Lapseea kasvajad kui harvikhaigused

Autor: Triin Pohlak, pediaatria arst-resident, Tartu Ülikooli Kliinikum

Vastavalt Euroopa Liidus kasutatavale definitsioonile on haruldased ehk harvikhaigused sellised (kroonilised ja komplekssed) haigused, mis esinevad kuni viiel inimesel 10 000-st. Lapseeas on kõikide pahaloomuliste kasvajate keskmine esinemissagedus alla 20 juhu 100 000 inimese kohta aastas, mis tähendab, et juba iseenesest on need harvikhaigused. Umbes kolmveerandi kõigist lapseea kasvajatest moodustavad leukeemiad, kesknärvisüsteemi kasvajad ja lümfoomid. (1, 2)

Kasvajate ravikvaliteedi ja -tulemuste parandamiseks on moodustatud rahvusvahelisi koostöögruppe, mis võimaldavad eri riikidel ja vähiravikeskustel koondada ja jagada andmeid ning teha arvestatava valimiga kliinilisi uuringuid. Samuti on loodud spetsiaalseid kliinilise ja bioloogilise teadustöö keskuseid, mis keskenduvad oma tegevuses just lapseea harvaesinevatele kasvajatele. Sinna hulka kuuluvad nt COG Rare Tumors Committee ja European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors (EXPeRT).

Lapseea väga harvade tuumorite hulka loetakse need, mille esinemissagedus on alla 2 juhu miljoni inimese kohta. Osa neist kasvajatest on haruldased igas vanuses, teised aga esinevad laialdasemalt täiskasvanute populatsioonis, kuid on erandlikud laste hulgas. Enamasti puuduvad nende puhul ühtsed diagnostilised ja ravikriteeriumid. Seesuguste tuumorite hulka kuuluvad nt adrenokortikaalsed tuumorid, ussiripiku kartsinoid, gonaadide mitteidurakulised tuumorid, nasofarüngeaalne kartsinoom, pleuropulmonaalne blastoom, neeru kartsinoom, naha, pankrease, süljenäärmete, tüümuse tuumorid, kilpnäärme kartsinoom (1). Mõnele neist on keskendutud artiklis põhjalikumalt.

Geneetiline taust

Lapseea haruldased kasvajad on sageli seotud teatud geenimutatsioonide või sündroomidega, mis annavad eelsoodumuse kasvaja tekkeks. Seetõttu on haruldase kasvaja diagnoosimisel enamasti soovitatav täiendav geneetiline uurimine ja perekonna nõustamine. Vähile disponeeritud sündroomi olemasolul on tavaliselt soovitatav regulaarne kontroll, et kasvajaid varakult avastada. Kasvajate teket soodustavate pärilike sündroomide hulka kuuluvad nt DICER1, Beckwith-Wiedemanni, Li Fraumeni, endokriinsete hulgikasvajate (MEN1) sündroom, perekondlik adenomatoosne polüpoos jpm (1, 3).

DICER1 sündroomi korral esinevad iduliini mutatsioonid DICER1 geenis, mis kodeerib samanimelist valku. Osaledes mikroRNAde töötlemisel, vahendab DICER1 valk mRNA supressiooni – kui see pole adekvaatselt tagatud, suureneb onkogeneesi risk. Homosügootsed mutatsioonid on eluga kokkusobimatud, heterosügootidel on eelsoodumus nii hea- kui ka pahaloomuliste kasvajate tekkeks, nt on seda seostatud pleuropulmonaalse blastoomi, munasarja Sertoli-Leydigi-rakulise tuumori, rabdomüosarkoomi, pineoblastoomi ja tsüstilise nefroomi tekkega. 80% DICER1 mutatsioonidest päritakse autosoom-dominantselt, ülejäänud ilmnevad de novo. Kui patsiendil on tuvastatud DICER1 iduliini mutatsioon, tuleks teda sõeltestida ka võimalike teiste kasvajate esinemise suhtes. Samuti on vajalik geneetiline nõustamine patsiendi esimese astme sugulastele (4).

Beckwith-Wiedemanni sündroom (BWS) on n-ö ülekasvu häire, mis on tingitud kasvufaktoreid kodeerivate geenide (nt IGF2) üleekspressioonist. Sündroomi kliiniline pilt on varieeruv, kuid enamasti iseloomustavad seda makrosoomia (suur kasv), makroglossia (suur keel), organomegaalia ja kõhuseina defektid (nt omfalotseele), lisaks on täheldatud defekte või arenguhäireid teisteski organsüsteemides. Sündroomi esindajatel on eelsoodumus erinevate embrüonaalsete tuumorite tekkeks: sagedamini on nendeks nefroblastoom ehk Wilmsi tuumor, hepatoblastoom, neuroblastoom, rabdomüosarkoom. Ka on seda seostatud harvem esinevate blastoomide ja adrenokortikaalse kartsinoomiga.

Patsiente soovitatakse alates sünnist kuni 7 aasta vanuseni regulaarselt tuumorite suhtes kontrollida, pidades seejuures silmas täpset molekulaargeneetilist diagnoosi, sest riskid ja jälgimise juhised on genotüübist sõltuvalt mõnevõrra erinevad. Üldprintsiip on teha paar korda aastas kõhupiirkonna ultraheli ning osa juhiseid soovitab määrata regulaarselt seerumi alfa-fetoproteiini (AFP) taset, osa aga annab soovituse teha analüüs vastavalt kliinilisele vajadusele, sest kõrgenenud taset võib olla keeruline õigesti interpreteerida (5, 6).

Li Fraumeni sündroom (LFS) on autosoom-dominantselt päranduv haigus, mille korral esinevad TP53 tuumori supressorgeeni iduliini mutatsioonid. Trankriptsioonifaktoril p53 on oluline roll takistamaks kahjustunud ja atüüpiliseks muutunud rakkude proliferatsiooni. Selle valgu funktsiooni puudumisel on indiviidid vastuvõtlikud erinevate soliid- ja hematoloogiliste tuumorite tekkele, seejuures enamasti just noores eas. Võimalike kasvajate spekter on lai: ajutuumorid, adrenokortikaalne kartsinoom, pehmekoe sarkoomid, luukasvajad, rinnavähk jpm.

Ravi- ja jälgimisjuhised kasvajate varaseks avastamiseks on eri riikides erinevad, kuid enamasti on lapseeas soovitatud LFS-patsientide skriinimist nt adrenokortikaalse kartsinoomi, ajutuumorite, sarkoomide ja vereloome kasvajate suhtes. Selleks tuleb teatud regulaarsusega määrata neerupealiste hormoonide ja 24h uriini kortisoolitase, teostada pea ja kogu keha MRT-uuring ning kõhupiirkonna ultraheli, samuti määrata regulaarselt hemogrammi, erütrotsüütide settekiirust ja laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) taset (7, 8).

Kliiniline pilt

Harvaesinevate kasvajate spekter on väga lai, mistõttu on ka nende sümptomaatika varieeruv. Sageli võivad sümptomid pikka aega puududa ning tekkida alles siis, kui tuumor on kasvanud väga suureks, levinud naaberstruktuuridele või on tekkinud kaugmetastaasid. Siis on kaebusteks valu või ebamugavustunne, sagedamini kõhupiirkonnas, või üldsümptomid, nagu palavik ja kehv enesetunne. Lokaalne väike tuumor võib olla seega täiesti juhuslikult avastatud rutiinsete või muul põhjusel teostatud uuringute tõttu. Lokaalse kasvaja korral võivad sümptomid esineda nt siis, kui tegu on hormoone produtseeriva tuumoriga ning tekivad hormoonide liigproduktsioonist tingitud nähud. (9–19)

Adrenokortikaalne kartsinoom on neerupealiste koorest lähtuv pahaloomuline kasvaja, mis moodustab kõigist lapseea kasvajatest ligikaudu 0,2%. Seejuures on enamik pediaatrilistest juhtudest kuni 3 aasta vanuses, veidi rohkem haigestumisi on ka teismeliste hulgas. Kasvaja teke võib olla sporaadiline või seoses nt Li Fraumeni, MEN1 või Beckwith-Wiedemanni sündroomiga. Lastel on tegu enamasti funktsionaalse tuumoriga, mis produtseerib liigselt neerupealiste hormoone: androgeene, kortisooli, aldosterooni. Seetõttu esinevad umbes 80–90%-l lastest juba enne diagnoosi saamist hormoonide ülesekretsioonile viitavad sümptomid: nt virilisatsioon >80%-l patsientidest, Cushingi sündroom, akne, hüpertensioon, günekomastia. Hormonaalsed muutused avastatakse väiksematel lastel enamasti üsna varakult, kuid sümptomite tekkest diagnoosini võib siiski minna keskmiselt 5–8 kuud. Puberteedieas on aga suguhormoonide produktsioon niigi suurenenud, mistõttu võib hüperandrogenism tähelepanuta jääda. Kui tuumor ei ole hormonaalselt aktiivne, on sageli ainsaks avalduseks mass kõhuõõnes. Diagnoosimise hetkel tuleb sõltumata hormonaalsete sümptomite esinemisest või puudumisest kindlasti teha täielik neerupealiste hormoonide ja nende prekursorite analüüs – need on diagnoosimisel toetavaks faktoriks ning aitavad hiljem ravikulgu paremini jälgida. Analüüse tuleks korrata regulaarselt ka pärast kasvaja operatiivset eemaldamist. (9, 10, 11)

Suguväädi stromaalsed kasvajad lähtuvad munanditest või munasarjadest – suguhormoone produtseerivatest rakkudest. Ovaariumi kasvajaid esineb lapseeas igas vanuses, testise kasvajaid sagedamini esimese eluaasta jooksul, kuid ka hiljem prepuberteedis ning harvadel juhtudel teismeeas. Sertoli-Leydigi-rakulistel tuumoritel, mis tekivad enamasti teisel elukümnendil, on sageli, eriti tütarlastel pärilik foon, nt on leitud seos DICER1 ja Peutz-Jeghersi sündroomidega.

Suguväädi kasvajate kliiniline avaldumine sõltub patsiendi soost. Tüdrukutel on enamasti esmasteks sümptomiteks valu või ebamugavustunne kõhus ja kõhupuhitus, samuti esineb noorematel sageli enneaegse puberteedi ilminguid ning puberteediealistel hirsutismi ja virilisatsiooni nähte. Poistel on hormonaalsed muutused harvemad ning peamiseks kaebuseks on testiste suurenemine, mis võib, aga ei pruugi põhjustada genitaalpiirkonna valulikkust. Analüüsides esineb suguhormoonide – östrogeeni või testosterooni – suurenenud tase, samuti tuleks määrata erinevate kasvajamarkerite tase (AFP, beeta-hCG, LDH, CA-125). Enamasti on kasvaja piirdunud algorgani ehk munandi või munasarjaga, kuid võimalik on ka lokaalne levik: nt ruptureerumine kõhuõõnde või levik lümfisõlmedesse või maksa. Kaugmetastaasid on pigem harvad. (12, 13)

Pankreatoblastoom, varasema nimetusega infantiilne pankrease kartsinoom, on embrüonaalne pahaloomuline kasvaja, mis enamasti lokaliseerub kõhunäärme peaosas. Tegu on erakordselt harvaesineva tuumoriga, mida esineb sagedamini imikutel ja väikelastel, mediaanvanus on 4–5 aastat. Üle 10 aasta vanuses ja täiskasvanutel on kirjeldatud vaid üksikuid juhte. Tuumori teke võib olla sporaadiline või seotud pärilike sündroomidega, sagedamini Beckwith-Wiedemanni sündroomiga, harvem seoses perekondliku adenomatoosse polüpoosiga.

Pankreatoblastoom on aeglase kasvuga. Sümptomid võivad olla kas mittespetsiifilised või üldse puududa, kuni tuumor on juba võrdlemisi suur ja tekitab ülakõhus massiefekti. Seetõttu avastatakse kasvaja hilisstaadiumis, mil on lisandunud invasiivne levik naaberstruktuuridele või metastaasid. Siirded tekivad sagedamini maksa, regionaalsetesse lümfisõlmedesse, kopsudesse või ajju. On kirjeldatud vaskulaarset invasiooni ning rasviku, peritoneumi ja teiste ümbritsevate struktuuride haaratust. Sümptomitest võivad esineda kõhuvalu (eeskätt ülakõhus), kõhulahtisus, oksendamine, kaalulangus, ikterus ning ülemise seedetrakti ja soole verejooksud, samuti võib metastaaside korral esineda vastava elundiga seotud sümptomeid.

70% pankreatoblastoomidest produtseerib alfa-fetoproteiini, mistõttu on AFP hea marker nii diagnoosimisel kui ka hiljem ravikulu jälgimisel. Samuti võib olla tõusnud LDH tase, eriti maksametastaaside esinemisel, ja alfa-1-antitrüpsiini tase. Lisaks võib pankreatoblastoom sekreteerida aktiivseid hormoone, mis võib viia Cushingi või SIADH sündroomi tekkeni (14, 15).

Pleuropulmonaalne blastoom (PPB) on düsembrüogeenne torako-pulmonaalne mesenhüümi kasvaja, mida esineb sagedamini lastel alla 5 aasta vanuses. 70–80%-l PPB diagnoosiga lastest leitakse iduliini mutatsioonid DICER1 geenis, samas DICER1 sündroomiga patsientidest esineb seda kuni 4%-l. Tuumori tekkes võib soodustavaks faktoriks olla kopsu malformatsioonide olemasolu, nt kongenitaalne tsüstiline adenomatoosne haigus (CCAM). Enamasti on kasvajast haaratud kopsud, kuid see võib levida ka pleurale, mediastiinumile või diafragmale. Histoloogiliselt on pleuropulmonaalsel blastoomil kolm alatüüpi, mis võivad aja jooksul ühest teiseks transformeeruda. 1. tüüp, mis esineb peamiselt väikelapseeas (sünnist kuni 3 aasta vanuseni), väljendub multilokulaarsete tsüstidena. 3. tüüp on kõrgmaliigne soliidtuumor ning 2. tüüp on n-ö üleminekuvorm 1. ja 3. tüübi vahel. 2. ja 3. tüüpi PPB esineb reeglina üle 2 aasta vanustel lastel ning see on ravile halvasti alluv. Samuti võivad need sageli metastaseeruda, sagedamini ajju, ent teistessegi organitesse. Lisaks on kirjeldatud 1. tüübiga sarnast, ent pahaloomulisuse tunnusteta 1.r tüüpi (r = regresseerunud), mida võib esineda igas eas, ka täiskasvanutel.

Pleuropulmonaalse blastoomi sümptomid võivad avalduda kas respiratoorsete nähtude või üldhaigestumisena. On kirjeldatud hingamisraskust, palavikku, köha, valu rindkeres, nõrkust, väsimust, energiakadu, isutust, mõnikord ka kaalulangust. Pahatihti diagnoositakse esmalt pneumoonia ning määratakse antibakteriaalne ravi, millega aga paranemist ei toimu. Samuti võib esmaavaldus olla (pingeline) pneumotooraks. Ajumetastaaside korral võivad esineda intrakraniaalse rõhu tõus ja neuroloogilised sümptomid (16, 17, 18).

Kokkuvõtteks

Lapseea harvaesinevate kasvajate sümptomid, kliiniline kulg ja diagnoosini jõudmise aeg võivad olla erinevad. Küllalt sageli avastatakse tuumorid juhuslikult muude uuringute käigus või siis, kui kasvaja on oma suuruse, metastaatilise leviku või hormonaalsete muutuste tõttu tekitanud sümptomeid. Radioloogiliselt on kõhu-, aga ka muude piirkondade tuumorite puhul esmasuuringuks enamasti ultraheli, mis annab esmase viite kasvajale. Edasi on vajalik täiendav piltdiagnostika. Laboratoorselt on diagnoosimisel toetavad hormonaalsed muutused ja mittespetsiifilised tuumorimarkerid. Samuti tasub patsienti ja tema perekonda geneetiliselt nõustada ning tuumoritele disponeeritud sündroomide esinemise korral vastavalt juhistele kas regulaarselt või kahtlaste sümptomite tekkel uurida patsienti võimaliku kasvaja esinemise suhtes.

Artikkel ilmus mai Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus:

1. Kotecha RS, Kees UR, Cole CH, Gottardo NG. Rare childhood cancers – an increasing entity requiring the need for global consensus and collaboration. Cancer Med. 2015;4(6):819–824.
2. Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treat Rev. 2010;36(4):277–228.
3. Saletta F, Dalla Pozza L, Byrne JA. Genetic causes of cancer predisposition in children and adolescents. Transl Pediatr. 2015;4(2):67–75.
4. Robertson JC, Jorcyk CL, Oxford JT. DICER1 Syndrome: DICER1 Mutations in Rare Cancers. Cancers (Basel). 2018;10(5):143.
5. Shuman C, Beckwith JB, Weksberg R. Beckwith-Wiedemann Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 3, 2000.
6. Brioude F, Kalish JM, Mussa A et al. Expert consensus document: Clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):229–249.
7. Olivier M, Hollstein M, Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(1):a001008.
8. Kratz CP, Achatz MI, Brugières L et al. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e38-e45.
9. Sutter JA, Grimberg A. Adrenocortical tumors and hyperplasias in childhood--etiology, genetics, clinical presentation and therapy. Pediatr Endocrinol Rev. 2006;4(1):32–3
10. Cecchetto G, Ganarin A, Bien E et al. Outcome and prognostic factors in high-risk childhood adrenocortical carcinomas: A report from the European Cooperative Study Group on Pediatric Rare Tumors (EXPeRT). Pediatr Blood Cancer. 2017;64(6):1002/pbc.26368.
11. PDQ Pediatric Treatment Editorial Board. Childhood Adrenocortical Carcinoma Treatment (PDQ®): Patient Version. 2020 Sep 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549120/
12. Schneider DT, Orbach D, Cecchetto G et al. Ovarian Sertoli Leydig cell tumours in children and adolescents: an analysis of the European Cooperative Study Group on Pediatric Rare Tumors (EXPeRT). Eur J Cancer. 2015;51(4):543–550.
13. Fresneau B, Orbach D, Faure-Conter C, et al. Sex-Cord Stromal Tumors in Children and Teenagers: Results of the TGM-95 Study. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(12):2114–2119.
14. Gu WZ, Zou CC, Zhao ZY, Liang L, Tang HF. Childhood pancreatoblastoma: clinical features and immunohistochemistry analysis. Cancer Lett. 2008;264(1):119–126.
15. Glick RD, Pashankar FD, Pappo A, Laquaglia MP. Management of pancreatoblastoma in children and young adults. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34 Suppl 2:S47-S50.
16. Fosdal MB. Pleuropulmonary blastoma. J Pediatr Oncol Nurs. 2008;25(6):295–302.
17. Messinger YH, Stewart DR, Priest JR et al. Pleuropulmonary blastoma: a report on 350 central pathology-confirmed pleuropulmonary blastoma cases by the International Pleuropulmonary Blastoma Registry. Cancer. 2015;121(2):276–285.
18. Knight S, Knight T, Khan A, Murphy AJ. Current Management of Pleuropulmonary Blastoma: A Surgical Perspective. Children (Basel). 2019;6(8):86. https://www.raretumors-children.eu/