Migreeni farmakoloogiline ravi

Autor: Mark Braschinsky, neuroloog, Tartu Ülikooli Kliinikum, närvikliiniku peavalukliinik, Eesti Peavalu Selts

Migreen on üks sagedasemaid arstiabi otsimise põhjuseid esmatasandil, ambulatoorses neuroloogilises ja erakorralises töös. Tegemist on kõige sagedasema neuroloogilise haigusega. Hiljutine Eestis esmakordselt läbiviidud epidemioloogiline rahvastiku-uuring näitas, et Eestis on migreeni levimus 17,7% (1). Migreeni nii hoo- kui profülaktiline farmakoloogiline ravi peab ühelt poolt lähtuma (rahvusvahelistest) ravijuhistest, kuid on teisalt ka piisavalt individualiseeritud, võttes arvesse patsiendil esineda võivaid kaasuvaid haigusi ja tervisehäireid. Vaatamata sellele pole ka korrektselt diagnoositud juhtudel alati ravi adekvaatne ega aita migreeni all kannatava inimese elukvaliteeti parimal võimalikul moel parandada.

Migreeni hooravi

Kuigi migreeni hooravi kuldseks standardiks peetakse triptaane, siis varasema migreenihoo ravi kogemuse suhtes naiivsetel patsientidel soovitatakse esimesi atakke ravida lahustuvate suukaudsete mittesteroidsete põletikuvastaste preparaatide (MSPV) või paratsetamooliga (2, 3). Paraku migreenihoo ajal teadaolevad tsentraalsed mehhanismid sellisele mittespetsiifilisele ravile enamasti ei allu ning valdav enamus migreenihaigetest vajab spetsiifilisemat ravi: juba aastast 1991 on kasutusel serotoniini (5HT) 1B/1D retseptorite agonistid ehk triptaanid.

Esimene triptaan, mida peetakse senini esimeseks selle ravimigrupi esindajate valikuks, oli sumatriptaan, kuid praeguseks on valik märgatavalt laiem. Nn kiiretoimeliste tritpaanide hulka kuuluvad ja Eestis kättesaadavad on lisaks sumatriptaanile ka risatriptaan ja zolmitriptaan. Nende omavaheline võrdlus olulisi erinevusi ei oma, kuid individuaalsel tasemel võivad efektiivsus ja taluvus varieeruda, see eeldab vajadusel erinevate triptaanide läbiproovimist patsiendi poolt. Seejuures soovitatakse ravida kolme järjestikust migreeniatakki ühe ja sama preparaadiga, et hinnata nii efektiivsust kui ka taluvust.

Pikatoimeline triptaan on frovatriptaan. Võrreldes eelnimetatud tritpaanidega on frovatriptaani korral kirjeldatud vähem nn hoo taastekkimist ehk olukorda, mil pärast esmast hoogu kupeerivat head toimet taastub ataki sümptomaatika samal või järgneval päeval.

Kiire- ja pikatoimeliste triptaanide n-ö vahepealseks peetakse naratriptaani. Teisi triptaane (almotritpaan, eletriptaan) Eestis praegu ei turustata. Samuti puuduvad Eestis parenteraalse manustamisega triptaanid (nasaalne, subkutaanne, inhaleeritav). Seda võib pidada väga suureks puudujäägiks migreeni hooravimite kättesaadavuse seisukohalt Eestis, kuna vajadus nende ravimivormide järele on märkimisväärne: hooaegne varajane oksendamine, mis on sagedane migreenihoo kaasnäht, seab kindlad piirid suukaudsele ravile. Samuti vajab migreenistaatuse ravi enamasti ravimi parenteraalset manustamist, mis parandaks nii inimeste enda toimetulekut migreenitüsistusega kui vähendaks kiirabi väljakutsete ja erakorralise meditsiini osakondadesse hospitaliseerimisi. Viimast vähendaks ka kiirabi varustuses näiteks süstitava sumatritpaani olemasolu.

Triptaanide kasutamist peetakse üldiselt ohutuks, kuid tuleb pidada meeles mõningaid vastunäidustusi, nagu kontrollimatu hüpertensioon, südame isheemiatõbi, koronaarne vasospasm, tserebrovaskulaarne haigus anamneesis, perifeerne vaskulaarne haigus anamneesis, ajutüve auraga ja hemipleegiline migreen.

Juhul, kui hoo üks sümptom on iiveldus, on põhjendatud samaaegselt analgeetikumiga või vahetult enne manustada antiemeetikumi (näiteks metoklopramiidi). Kusjuures on andmeid ka selle kohta, et isegi ilma väljendunud iivelduse või oksendamiseta võib metoklopramiidi lisamine hooravile suurendada migreenihoo ravi efektiivsust. Kuna metoklopramiid pole analgeetikum, siis selline koosmanustamine ei suurenda ravimite liigtarvitamise ohtu, mis on alati aktuaalne sagedaste migreenihoogude ravi korral – analgeetilised kombinatsioonravimid ei ole migreenihoo ravis kunagi esimene valik, seda enam, mida sagedasemad hood inimesel on! Tuleb meeles pidada, et ka kofeiin on nõrk analgeetikum.

Kui mainida ka teisi migreenihoo ravi reegleid, siis lisaks monoteraapia eelistamisele sagedaste migreeniatakkide ravis pole näiteks opioidide kasutamine migreeni korral näidustatud ning ka monoteraapia korral tuleb hoolikalt pidada peavalupäevikut, jälgides seejuures, et analgeetikumide tarvitamine ei ületaks kuus 10–15 päeva piiri (kuni 15 päeva kuus on lubatud kasutada MSPV-sid või paratsetamooli, kõiki muid tuleb võtta alla kümne päeva kuus). See on eriti oluline ravimite liigtarvitamisest tekkida võiva kroonilise peavalu vältimiseks, mille lisandumine sagedasele või kroonilisele migreenile tingib migreeniga inimeste elukvaliteedi languse süvenemist (4).

Kahjuks ei taga praegu kättesaadavad migreeniataki ravivõimalused alati rahuldavat efekti või pole mõnel harval juhul vastunäidustuste tõttu kasutatavad. Seetõttu käib maailmas töö uute migreeni hooravi võimaluste laiendamiseks. Tulevikku vaadates võib loota, et hooraviks lisanduvad 5HT-1F retseptorite agonistid (ditaanid), mille esimene toimeaine on lasmiditaan (5). 5HT-1F-i suuremat selektiivsust aju- ja ajukelmete arterite suhtes peetakse lootustandvaks just kardiovaskulaarsete kaashaigustega migreeni alla kannatajate hooravi parandamise seisukohalt. Samal eesmärgil käib töö CGRP (kaltsitoniini geeniga seotud valk, mis mängib ühte juhtivatest rollidest migreeni patogeneesis) blokeerimise põhimõttel toimivate hooravimite väljatöötamise nimel.

Vahepeal kliiniliste ravimiuuringutega juba kolmandasse faasi jõudnud CGRP-vastaste ravimite grupp nimega gepandid ei pruugi võimaliku hepatotoksilisuse tõttu siiski kasutusse jõuda. Kuid antud mehhanismil põhinevate teiste ravimigruppide uuringud on käimas.

Migreeni profülaktiline ravi

Kui seni on migreeni profülaktilises ravis olnud kasutusel ravimigrupid, mille esmane näidustus on muud haigusseisundid ehk tegemist on mittespetsiifilise migreeniraviga, siis viimasel ajal on selles valdkonnas toimunud märkimisväärne areng. Aastal 2018 jõudis esmakordselt kasutusse migreenispetsiifiline profülaktiline ravi – tegemist on nn bioloogilise raviga inimese monoklonaalsete antikehade näol. Siiski nõuab praegune olukord jätkuvalt profülaktilise ravi alustamist n-ö vanade suukaudsete ravimitega. Seetõttu tuletame siinkohal meelde algatuseks just neid (6).

Profülaktilise ravi alustamist soovitatakse kaaluda juba siis, kui inimesel on vähemalt kolm hoogu kuus. Kuna ühe hoo kestus võib klassikalise migreeniataki korral ulatuda kuni kolme päevani, siis selline hoogude sagedus võib tähendada juba üheksat päeva migreeni all kannatamist, mis on peaaegu kolmandik kuust ning olukorra püsimisel ka praktiliselt kolmandik inimese elust! Seetõttu soovitatakse peavalupäeviku alusel pigem hinnata migreeniga päevade arvu kuus ning kui see on neli või enam päeva, siis on samuti näidustatud profülaktiline ravi.

Esimese rea ravimid on järgmised:

• mittekardioselektiivsed beetablokaatorid eesotsas propranolooliga annuses kuni 240 mg päevas;
• antikonvulsantidest topiramaat, mille ööpäevane efektiivne annus jääb migreeni ravis tavaliselt vahemikku 100–200 mg, kuid teatud juhtudel võib ulatuda 1000 mg-ni; varem kasutusel oleva valproaadi ohutusprofiil (eriti arvestades, et enamus migreeni all kannatajaid on fertiilses eas naised) pole soodne, mistõttu pole see ravim enam migreeni profülaktikaks sobilik valik;
• antidepressantide hulka kuuluvatest ravimitest on eeskätt efektiivsed amitriptüliin (harvem nortriptüliin), duloksetiin või venlafaksiin: kui nimetatud tritsükliliste antidepressantide toimivad annused on keskmised või suuremad, siis mainitud serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite kasutamise korral on üldiselt vajalikud maksimaalsed lubatud annused.

Paraku katkestab kuni 50% patsientidest suukaudse ravi. Põhjused on kas talumatus või efekti puudumine. Ravi katkestamise tõenäosust võib minimeerida, pöörates tähelepanu patsiendil kaasuvalt esineda võivatele probleemidele ja kaebustele (nagu une-, meeleolu- ja/või ärevushäired jms). Kui esimese profülaktilise raviskeemi kasutamine ebaõnnestub, siis sageli aitab suukaudse preparaadi vahetus. Aga ka siis püsib ravi katkestamise tõenäosus suhteliselt suur.

Kolme suukaudse ravikuuri ebaõnnestumise korral tuleb kaaluda injektsioonravi. Onabotuliinitoksiin A sai näidustuse kroonilise migreeni profülaktiliseks raviks juba aastal 2011. Vastavalt PREEMPT-i protokollile on iga kolme kuu tagant süstitav ravi praeguseks jõudnud paljude riikide ravijuhenditesse (7).

Kui seni kirjeldatud ja efektiivsed profülaktilised ravivõimalused ei ole algselt töötatud välja spetsiifiliselt migreeni raviks, siis 2018. aastal on kasutusse jõudnud esimene migreenispetsiifiline profülaktiline ravi. Tegemist on inimese monoklonaalsete antikehadega, mis töötavad CGRP antagonistidena (8). Detailsemate toimemehhanismide alusel võib neid jaotada CGRP retseptori ja CGRP enda vastasteks. Praegu on Eestis kättesaadav CGRP retseptori antagonist erenumab (9). Uuringud on näidanud profülaktilist efekti nii kroonilise kui sagedase episoodilise migreeni korral. Tegemist on nahaaluse süstitava preparaadiga, mida manustatakse iga nelja nädala tagant. Standardannus on 70 mg, kuid valitud patsientidel võib saavutada (täiendava) efekti 140 mg kasutamisel.

Ka profülaktilise migreeniravi seisukohalt on põhjust vaadata mitte väga kaugesse tulevikku. CGRP vastaste monoklonaalsete antikehade grupis on lisaks erenumabile mõnedes riikides juba kasutusel, registreerimisel või uuringute lõppfaasis fremanezumab, galkanezumab ja eptinezumab (10). Teiste potentsiaalsete ravivõimaluste rida on veelgi pikem, kuna käivad aktiivsed uuringud, mis käsitlevad kompleksse migreeni patofüsioloogia erinevate lülide mõjutamist. Hiljutisel ülemaailmsel peavalukongressil toodi välja, et selliseid ravimigruppe on lähiaastatel tulemas üle kümne, mis tähistab märkimisväärset arengut migreeni patogeneetilise ravi valdkonnas ning annab veelgi suuremaid lootusi migreeni all kannatavate inimeste elukvaliteedi parandamiseks.

Kokkuvõte

Migreen on kõige sagedasem neuroloogiline haigus, mille all kannatab Eestis 17,7% elanikkonnast. Migreeniga inimese peamine efektiivne ravi on farmakoloogiline. Migreeni hooravi kuldseks standardiks peetakse triptaane, kuigi kasutatakse ka mittesteroidseid põletikuvastaseid preparaate ja paratsetamooli. Profülaktilise ravi esmavalikus on mittekardioselektiivsed beetablokaatorid (propranolool), antikonvulsant topiramaat või tritsükliliste antidepressantide hulka kuuluv amitriptüliin. Esmavalikuravi ebaõnnestumise korral on kroonilise migreeni korral näidustatud onabotuliinitoksiin A. Sagedase episoodilise migreeni korral on võimalik alustada ravi erenumabiga. Lähiaastatel on oodata migreeni farmakoloogilise ravi võimaluste olulist laienemist nii atakkide kupeerimiseks kui ka migreenihoogude sageduse vähendamiseks.

Artikkel ilmus mai Perearstis.

KIRJANDUS

1. Toom K, et al. The prevalence of primary headache disorders in the adult population of Estonia. Cephalalgia. 2019 Feb 11:333102419829909. doi: 10.1177/0333102419829909.
2. Becker WJ. Acute Migraine Treatment in Adults. Headache. 2015; 55 (6): 778-93.
3. Evers S, et al. European Federation of Neurological Societies EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16 (9): 968–981.
4. Brin V, Toom K, Braschinsky M. Migreeni hooravi Eestis vajab korrastamist. Eesti Arst 2016; 95 (9): 605–609.
5. Kuca B, et al. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study. Neurology. 2018 Dec 11; 91 (24): e2222–e2232. doi: 10.1212/WNL.0000000000006641.
6. Brin V, Toom K, Braschinsky M. Kroonilise migreeni diagnostika ja ravi. Eesti Arst 2018; 97 (3): 132–13
7. Frampton JE, Silberstein S. OnabotulinumtoxinA: A Review in the Prevention of Chronic Migraine. Drugs. 2018 Apr; 78 (5): 589–600.
8. Scuteri D, et al. New Trends in Migraine Pharmacology: Targeting Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) With Monoclonal Antibodies. Front Pharmacol. 2019 Apr 9; 10: 363. doi: 10.3389/fphar.2019.00363.
9. Braschinsky M. Erenumab – uus migreeni profülaktiline ravivõimalus. Eesti Arst 2018; 97 (6): 333.
10. Tepper SJ. CGRP and headache: a brief review. Neurol Sci. 2019 Mar 5. doi: 1007/s10072-019-03769-8.