Metaboolne sündroom ja mehe reproduktiivhaigused
Uroloog-androloog Kristo Ausmees teeb ülevaate, milline otsene või kaudne mõju on metaboolsel sündroomil mehe reproduktiivtervisele.
Avaldatud
Viimati uuendatud
Autor: Kristo Ausmees, uroloog-androloog, Medita kliinik
Metaboolne sündroom on haiguste kvartett, mida iseloomustab ülekaalulisus, kõrgvererõhktõbi, vererasvade ainevahetuse häire ning kõrgenenud veresuhkrutase. On teada, et metaboolne sündroom suurendab diabeedi ja südamehaiguste tekke riski. Metaboolne sündroom mõjutab ka reproduktiivhaiguste kujunemist. Artiklist saab ülevaate, milline otsene või kaudne mõju on metaboolsel sündroomil mehe reproduktiivtervisele.
Olulisim mõjur on testosteroonitase
Mehe tervise vaatevinklist on tähtsaim hormoon testosteroon, mis mõjutab väikevaagna organite, sealhulgas peenise, normaalset toimimist, luukoe kasvu, mälu ja muid kognitiivseid funktsioone ning palju teisigi mehe üldist heaolu tagavaid näitajaid (1). Ligi 95% testosteroonist toodetakse mehe organismis munandites. Meeshormooni leidub veres kolmes erinevas vormis: 60–80% on seotud suguhormoone siduva globuliiniga (sex hormone binding globuline – SHBG), 20–40% albumiiniga ja 2–3% ringleb vaba testosteroonina.
Maailma ühe suurema meeste terviseuuringu, Massachusettsi meeste vananemisuuringu (Massachusets Male Ageing Study – MMAS) andmetel väheneb testosteroonitase üle 30-aastasel mehel keskmiselt 1% aastas (2). Testosteroonitaseme langust alla soovitatavate normväärtuste ehk hüpogonadismi esineb kuni ühel neljandikul üle 50-aastastest meestest, see väljendub lisaks libiidohäiretele ka üldise vitaalsuse ning vaimse ja füüsilise võimekuse vähenemise, depressiooni, unehäirete, suhkruhaiguse, vererõhu tõusu ja luuhõrenemise esinemise suurenemisena (3). Lisaks vanusele on testosteroonitaseme languse riskitegurid keskmisest väiksem munandimaht, munandit kahjustavad haigused (munandi veenilaiend (varikotseele), suguteede kroonilised põletikud), operatsioonid ja traumad kubeme piirkonnas, samuti ülekaal, kroonilised neeru- ja maksahaigused, stress ning pikaajaline suitsetamine ja krooniline alkoholism. Hüpogonadismi põhjused jagunevad esmasteks (seotud häiretega munandi tasandil) ja sekundaarseks (seotud häiretega hüpotalamuse ja hüpofüüsi tasandil). Viimaste hulka loetakse ka kaalutõusu ja metaboolse sündroomiga seotud riskifaktorid.
Praegu ei saa täpselt vastata küsimusele, kas metaboolse sündroomiga seotud testosteroonitaseme langus on põhjus või tagajärg. Tegemist on suletud ringiga, kus osalevad kolm omavahel seotud komponenti: hormonaalne nihe, kehakompositsiooni muutus ja alaägeda põletiku foonil tekkiv süsteemne haigestumine. Eelnevatest suuremahulistest epidemioloogilistest uuringutest (MMAS, Multiple Risk Factor Intervention Trial – MRFIT) on teada, et madalam testosteroonitase võib olla iseseisev metaboolse sündroomi ja 2. tüüpi diabeedi teket võimendav riskifaktor (4), sarnaselt on kirjeldatud ka vastupidine patogeneesiahel (5). Lisaks on MMAS-i ja EMAS-i (European Male Ageing Study) uuringute alusel teada, et madalamal testosteroonitasemel ja suhkruhaiguse tekkel on seos varasema pikaajalise kehakaalu tõusuga (6, 7). Laboriuuringutes on näidatud, et seos võib olla ka vastupidine ehk stabiilsel, normi piiridesse jääval testosteroonitasemel on kaitsev roll rasvkoe liigse suurenemise vastu (8), sarnaseid kaudseid seoseid on leitud veel madala testosterooni- ning kõrgema üld- ja LDL-kolesterooli ning trigütseriidide taseme vahel (9). Viimast seost kinnitab ka teadmine, et madala meeshormoonitaseme korral kasutatav hormoonasendusravi vähendab üld- ja LDL-kolesterooli taset, samas ei avalda aga mõju HDL-kolesterooli tasemele veres (10).
Kuigi siiani ei ole leitud otsest seost testosteroonitaseme ja hüpertensiooni vahel, on teada, et ravimata kõrgvererõhktõvega meestel esineb madalam testosteroonitase võrreldes meestega, kelle vererõhk on eelneva raviga normi viidud (9). Lisaks vererõhu kontrollile on testosteroon kiiresti toimiv veresoonte laiendaja, parandades seeläbi verevoolu ja vähendades kardiaalse isheemiatõve riski (11).
Metaboolne sündroom mõjutab reproduktiivtrakti ka östrogeenide taseme tõusu tõttu organismis (5), mis tekitab hormonaalset düsbalanssi ja mõjutab erinevate patoloogiate avaldumist.
Metaboolne sündroom ja eesnäärmehaigused
Eesnäärme sõltuvust hormoonidest kirjeldas esmakordselt ligi 200 aastat tagasi inglise teadlane John Hunter, keda enamasti seostatakse teaduspõhise kirurgia esmakirjeldamisega. Metaboolne sündroom mõjutab eesnäärmehaiguste teket ja avaldumist üsna mitmel moel.
Munandites toodetava testosterooni ja selle metaboliitide tase on kõige olulisem eesnäärme kasvu ja arengut mõjutav faktor, see tuleneb suguhormoonide keerulisest koosmõjust eesnäärmele. Kui poisi puberteediea alguses suureneb meessuguhormoon testosterooni tootmine munandites ja vabanemine organismi, põhjustab see ka eesnäärme suurenemist. Vahepealse „vaikelu“ taustal teeb eesnääre uue hüppe oma mahus pärast 40. eluaastat.
Eesnäärme kasvu mõjutavad testosteroon ja sellest ensüüm 5α-reduktaasi toimel toodetav metaboliit dihüdrotestosteroon, mille bioaktiivsus on prostatas võrreldes testosterooniga kuni kümme korda kõrgem ja põhjustab vanuse suurenedes eesnäärme mahu tõusu ja hüperplaasiat (12).
Eesnäärmehaiguste avaldumist võib lisaks androgeenidele mõjutada testosteroonist ensümaatiliselt aromataasi toimel toodetava östradiooli tase (13). Meestel, kellel rasvkoe mahu suurenemise tõttu östradioolitase organismis tõuseb ja testosteroonitase langeb, võib see olla eesnäärme põletiku, eesnäärme mahu suurenemise ja hilisema eesnäärmekasvaja tekke üks riskifaktor (14).
1960. aastal uuriti Hiinas eesnäärme funktsionaalsust 26 eunuhhil, kes noorpõlves kuulusid Hiina viimase keisri õukonda ja olid seega juba varases nooruses kastreeritud. Hetkel, kui mehi uuriti, olid kõik üle 60-aastased. 21 uuritud mehel ei olnud eesnääre palpeeritav ja viiel mehel oli tegemist eesnäärme rudimendiga (15). Sarnaseid kastratsiooni ja eesnäärme talitluse vahelisi seoseid on leitud ka varasemates Lõuna-Euroopas kastraatlauljatel läbi viidud uuringutes.
Lisaks eesnäärme arengule mõjutavad androgeenid ka mehe seemnepõiekeste, seemneväädi, munandimanuse ja välimiste suguelundite arengut.
Hüpotees, et eesnäärme healoomuline hüperplaasia on üks meeste metaboolse sündroomi komponent, on praeguste teadmiste ja meditsiini arengu kontekstis oma ajast ette vaatav. Sellisest seosest räägitakse üha enam ning ka varasemad uuringud viitavad võimalikele seostele. Rootsis tehtud 15 aasta tagune uuring näitas esmakordselt, et eesnäärme mahu suurenemine on seotud kõrgema diastoolse vererõhu, keskmisest madalama nn „hea kolesterooli“ taseme ja kehamassiindeksi tõusuga organismis (16). Seda, et metaboolse sündroomi ja eesnäärme mahu suurenemise seos pole ainult skandinaavlaste eripära, on näidatud ka sarnases Türgi meeste uuringus, kus ülekaalulisus ja sellega seonduv vererõhu kõrgenemine, veresuhkrutaseme tõus ja düslipideemia tõstsid lisaks eesnäärmemahu suurenemisele ka PSA taset organismis. Vahemere põhjarannikul tehtud uuringus oli eesnäärme mahu aastane kasv metaboolse sündroomiga meestel ligi 40% kiirem kui normkaaluga meestel (17). Lisaks aktiveerib metaboolne sündroom sümpaatilist närvisüsteemi, tuues pikaajalise mõjuna kaasa eesnäärme mahu suurenemise (18), vererõhu tõusu (18) ja mehe jaoks ilmselt kõige olulisemana seksuaalfunktsiooni halvenemise (19), seega on tegemist negatiivse ja mehe tervist oluliselt mõjutava patoloogilise ahelaga.
Eesnäärmevähk ehk eesnäärme pahaloomuline kasvaja on viimase 20 aasta jooksul tõusnud kõikjal lääneriikides üheks sagedasemaks meeste kasvajaliseks haiguseks. Pahaloomulist eesnäärme kasvajat esineb kogu maailmas järjest rohkem ja ka üha noorematel meestel (20).
On leitud, et kaalutõus varases täiskasvanueas suurendab oluliselt hilisemat haigestumusriski ja suremust eesnäärmevähi agressiivsematesse vormidesse (22). On teada, et ülekaalulistel ja madalama testosteroonitasemega meestel on suurem risk agressiivsema ja kiiremini metastaseeruva kasvaja tekkeks (20, 23).
Kuigi esmased andmed on vastuolulised, võib kehakaalu langetamine vähendada eesnäärmevähki haigestumise riski. Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort uuring näitas, et kaalulangetamisel on oluline mõju kaugelearenenud vähivormide riski vähendamisele võrreldes ülekaaluliste meestega, kelle kaal ei muutunud (24).
Metaboolne sündroom ja munandivähk
Kuigi munandivähk on suhteliselt harva esinev kasvajavorm, on 20–45-aastaste meeste hulgas tegemist kõige sagedasema kasvajapaikmega (25). Selle vähipaikme peamised riskifaktorid on europiidne rass, varasem teadaolev munandi laskumise häire, perekondlik eelsoodumus ja kasvaja esinemine kontralateraalses munandis (25). Lisaks oletatakse, et munandikasvaja riskiga on seotud väike sünnikaal, pikem rasedusaeg (26) ning rasvane ja kaloririkas toit (27).
Viimast kinnitab kaudselt fakt, et munandivähi esmasjuhtude arv vähenes Euroopa riikides II maailmasõja ajal sündinud meeste hulgas (28) ja suurenes uuesti pärast sõda sündinute seas (29). Kuigi siiani avaldatud andmed munandivähi ja ülekaalulisuse kohta on vastuolulised, on metaboolne sündroom perekondliku eelsoodumuse ühe mõjutajana arvestatav lisafaktor kõigi mehe reproduktiivhaiguste kujunemisel.
Metaboolne sündroom ja viljatus
Sarnaselt eesnäärmega mõjutab suguhormoonide regulatsioon ja balanss organismis munandi funktsiooni ja mehe viljakust. Laboritingimustes tehtud uuringud viitavad, et naissuguhormoonide kehaväline manustamine vähendab oluliselt seemnerakkude produktsiooni ning munandi, munandimanuste ja seemepõiekeste mahtu ja funktsionaalsust (30).
Muutusi sugutraktis mõjutavad erinevad metaboolse sündroomi komponendid, sh lipiidide düsbalanss ja hüpertensioon (31). Kõrgvererõhktõve üks peamine tüsistus on lõpporgani kahjustus, seetõttu saab kahjustada ka munandi funktsionaalsus, sh testosterooni tootmine ja spermatogenees (32).
Mehe viljakusnäitajaid mõjutab ka ülekaalust ning metaboolsest sündroomist tulenev oksüdatiivne stress, mille foonil toimuv reaktiivsete oksüdatiivsete osiste (reactive oxidative species – ROS) kontsentratsiooni tõus mehe organismis soodustab autoimmuunsete ja põletikuliste haiguste väljakujunemist. Mehe spermatogeneesis vähendab oksüdatiivne stress spermide liikuvust (33) ja mõjutab DNA-d (34), mis võib viia hilisemate geneetiliste mutatsioonideni, sh järglastel. Oksüdatiivse stressi foonil ladestuvad organismi rasvkoes ka keskkonnas leiduvad toksilised ühendid, mistõttu toksiinitaseme tõusu mehe organismis seostatakse suurema kehamassiindeksi ja viljakusnäitajate halvenemisega (35).
Rasvumise negatiivset mõju tervisele ja viljakusele on kirjeldatud aastasadu. Teadaolevalt oli Avicenna esimene, kes oma meditsiinilises entsüklopeedias „Arstiteaduse kaanon“ juhtis tähelepanu seostele ülekaalu ja mehe viljatuse vahel; ta kirjeldas oma raamatus meest, kes on ülekaaluline, vähese seemnevedeliku mahuga ja seetõttu võimetu oma naist rasestama (36).
Mehe viljakuse mõjur on ka ülekaalu korral alakõhupiirkonda liigselt ladestuva rasvkoega kaasnev munandikotisisese temperatuuri tõus. On teada, et munandikoti temperatuuri tõus (norm 34–35 °C) ja samastumine kehatemperatuuriga häirib munandi funktsiooni, sh spermatogeneesi (38).
Metaboolne sündroom ja seksuaalsus
Üks olulisemaid seksuaalhäirete riskifaktoreid on diabeet, 27% kuni 75% suhkruhaigetest meestest kirjeldab uuringute alusel kaasuvaid erektsiooniprobleeme (39). Kaebuste ulatus korreleerub enamasti suhkruhaiguse kulu, eelneva ravi ning kaasuvate tüsistustega (40). Diabeedist tuleneva erektsioonihäire peamised põhjustajad on vaskulaarsed ning neurogeensed muutused peenise verevarustuses. Pikaajaline ja ravile halvasti alluv või hilises staadiumis avastatud suhkruhaigus võib autonoomsest neuropaatiast tingituna olla ka ejakulatsioonihäire tekkepõhjus (41). Suhkruhaiguse foonil tekkiv retrograadne ehk nn tagurpidine seemnepurse võib lisanduvalt mõjutada viljakust (42).
Seksuaalvaldkonda kuuluvate terviseprobleemide varajane diagnoosimine ja ravi aitab oluliselt vähendada kroonilise kuluga haiguste väljakujunemist, kaasuvaid tüsistusi ja ravikulusid. Seksuaalhäired võivad olla kardiovaskulaarhaiguste varajane avaldumisvorm (40). Eeldatakse, et erektsioonihäire õigeaegne diagnoosimine ja ravi võimaldab ennetada veresoonkonnahaiguste avaldumise riski kuni kümneaastase peiteajaga (43). Südamehaiguste riskigruppi kuuluvate seksuaalhäiretega meeste nüüdisaegne meditsiiniline kontroll peaks olema kompleksne, hõlmates lisaks põhihaigustele ka metaboolse sündroomi, kardiovaskulaarse riski, hüpogonadismi ja erinevate psühhogeensete faktorite jälgimist.
Artikkel ilmus juuni Perearstis.
Kasutatud kirjandus
1. 1. Morales A, Buvat J, Gooren LJ, et al. Endocrine aspects of sexual dysfunction in men. J Sex Med 2004; 1: 69–81.
2. Feldman HA, Goldstein I, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54–61.
3. Araujo AB, Esche GR, et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4241–4247.
4. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study. Int J Androl 2011; 34: 28–40.
5. Kelly DM, Jones TH. Testosterone and obesity. Obes Rev 2015; 16: 581–606.
6. Kupelian V, Page ST, Araujo AB, et al. Low sex hormone binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with the development of the metabolic syndrome in non-obese men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 843–450.
7. Camacho EM, Huhtaniemi IT, 0`Neill TW et al. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2013; 168: 445.
8. Bruck B, Brehme U, Gugel N, et al. Gender-specific differences in the effects of testosterone and estrogen on the development of atherosclerosis in rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2192–2199.
9. Jones RD, Nettleship JE, Kapoor D, et al. Testosterone and atherosclerosis in aging men: purported association and clinical implications. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 141–154.
10. Whitsel EA, Boyko EJ, Matsumoto AM, et al. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis. Am J Med 2001; 111: 261–269.
11. English KM, Steeds RP, Jones TH, et al. Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation 2000; 102: 1906–1911.
12. Roberts RO, Bergstralh EJ, Cunningham JM et al. Androgen receptor gene polymorphisms and increased risk of urologic measures of benign prostatic hyperplasia. Am J Epidemiol 2004; 159: 269–276.
13. Lau KM, La Spina M, Long J, Ho SM. Expression of estrogen eceptor (ER)-alpha and ER-beta in normal and malignant prostatic epithelial cells: regulation by methylation and involvement in growth regulation. Cancer Res 2000; 60: 3175–3182.
14. Hammarsten J, Hogstedt B. Clinical, anthropometric, metabolic and insulin profile of men with fast annual growth rates of benign prostatic hyperplasia. Blood Press 1999; 8: 29–36.
15. Wu CP, Gu FL. The prostate in eunuchs. Prog Clin Biol Res 1991;370:249-255.
16. Prins GS, Korach KS. The role of estrogens and estrogen receptors in normal prostate growth and disease. Steroids 2008; 73: 233–244.
17. Ozden C, Ozdal OL, Urgancioglu G et al. The correlation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2007; 51: 199–206, discussion 204–206.
18. McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174: 1327–1433.
19. McVary KT. BPH: epidemiology and comorbidities. Am J Manag Care 2006; 12: S122–128.
20. EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. http://uroweb.org/wp-content/uploads/09-Prostate-Cancer_2017_web.pdf.
21. Bjorge T, Tretli S, Lie AK, et al. The impact of height and body mass index on the risk of testicular cancer in 600 000 Norwegian men. Cancer Causes Control 2006; 17: 983–987.
22. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74–108.
23. Freedland SJ, Platz EA. Obesity and prostate cancer: making sense out of apparently conflicting data. Epidemiol Rev 2007; 29; 88–97.
24. Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, et al. Prospective study of adiposity and weight change in relation to prostate cancer incidence and mortality. Cancer 2007; 109: 675–684.
25. EAU Guidelines on Testicular Cancer 2017. http://uroweb.org/wp-content/uploads/11-Testicular-Cancer_2017_web.pdf.
26. Cook MB, Akre O, Forman D, et al. A systematic review and meta-analysis of perinatal variables in relation to the risk of testicular cancer–experiences of the mother. Int J Epidemiol 2009; 38: 1532–1542.
27. Stang A, Ahrens W, Baumgardt-Elms C, et al. Adolescent milk fat and galactose consumption and testicular germ cell cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 2189–2195.
28. Moller H. Decreased testicular cancer risk in men born in wartime. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1668–1669.
29. Chia VM, Quraishi SM, Devesa SS, et al. International trends in the incidence of testicular cancer,1973– 2002. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1151–1159.
30. Goyal HO, Robateau A, Braden TD et al. Neonatal estrogen exposure of male rats alters reproductive functions at adulthood. Biol Reprod 2003; 68: 2081–2091.
31. Ramirez-Torres MA, Carrera A, Zambrana M. High incidence of hyperestrogenemia and dyslipidemia in a group of infertile men. Ginecol Obstet Mex. 2000; 68: 224–229.
32. Fogari R, Zoppi A, Preti P et al. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males. Am J Hypertens. 2002; 15: 217.
33. Bakos HW, Mitchell M, Setchell BP. The effect of paternal died-induced obesity on sperm function and fertilization in a mouse model. J Androl 2011; 34: 402–410.
34. Tunc O, Bakos HW, Tremellen K. Impact of body mass index on seminal oxidative stress. Androl 2011; 43: 121–128.
35. Magnusdottir EV, Thorsteinsson T, Thorsteinsdottir S et al. Persistent organochlorines, sedentary occupation, obesity and human male subfertility. Hum Reprod 2005; 20: 208–215.
36. Avicenna. The disadvantages of excessive weight. In: Avicenna. The canon of medicine, book IV: diseases involving more than one member; the Cosmetic art. Rome: Medical Press, 1593: 173–174.
37. Nguyen R, Wilcox A, Skjaerven R et al. Men’s body mass index and infertility. Hum Reprod 2007; 17: 2488–2493.
38. Garolla A, Torno M, Miola P et al.Twenty-four-hour monitoring of scrotal temperature in obese men with a varicocele as a mirror of spermatogenic function. Hum Reprod 2015; 30: 1006–1013.
39. Musicki, B, Burnett, AL. Endothelial dysfunction in diabetic erectile dysfunction. International Journal of Impotence Research 2007; 19: 129–138.
40. Corona, G, Mannucci, E, Mansani, R, et al. Organic, relational and psychological factors in erectile dysfunction inmen with diabetes mellitus. European Urology 2004; 46; 222–228.
41. Shaban S, Seaman E, Lipschultz LI. Treatment of abnormalities of ejaculation. In: Lipschultz LI, Howards SS eds. Infertility in the Male. 3rd ed. St. Louis: Mosby Year Book, 1991: 423–438.
42. Sexton WJ, Jarow JP. Effect of diabetes mellitus upon male reproductive function. Urology. 1997; 49: 508–513.
43. Thompson, IM, Tangen, CM, Goodman, PJ, et al. Erectile dysfunction and subsequent cardiovascular disease. Journal of the American Medical Association 2005; 294: 2996–3002.