Margus Viigimaa: meie eesmärk on jõuda selleni, et Eestis oleks perekondliku hüperkolesteroleemia register

Mis on perekondlik hüperkolesteroleemia?

Perekondlik hüperkolesteroleemia (ingl familial hypercholesterolemia, FH) on kõige suurema kardiovaskulaarsete (KV) haiguste riskiga seotud düslipideemia. FH-haigetel on müokardiinfarkti risk võrreldes tavapopulatsiooniga üle 20 korra suurem. Kui FH-haige ei ole saanud ravi, siis haigestuvad mehed esimese infarktiga keskmiselt 40-aastaselt ja naised 50-aastaselt. Tähtis on FH-patsiendid õigeaegselt üles leida, kuna lipiidide taset langetava raviga varakult alustamine aitab prognoosi oluliselt parandada.

10–15 aastat tagasi arvati, et FH esinemissagedus on 1 : 500, praegu on uuringutega leitud, et esinemissagedus on 1 : 200/250. FH on väga raske haigus, kuid kahjuks on kogu maailmas neid haigeid vähe identifitseeritud – kõigest 1% on diagnoositud ja saavad ravi. FH diagnoosimise ja ravi poolest on kõige eesrindlikumad Madalmaad, seal on umbes 75% FH-haigetest diagnoositud ning saavad ravi. Norras on samuti hea FH register ning seal on umbes 50% sellistest haigetest identifitseeritud. Näiteks Ameerika Ühendriikides on aga FH-haigetest identifitseeritud kõigest alla 1%.

Oleme Põhja-Eesti Regionaalhaiglas (PERH) analüüsinud oma andmebaasi ja leidnud, et meie polikliinikus käinud patsientidest 1800-l on leitud LDL-kolesterooli tase üle 5 mmol/l, nendest üliväike osa on saanud FH diagnoosi.

Miks FH-haigeid üles ei leita?

Üks probleem, miks FH-haiged ei saa diagnoosi, on selles, et haiguste kliinilise klassifikatsiooni 10. redaktsioonis (RHK-10) ei ole perekondliku hüperkolesteroleemia kohta eraldi nosoloogilist üksust. Praeguse haiguste klassifikaatori kood E78 on mõnevõrra segane, kuna sinna alla kuuluvad nii kerged ja mõõdukad kolesteroolitaseme kõrgenemised kui ka perekondlik hüperkolesteroleemia. Ameerika Ühendriikides on võetud kasutusele kliiniline klassifikatsioon E78.01, mis võimaldab eristada FH-d kui rasket haigust.

Kaks aastat tagasi tegime koos Läti ja Leedu kolleegidega Balti Ateroskleroosi seitsmendal kongressil Tallinnas pöördumise kõigi Balti riikide sotsiaalministrite ja valitsuste poole, et FH oleks eraldi nosoloogilise üksusena klassifitseeritud ka Balti riikides. Samuti oleme samasuguse pöördumise teinud koos Läti ja Leeduga RHK 11. redaktsiooni jaoks, seda Maailma Terviseorganisatsioon praegu menetleb.

Mis võib viidata sellele, et patsiendil võib olla perekondlik hüperkolesteroleemia?

Euroopa konsensus on, et kõigil, kelle üldkolesterooli väärtus on üle 8 mmol/l, tuleks määrata FH skoor ja uurida lisaks geneetilisi põhjuseid. LDL-kolesterooli tase üle 5 mmol/l on algpunkt, kust peaksime kindlasti hakkama vaatama, kas diagnoos võib olla FH. Patsienti tuleb FH kahtlusega uurida ka siis, kui tema veresugulastel on väga kõrged kolesteroolitasemed, kui peres on olnud varases eas kardiovaskulaarne surm või varases eas südame äkksurm, kui patsiendil esinevad kõõluseksantoomid või arcus cornealis. Varase kardiovaskulaarse surma ja varase südame äkksurma korral on indikaatorid järgmised: esimese astme sugulastel (ema, isa, vennad, õed ja lapsed) naistel alla 60-aastaselt ja meestel alla 55-aastaselt; teise astme sugulastel naistel alla 55-aastaselt ja meestel alla 50-aastaselt.

Loetletud riskiteguritega patsiendid tuleb kindlasti saata uuringutele lipiidikabinetti (Eesti haiglates on neil kabinettidel erinevad nimed), mis on olemas PERH-is, Tartu Ülikooli Kliinikumis (TÜK), Ida-Tallinna Keskhaiglas ja Lääne-Tallinna Keskhaiglas.

Oleme PERH-is juba mitu aastat kasutanud uudset elektroonset süsteemi: kui patsiendi LDL-kolesterooli tase on üle 5 mmol/l, siis tuleb tal määrata FH skoor. Kasutame selleks Madalmaade kliinilist klassifikatsiooni (vt joonis 1), mis on maailmas juhtiv FH diagnoosimine klassifikaator ning milles on viis peamist tunnust, mille järgi FH-d diagnoositakse:

1) pereanamnees,
2) varane südame isheemiatõve avaldumine,
3) kõõluseksantoomid ja arcus cornealis enne 45. eluaastat,
4) väga suured LDL-kolesterooli väärtused,
5) leitud geneetiline defekt.

Iga alajaotus annab teatud punktid, mis summeerituna annavad FH skoori, mis aitab hinnata FH riski (kindel, tõenäoline, võimalik, ebatõenäoline). Tulemus annab arstile suunise, mida selle patsiendiga edasi teha – kas suunata ta lipiidikabinetti, alustada maksimaalse intensiivsusega statiinravi. Näiteks annab geneetiline defekt üksi juba kaheksa punkti.
Meie eesmärk on jõuda selleni, et Eestis oleks FH register. Töötame selle nimel koos TÜK-i kolleegidega.

Miks on vaja määrata FH-d põhjustav geenidefekt?

FH on valdavalt monogeenne haigus ja enamasti on võimalik teha kindlaks geenidefekt, kuid mõnikord võivad olla haaratud lisaks teised geenid. Kui haaratud on teised geenid, ei ole kõrge ainult LDL-kolesterooli tase, vaid esineb ka HDL-kolesterooli taseme langus ja triglütseriidide taseme tõus. Maailmas tehtud uuringute alusel saab öelda, et 60–80%-l juhtudest, kui tegemist on kindla või tõenäolise FH-ga, on võimalik leida haigust põhjustav geneetiline defekt.

Mida see teadmine meile annab? Nendel, kel on lisaks kliinilistele kriteeriumitele avastatud geneetiline defekt, on KV-risk oluliselt suurem. Miks me ei suuda kõigil geenidefekti avastada? Osadel juhtudel on tegemist mitme geeni defektiga ja osadel juhtudel esinevad sellised geenidefektid, mida me ei oska veel avastada ja diagnoosida. Eestis oleme tavaliselt kasutanud 5–7 kõige levinuma geenidefekti diagnostikat (erinevates laborites on see erinev).

Kolm levinumat FH-d põhjustavat geenidefekti on LDL-retseptori defekt, APO-b defekt ja PCSK9 defekt. Kõige sagedasem neist on LDL-retseptori defekt, aga mutatsioone, mis seda defekti põhjustavad, on leitud üle tuhande. Osadel juhtudel ei funktsioneeri LDL-retseptor üldse – siis on LDL-kolesterooli väärtused plasmas eriti suured, kuna maks ei võta LDL-kolesterooli vereringest tagasi. Mõnedel juhtudel on defekt osaline, siis on LDL-kolesterooli väärtused plasmas natuke väiksemad, aga ikkagi suured.

Isegi kui me ei leia FH-d põhjustavat geeni, siis ei saa kindlalt öelda, et haigust ei ole. Praegu ei ole me veel võimelised kõiki põhjuseid määrama.

Väga oluliseks KV-riskiteguriks on muutunud lipoproteiin a, see on lipiidide ja hüübimise vaheline faktor, mis suure väärtuse korral kiirendab ateroskleroosi ja soodustab tromboosi teket. On näidatud, et kui lipoproteiin a väärtus on üle 430 nmol/l (norm on 105 nmol/l), siis on nendel patsientidel FH-ga sarnane KV-risk. Praegu kontsentreerume rohkem LDL-kolesteroolile, aga peaksime hakkama rohkem määrama lipoproteiin a-d. On arvatud, et üks kord elus tuleks kõikidel täiskasvanutel määrata lipoproteiin a väärtus.

Kes peaks tegelema FH diagnostika ja esmase ravi määramisega?

Perekondliku hüperkolesteroleemia diagnostika ja ravi alustamine peaks jääma lipiidikliinikutesse, aga selge on see, et eriarstid ei saa hakata pidevalt nende haigete ravikulgu jälgima, vaid seda teeb ikkagi perearst.

Neil, kellel FH diagnoositud, on vaja uurida ateroskleroosi subkliinilisi avaldusi – kindlasti tuleb teha ultraheliuuring ning vajadusel südamearterite kompuutertomograafiline uuring. Praegu on Euroopa juhistesse lisandunud oluline uus soovitus, et piisab ainult kaltsiumiskoori määramisest. Ei pea tegema kontrastainega pikemat uuringut, vaid saame teha lühema kompuutertomograafilise uuringu. Kriteerium on 100 Agatstoni ühikut: kui väärtus on üle selle, on tegemist varase ateroskleroosiga ning nende patsientide aterosklerootiliste tüsistuste kujunemise risk on oluliselt suurem. Kui väärtus on alla 100 Agatstoni ühiku või päris null, siis võib öelda, et lähema kümne aasta jooksul on aterosklerootilise tüsistuse teke vähetõenäoline.

Millised on FH ravivõimalused?

Perekondlik hüperkolesteroleemia on raske haigus, mis põhjustab tüsistusi, aga ravi on muutunud väga efektiivseks. Kui FH on diagnoositud, tuleb kohe alustada ravi maksimaalses talutavas doosis statiini ja esetimiibiga. Ametlik ravisoovitus on alustada statiiniga ja siis vajadusel lisada esetimiib, aga statiinist üksi enamasti ei piisa, kui LDL-kolesterooli väärtus on üle 5 mmol/l.
Euroopa 2019. aasta düslipideemia ravijuhendi alusel on LDL-kolesterooli eesmärkväärtus 1,8 mmol/l tüsistusteta FH korral ja 1,4 mmol/l, kui FH-ga juba kaasneb juba mingi kardiovaskulaarhaigus või kui esinevad täiendavad riskitegurid, nagu hüpertensioon, suitsetamine jne. Euroopa ravijuhendis on kirjas seegi, et kui kahe aasta jooksul esineb korduv kardiovaskulaarne atakk, siis on LDL-kolesterooli eesmärkväärtus 1,0 mmol/l. Need on ambitsioonikad eesmärgid ning isegi maksimaalse lubatud doosi statiini ja esetimiibi kombinatsiooniga on neid raske saavutada – mõnedel patsientidel saavutatakse, aga enamikul mitte.

Düslipideemia ravijuhendis on esimese klassi soovitus lisada bioloogiline ravi. Bioloogilises ravis kasutatakse PCSK9 inhibiitoreid. Lähiajal on tõenäoliselt tulemas kasutusele uusi bioloogilisi ravimeid. PCSK9 inhibiitorid on kindla näidustusega. Praegu on kasutusel evolokumab ja alirokumab, mille kasutamist piirab päris kallis hind, kuigi näidustatud oleksid need palju suuremal patsiendigrupil. Eestis kompenseerib haigekassa PCSK9 inhibiitorite kasutamist ainult juhul, kui statiini ja esetimiibi maksimaalse talutava doosi kasutamisel ei ole saavutatud LDL-kolesterooli taset alla 5,2 mmol/l, mis on tegelikult ülikõrge tase – teiste Euroopa riikidega võrreldes suurim kriteerium. Paljudes Euroopa riikides on FH-haigetel PCSK9 inhibiitorite kasutamine kompenseeritud ning tavaliselt on ravi alustamiseks LDL-kolesterooli läviväärtus 3,5 mmol/l. Samas, näiteks meie naaberriikides Lätis ja Leedus ja mitmetes teistes Euroopa riikides PCSK9 inhibiitoritega ravi ei kompenseerita.

Oleme Eestis teinud ettepaneku langetada soodustuse läviväärtust 3,5 mmol/l-le. PCSK9 inhibiitorid annavad umbes 60% täiendavat LDL-kolesterooli taseme langust ja sellisel juhul saavutaksime enamikul haigetest praegu Euroopas kehtivad eesmärkväärtused, mida ainult statiini ja esetimiibi kombinatsiooniga tavaliselt ei õnnestu saavutada. Probleem on tegelikult palju laiem. Suurem osa haigeid on identifitseerimata ning seetõttu ei saa enamus haigeid mingisugust ravi või kui saavadki, siis väga väikses doosis statiiniga.

Kui palju on Eestis praegu haigeid, kellel haigekassa kompenseerib ravi PCSK9 inhibiitoritega?

Eestis on kümmekond haiget, kelle ravi PCSK9 inhibiitoritega kompenseerib haigekassa täies ulatuses. See kompensatsioon on regionaalhaiglate teenus ning seda osutavad praegu PERH ja TÜK. Selleks et haigekassa ravi kompenseeriks, peab haigel lisaks LDL-kolesterooli suurele väärtusele (üle 5,2 mmol/l) olema mingi aterosklerootilise haiguse tunnus. See ei pea olema veel müokardiinfarkt või ajuinsult, aga kui KT-angiograafial või kompuutertomograafial on leitud südame pärgarterite lupjumine, kui ultraheliuuringul on leitud aterosklerootilised naastud või unearteri intima/meedia paksenemine – need subkliinilised tunnused näitavad, et aterosklerootiline protsess on käigus ja tüsistuste tekkeni ei ole kaua aega jäänud.

Bioloogilise ravi kompenseerimine otsustatakse vähemalt kaheliikmelises konsiiliumis, kus on esindaja nii PERH-ist kui TÜK-ist. Raviarst saadab konsiiliumile materjalid, konsiilium arutab läbi, kas patsient sobib – aga kuna 5,2 mmol/l on niivõrd range kriteerium, siis on soodustingimustel raviks kvalifitseerunud ainult kümmekond haiget. Ligikaudu 20 haiget ostavad Eestis ise selle ravimi täishinnaga välja, see tähendab neile umbes 450-eurost väljaminekut iga kuu.

Tulevikus võiks patsiendil olla omaosalus, bioloogiline ravi ei pea olema täies ulatuses kompenseeritud. Samuti peaksime vähendama LDL-kolesterooli taseme väärtust, millest alates ravi kompenseeritakse.

Kui suured on raviga saavutatavad LDL-kolesterooli taseme langused?

Sageli on patsientidel kolesteroolitaset langetavale ravile liiga suured ootused. Kui kasutada väikseid statiinidoose või mõõduka intensiivsusega statiine või kasutada pool- või veerandoosis suure intensiivsusega statiini, siis saame umbes 30%-lise LDL-kolesterooli taseme languse. Kui kasutada maksimaalses annuses suure intensiivsusega statiini, siis saame umbes 50–55%-lise LDL-kolesterooli taseme languse. Kui lisada 10 mg esetimiibi – statiini ja esetimiibi kombinatsioonpreparaat, mis on Eestis saadaval ning parandab ravisoostumust –, siis on LDL-kolesterooli taseme langus ligikaudu 65%. Kui lisada nüüd PCSK9 inhibiitor, siis saame veel täiendava 60% langust. Seega, kokku on olemasolevate ravimitega võimalik saada 85% LDL-kolesterooli taseme langust, maksimaalselt saame langetada LDL-kolesterooli taset 90%. Teisisõnu, bioloogilise ravi lisamine annab LDL-kolesterooli taseme langetamisele tohutult palju juurde. Kahjuks on bioloogilise ravi hind kõrge.

Praeguse seisuga kõrvaltoimeid bioloogilisel ravil peaaegu ei ole – on mõned allergilised reaktsioonid ja süstekoha punetused, aga need esinevad üliharva. Puuduvad maksa ja lihaste kõrvaltoimed, mida esineb mõnikord statiinide korral ning mida kardetakse. Samuti ei ole PCSK9 inhibiitoritel kognitiivseid kõrvaltoimeid – neid ei esine ka statiinidega.

Kindlasti peame olema bioloogilise ravi kõrvaltoimete suhtes valvsad, kuna ravime neid haigeid pikki aastaid. Praegu on PCSK9 inhibiitorid olnud maailmas kasutusel ainult mõned aastad. Kui aga kasutame seda ravi 10–20 aastat, kas siis ei teki mingeid kognitiivseid häired? Seni tehtud lühemaajalised uuringud näitavad, et probleemi ei ole, kui viime LDL-kolesterooli taseme 1,0 mmol/l-ni ja alla selle. Päris mitmeid uuringuid on tehtud müokardiinfarkti läbi põdenud patsientidega, kus on näidatud, et LDL-kolesterooli taseme ohutu piir on kuskil 0,5 mmol/l juures. Aga langetades LDL-kolesterooli taset alla 0,5 mmol/l – selle kohta me praegu ei tea, mida see kaasa toob. Seega ei tohi LDL-kolesterooli taset liiga palju langetada.

Millal võiks kahtlustada perekondlikku hüperkolesteroleemiat lapsel ja millal alustada lastel ravi?

Lastel on FH-le viitav kriitiline LDL-kolesterooli tase 4 mmol/l. FH on ikkagi pärilik – mul on palju selliseid FH-haigeid, kelle lastel hakkab juba noores eas LDL-kolesterooli tase tõusma.
Lastel püüame LDL-kolesterooli taseme tõusu maksimaalselt pidurdada elustiili ja dieediga. Ametlikud Euroopa juhised ütlevad, et ravi tuleks alustada kümne aasta vanuselt, osades riikides ka kaheksa aasta vanuselt. Laste eesmärkväärtus on palju leebem: 3,5 mmol/l. Oluline on nendel lastel kõik muud KV-riskid hajutada: et nad liiguksid, et nad ei oleks ülekaalulised, ei hakkaks kindlasti suitsemata. Nad peavad teadma, et see on väga suure riskiga seotud haigus.

Mis on homosügootse FH eripärad võrreldes heterosügootse FH-ga?

Kui LDL-kolesterooli väärtus on üle 13 mmol/l, viitab see tõenäolisele homosügootsele perekondlikule hüperkolesteroleemiale, mis on ülimalt harv haigus. Kui heterosügootse FH levimus on 1 : 200/250-le, siis homosügootse FH esinemissagedus on 1 : 60 000-le või 1 : 320 000-le.

Homosügootse FH ravis kasutatakse lisaks heterosügootse FH ravis kasutatavatele ravimitele spetsiifilisi ravimeid, millel ma pikemalt ei peatuks. Nendele haigetele tehakse ka lipiidafereesi, mida on Eestiski kasutatud, aga oleme teinud seda ikkagi üksikjuhtudel.

Homosügootide keskmine infarkti tekke aeg on 12 aasta vanuses. Teismelisena saavad need patsiendid juba väga raskeid tüsistusi ja tihti surevad teismelisena, kui neid õigel ajal ravima ei hakata.

Praegu ei ole Eestis ühtegi teadaolevat homosügootse FH-ga patsienti, vähemalt ei ole minu vaatevälja neid sattunud. Kuigi tõenäoliselt võiks neid paar tükki olla, aga me lihtsalt ei oska neid leida. Kui paraneb FH diagnostika, siis jõuame lõpuks ka homosügootide leidmiseni.

Haigusjuht

54-aastane perekondliku hüperkolesteroleemiaga naispatsient Põhja-Eesti Regionaalhaigla kardioloogiapolikliiniku lipiidikeskuses.

Pärilikkus: emal olid samuti kõrged kolesteroolitasemed, emal diagnoositi südameinfarkt ja ajuinsult, suri äkksurma tagajärjel 49-aastaselt. Vend suri 41-aastaselt ajuinsulti.

Patsiendil tehtud kompuutertomograa-filine uuring koronaararteritest, kus kõikides peamistes arterites stenoosid kuni 50%.

Patsient on saanud püsiravi maksimaalses doosis rosuvastatiini (40 mg) ja esetimiibiga (10 mg). Vaatamata sellele LDL-kolesterool püsivalt üle 6 mmol/l, viimasel uuringul 6,8 mmol/l. Geneetiline test näitas LDL-retseptori geeni haigusseoselist heterosügootset varianti.

Haige sobis raviks PCSK9 inhibiitoritega haigekassa 100%-lise soodustusega ja ravile lisatud evolokumab 140 mg kahenädalaste vahedega.

Pärast kahekuulist ravi on LDL-kolesterool tase oluliselt langenud (3,9 mmol/l). Maksa- ja lihasenäitajad normis. Patsiendi seisund stabiilne.

Patsiendi järglastel on 50%-line tõe-näosus pärida leitud haigusseoseline mutat-sioon. Haigel on üks tütar ja kaks poega, kellel oleme alustanud uuringuid (kaasa arvatud perekondliku mutatsiooni määramine).

joonis_1_lk_25_1.jpg

Artikkel ilmus juuni Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.