 2021; 2: 705276.
19. Sarchielli P, Alberti A, Floridi A, et al. Levels of nerve growth factor in cerebrospinal fluid of chronic daily headache patients. Neurology 2001; 57: 132–134.
20. Tepper SJ. Opioids should not be used in migraine. Headache 2012; 52: 30–34.
21. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010; 50: 921–36.
22. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010; 30: 804–14.

23. Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2021; 397: 51–60.