Mart Roosimaa: kõigil patsientidel ei pea enam tingimata alustama ravi metformiiniga

Autor: Kristina Isand, endokrinoloogia arst-resident, Ida-Tallinna Keskhaigla

Diabeediravi eesmärk on ära hoida mikrovaskulaarseid tüsistusi, milleks on dibeetiline nefropaatia, neuropaatia ja retinopaatia. Samuti on eesmärk hoida ära kardiovaskulaarseid tüsistusi ning ennetada ka kõrgest veresuhkrust tingitud probleeme.

Ravi eesmärk on saavutada teatud veresuhkrutase, mida jälgitakse glükohemoglobiini ehk kolme kuu keskmise veresuhkru (HbA1c) näidu järgi. Enamiku patsientide eesmärkväärtus on alla 7%.

Ravijuhendeid, mille järgi diabeediravi alustada ja korrigeerida, on mitmeid. Eestis 2016. aastal avaldatud juhend kasutas sammsammulist ravi intensiivistamist, alustades metformiinist ja lisades sõltuvalt HbA1c väärtusest või selle muutusest järgmised preparaadid. ADA (Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni) ja EASD (Euroopa Diabeediuuringute Assotsiatsiooni) ravijuhend diferentseeris juba haigeid kaasuvate haiguste järgi. Sel aastal ilmunud ESC (Euroopa Kardioloogide Seltsi) ja EASD ühises ravijuhendis võetakse veidi erinev lähenemine, mis ütleb, et võib-olla ei peagi kõikide patsientide ravi algama metformiinist.

Tüüpiliselt algab diabeediravi metformiiniga, lisatakse sulfonüüluurea, sealt edasi DPP-4 inhibiitor, SGLT-2 inhibiitor, pioglitasoon ja kolmanda/neljanda sammuna GLP-1 agonist, kas üksi või kombinatsioonis insuliiniga. Selline ravivalik tuleneb suuresti haigekassa sooduskriteeriumitest. Ravimite väljakirjutamisel kehtivad järgmised piirangud: DPP-4 inhibiitorite, SGLT-2 inhibiitorite, pioglitasooni eelduseks on, et patsiendi raviskeemis on eelnevalt metformiin ja sulfonüüluurea või üks neist, kui metformiin/sulfonüüluurea on vastunäidustatud. SGLT-2 inhibiitoritel lisandub kehamassiindeksi (KMI) piirang 30 kg/m2. Järgmise sammuna on GLP-1 agonisti sisaldavatel preparaatidel välja toodud, et suukaudne ravi peaks olema ammendunud ja KMI vähemasti 35 kg/m2. Kriteeriumid ei tähenda seda, et preparaate ei tohiks kasutada teises järjekorras, kuid sel juhul ei pruugi rakenduda maksimaalne soodustus. Insuliini kasutamisel piirangud puuduvad, seda võib alati kasutada ja see on patsiendile 100% soodustusega.

Tablettravi

Metformiin

Metformiin on esmavalik 2. tüüpi diabeedi raviks. Tegemist on odava ja efektiivse ravimiga, millel puuduvad märkimisväärsed kõrvaltoimed. Tüüpilised kõrvaltoimed, mis esineda võivad, on seotud seedetraktiga: kõhuvalu, -puhitus, -lahtisus. Sageli on need mööduva loomuga, mis ravi jätkates kaovad. Kuid on ka patsiente, kelle puhul annab metformiin juba väikeses annuses nii tugevaid kõrvaltoimeid, et preparaadi kasutamine ei ole võimalik. Kui metformiiniga ravi alustada, siis tuleb seda teha väikeses annuses, kas 500 mg 2 x päevas või 850 mg 2 x päevas. See on eesmärgiga ära hoida seedetrakti väljendunud kõrvaltoimeid. Hiljem võib annuseid suurendada kuni maksimaalse annuseni 3 grammi päevas, jälgides neerufunktsiooni väärtust. Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on soovitatud metformiini manustada koos toiduga. Metformiini pikaajalisel kasutamisel võrreldes platseeboga esines UKPDS uuringus pikaajalise jälgimisperioodi jooksul kardiovaskulaarsete sündmuste vähenemine 20–30% võrra.

Sulfonüüluurea

Eestis on saadaval gliklasiid, glimepiriid, glipisiid. Ravi alustamisel gliklasiidiga võiks alustada 30 mg-ga päevas ja vastavalt kliinilisele efektile annust suurendada. Sulfonüüluureate puhul saabub raviefekt kiiresti ja juba mõne päeva jooksul on selge, kas antud raviannus on piisav või tuleks seda suurendada. Gliklasiidi puhul võib annust suurendada kuni 120 mg-ni päevas, kuid juba 60 mg puhul on sageli maksimaalne kliiniline efekt olemas. Glimepiriidi algannus on 1 mg päevas ja annust võib suurendada kuni 6 mg-ni päevas, kuid maksimaalne toime on enamasti saavutatav 3 mg päevase annusega. Kõrvaltoimetest olulisemad on hüpoglükeemiarisk ja kehakaalu tõus. Sulfonüüluureaid tuleb võtta hommikuti, et vähendada hüpoglükeemiariski. Sel juhul võib hüpoglükeemia tekkida päeval, kui patsient on ärkvel ja saab õigesti reageerida.

DPP-4 inibiitorid

Eestis on saadaval linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin. Sitagliptiini puhul peab arvestama, et uued patsiendid ei saa enam soodustust. Soodustust saavad patsiendid, kellel on ravi alustatud enne 2019. aasta jaanuari. DPP-4 inhibiitorite kasutamisel suuri piiranguid ei ole, toime on eri toimeainetel sarnane. Lisatuna metforminiile võib oodata, et need langetavad HbA1c väärtust u 0,6–0,8%. See ravimiklass hüpoglükeemiat ei põhjusta ja kõrvaltoimed on suhteliselt haruldased. Võimalik on teatav ägeda pankreatiidi riski suurenemine. On raporteeritud ka tugevaid liigesevalusid, kuid tegemist on haruldaste kõrvaltoimetega. Kõiki toimeaineid on võimalik manustada 1 x päevas, erandiks on vildagliptiin, mida tuleks manustada 2 x päevas. Kõikide toimeainete puhul on algannus juba püsiravi annus. Annust võib olla vajalik korrigeerida neerupuudulikkuse tõttu saksagliptiini, sitagliptiini ja vildagliptiini korral. Linagliptiini korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Kõiki toimeaineid tohib neerufunktsiooni halvenemisel kasutada. Kõik toimeained on saadavad ka kombinatsioonpreparaadis metformiiniga.

Pioglitasoon

Tegemist on alakasutatud ravimiga Eestis. Hirmud on tekkinud suguluspreparaadi rosiglitasooni tõttu, millel ilmus võimalik kardiovaskulaarne risk ja seetõttu on pioglitasooni maine kannatanud. Praegu on pioglitasoon Eestis olemas, kuid seda kasutatakse üsna vähe. Tegemist on ainukese preparaadiga, mis suurendab insuliinitundlikkust. Selle suureks puuduseks on vedeliku retensioon ja seetõttu ei sobi see patsientidele, kellel esineb südamepuudulikkus. On olemas ka võimalik seos põievähiga, kuid antud tüsistus on väga harv. Lisaks peaks mainima luumurruriski tõusu. Algannuseks võib olla 15 või 30 mg päevas. Ravi talumisel, kui ei teki turseid või teisi probleeme, võib suurendada annust 45 mg-ni, kuid annuse suurendamine ei pruugi olla vajalik. Pioglitasoon tõstab kehakaalu, kuid efekt veresuhkrule on hea.

SGLT-2 inhibiitorid

Eestis on olemas dapaglifosiin ja empaglifosiin. Suuri erinevusi nende kahe preparaadi vahel ei ole. Antud ravimigrupp sobib patsientidele, kellel GFR on üle 60 ml/min. Ravi tuleb lõpetada, kui GFR langeb alla 45 ml/min. Algannus on mõlemal preparaadil 10 mg päevas. Empaglifosiini korral võib annust suurendada 25 mg-ni. Antud ravimiklass on huvitav seetõttu, et nende korral tulevad mängu ka 1. tüüpi diabeediga, südamepuudulikkuse ja neerupuudulikkusega patsiendid. Praegu näidustus kroonilise südamepuudulikkuse ja neerupuudulikkuse raviks puudub, kuid uuringud on käimas ja esimesed tulemused lubavad palju.

Süsteravi

Basaalinsuliin

Eestis on saadaval detemir-, glargiin-, degludekinsuliin. Glargiininsuliinil on olemas kaks versiooni: lahjem (100 TÜ/ml kohta) ja kangem (300 TÜ/ml kohta). Põhiline erinevus seisneb toimeprofiilis. “Kangem” insuliin on pikema toimega. Degludekinsuliinil on samuti olemas kaks versiooni, kuid nende toimeprofiil on sama, erinevus on kontsentratsioonis. Basaalinsuliine eristab toimeprofiil. Detemirinsuliini poolväärtusaeg on 5–7 tundi, mistõttu võiks teda manustada 2 x päevas. 2. tüüpi diabeedi korral pole see ilmtingimata vajalik, sest patsientidel on olemas ka oma insuliinisekretsioon, kuid 1. tüüpi diabeedipatsientidel või patsientidel, kellel on juba kujunenud täielik insuliinipuudus, oleks tarvis ravimit manustada 2 x päevas. Glargiini (100 TÜ/ml) poolväärtusaeg on 12 tundi, sobib 1 x päevas süstimine. Detemir- ja glargiininsuliinil omavahel olulisi erinevusi ei ole. Degludek- ja glargiininsuliini (300 TÜ/ml) poolväärtusaeg on veelgi pikem, toime kestab üle 1 ööpäeva, süstitakse 1 x päevas. Erinevus, mis basaalinsuliinidel uuringutes välja on tulnud, on erinev hüpoglükeemiarisk. Mida uuema põlvkonna insuliin, seda väikesem on hüpoglükeemiarisk. Uue põlvkonna insuliinidel on veidi paindlikum süstimise kellaaeg, mis on patsiendile mugav.

Basaalinsuliini lisamisel patsiendi ravile võiks alustada 0,1–0,2 TÜ/kg või fikseeritud annuses 10 TÜ. Kui patsient on varasemalt süstinud 2 x päevas basaalinsuliini, siis üle minnes 1 x süstitavale basaalinsuliinile võiks annust vähendada 20%. Basaalinsuliini ravieesmärki seatakse paastuglükoosi väärtuse järgi. Paastuglükoosi eesmärkväärtus võiks jääda vahemikku 4,4–7,2 mmol/l. Basaalinsuliini annuseid võiks muuta 3päevase kuni nädalase intervalliga, lisades 2–4 TÜ insuliini, kuni paastuglükoosi väärtus saadakse eesmärkvähemikku. Kui tekib hüpoglükeemia, tuleks liikuda vastupidi ja insuliiniannust kohe vähendada. Kui patsient hakkab basaalinsuliini süstima, siis tuleb kindlasti uuendada ka meditsiiniseadme kaardid.

GLP-1 agonistid

Eestis on olemas liksisenatiid, liraglutiid, eksenatiid, semaglutiid, dulaglutiid. Neid preparaate eristab peamiselt süstete sagedus. Liksisenatiidi ja liraglutiidi annustatakse 1 x päevas, teisi annustatakse 1 x nädalas. Liksisenatiidi algannus on 10 mcg päevas, annust suurendatakse 2 nädala möödudes. Liraglutiidi algannus on 0,6 mg päevas ja annust suurendatakse 1 nädala möödumisel. Eksenatiidil ja dulaglutiidil on tegemist ühekordsete süstaldega, neil tiitrimisperioodi ei ole. Semaglutiidiga ravi puhul tuleb annust tiitrida. Algannus on 0,25 mg nädalas, 4 nädala möödumisel võib annust suurendada 0,5 mg-ni. Pärast 8. nädalat võib annust suurendada 1 mg-ni, mis on antud toimeainel maksimaalne lubatud annus. Kõik toimeained alandavad HbA1c 1–1,5% võrra. Seda uuringutes, kus neid on kasutatud 2.–3. rea preparaatidena. Kõrvaltoimena põhjustavad need ravi alguses iiveldust, tegemist on mööduva kõrvalnähuga. Kui tegemist on preparaadiga, mille puhul tuleks annust suurendada, siis enne annuse muutmist tuleks oodata, et iiveldus on möödunud.

Diabeediravimite kardiovaskulaarsed efektid

On käimas ja lõppenud üle 30 uuringu, milles on uuritud diabeediravimeid kardiovaskulaarsest aspektist. Põhiline sõnum on, et enamik ravimeid on ka kardiovaskulaarselt ohutud ja mõned ravimid omavad kardiovaskulaarset kasutegurit. Kardiovaskulaarne kasu on metformiinil, pioglitasoonil, SGLT-2 inhibiitoritel ja GLP-1 agonistidel. Üldistatult võib öelda, et GLP-1 agonistide ja SGLT-2 inhibiitorite kasu on ilmunud eelkõige patsientidel, kellel on olemas juba eelnevalt aterosklerootiline kardiovaskulaarhaigus, st patsientidel, kellel on olnud infarkt, insult või perifeersete arterite probleem. Südamepuudulikkuse aspektist on enamik diabeediravimeid neutraalsed. Selge kasu on olemas SGLT-2 inhibiitoritel.

Kokkuvõtteks

Metformiin sobib endiselt kõigile patsientidele ja jääb ilmselt esmavaliku preparaadiks veel pikaks ajaks. Patsiendid, kellel on teada aterosklerootiline südamehaigus, võiks kaaluda SGLT-2 inhibiitori, GLP-1 agnonisti kasutamist. Patisentidele, kellel on kas krooniline neeruhaigus või südamepuudulikkus, võiks raviskeemi määrata SGLT-2 inhibiitori.

Artikkel ilmus novembri Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.