Lapseea ägeda lümfoblastleukeemia uued ravivõimalused

Autor: Maarja Karu, hematoloogia-onkoloogia eriala arst-resident, Tallinna Lastehaigla

Maailmas on haiguse esinemissagedus keskmiselt 2 -4 juhtu 100 000 alla 20aastase inimese kohta aastas. Eestis diagnoositakse ÄLL 1–18aastastest lastest keskmiselt 6,5 lapsel aastas. ÄLL-i ravitulemused on alates 1960. aastatest kuni tänapäevani märkimisväärselt paranenud – 1960. aastatel oli ÄLL-i 10 aasta elulemus maailmas 10%, tänapäeval ulatub see >85%. Eestis oli aastatel 2008–2018 ägeda lümfoblastleukeemia 5 aasta üldine elulemus 1–18aastastel lastel 87,5% (1).

Äge lümfoblastleukeemia jaguneb immunfenotüüpi alusel B-rakuliseks, T-rakuliseks, NK-rakuliseks ja segatüüpi ägedaks lümfoblastleukeemiaks. Kuna lapseeas esinevast ÄLL-ist on ligikaudu 85% B-eellasrakuline ÄLL, siis keskendub käesolev artikkel eelkõige nimetatud ÄLL-i alavormile ja selle ravi tänapäevastele suundadele.

Diagnostika ja ravi põhimõtted

ÄLL-i korral moodustavad leukeemilised blastid luuüdi tuumadega rakkudest >25%. Haiguse diagnoosimiseks on vajalik luuüdi aspiratsioonbiopsia ja luuüdi äigepreparaadi morfoloogiline uuring. Diagnoosi kinnitamiseks on lisaks morfoloogilisele uuringule vajalik ka rakkude immunoloogiline uuring voolutsütomeetria abil. Juhtudel, kui luuüdi aspiratsioonbiopsia ei ole võimalik nn „dry tap“ biopsia tõttu, võib olla vajalik ka luuüdi trepaanbiopsia. Eriolukordades, näiteks patsiendi raske seisundi korral, kui ei ole võimalik luuüdi biopsiat teha, võib ÄLL-i diagnoosida ka perifeerse vere morfoloogilise ja voolutsütomeetrilise uuringu abil juhul, kui perifeerses veres on blaste > 30%. Lisaks morfoloogilisele ja voolutsütomeetrilisele uuringule kuuluvad ÄLL-i diagnostikasse ka geneetilised uuringud. Peamiselt kasutatakse geneetilistest uuringutest tsütogeneetika ja molekulaardiagnostika meetoditel põhinevaid uuringuid, eelkõige FISH ja PCR analüüse. Lisaks luuüdile on ÄLL-i esmases diagnostikas oluline ka ekstramedullaarse haaratuse kindlaks tegemine (mediastiinum, testised, kesknärvisüsteem).

Ravivõimalused

ÄLL-i ravi koosneb 4 raviplokist: induktsioon-, konsolidatsioon-, hiline intensifikatsioon ja säilitusravi. Ravikompleksi kuulub intravenoosne, intratekaalne ja suukaudne keemiaravi. Suure riskiga patsiendid või ravirefraktaarse haigusega patsiendid võivad vajada ka allogeenset luuüdi tüvirakkude siirdamist. Ravi alustamise eelduseks on patsiendi riskigrupi määramine, et maksimeerida ravitulemust, minimeerida kõrvaltoimeid ja identifitseerida patsiendid, kellele oleksid näidustatud uued ravimeetodid. Alates 2020. aastast on Eestis kasutusel olev Euroopa ALLTogether uuringu- ja raviprotokoll, milles osalevad kõik 3 Eesti ÄLL-i patsientide raviga tegelevat keskust. Nimetatud protokollis hinnatakse riskigruppi ravi käigus kokku 2–3 korral. Riskigrupi hindamisel võetakse arvesse kliinilisi, laboratoorseid, geneetilisi ja haiguse ravile allumise kriteeriumeid. Näiteks on teatud geneetiliste aberratsioonide olemasolu korral (nt KMT2A aberratsioon, t(17;19), hüpodiploidia, iAMP21) teadaolevalt patsiendi prognoos halvem, mille tõttu on patsiendi riskigrupp kõrgem ning patsient vajab intensiivsemat keemiaravi. Haiguse ravile allumise hindamisel on üks olulisemaid parameetreid minimaalse residuaalse haiguse (MRD) määramine kas voolutsütomeetria või PCR abil.

Vaatamata tohututele edusammudele ÄLL-i ravis ja ravitulemustes jääb tänapäeval siiski probleemiks 15–20% patsientidest, kelle haigus relapseerub ja kelle prognoos on vaatamata keemiaravile halb, jäädes üldise elulemuse osas 20% ja 40% vahele (2). Konventsionaalse keemiaravi intensiivsuse taluvus on tõenäoliselt jõudnud maksimumi lähedale, mida illustreerivad näiteks St. Jude Total Therapy Study15 (2009) ja St. Jude Total Therapy Study 16 (2019), milles patsientide üldelulemus oli vastavalt 93,5% ja 94,1%. Nimetatud uuringutest viimases oli risk mistahes paikme relapsi tekkeks 6,6% (3, 4). Lisaks on keemiaravil mitmeid lühi- ja kaugtüsistusi, näiteks on suurenenud risk sekundaarsete kasvajate tekkeks, lisaks on tüsistustest oluliselt mõjutatud patsientide elukvaliteet. Seetõttu on tänapäeval lisandunud ÄLL-i ravikompleksi lisaks konventsionaalsele keemiaravile uued ravimeetodid, eelkõige immuunravi blinatumomabi ja inotuzumabosogamitsiiniga ning kimäärse antigeeni retseptoriga (CAR) T-rakkudega ravi.

Blinatumomab

T-lümfotsüütidel on kriitiline roll tuumori kasvamise kontrollimises. T-rakkude tsütotoksilise potentsiaali kasutamiseks on loodud nn bispetsiifilised T-rakke siduvad antikehad ehk BiTE antikehad. Blinatumomabi molekuli üks osa seondub inimese T-rakkude pinnal oleva CD3 molekuliga, aktiveerides selle tsütotoksilised omadused, ning teine osa seondub B-rakkude pinnal oleva CD19 molekuliga, mida ekspresseerivad enamasti kõik B-rakulise ÄLL-i blastid.

Blinatumomab sai Ameerika toidu- ja ravimiameti (FDA) loa kasutamiseks lastel ravirefraktaarse või relapseerunud Philadelphia kromosoom-negatiivse ÄLL-iga aastal 2016. Aasta hiljem laiendati näidustus ka Philadelphia kromosoom-positiivsele ÄLL-iga patsientidele. FDA heakskiit ravimi kasutamiseks nimetatud patsientide populatsioonil põhines avatud I/II faasi uuringul, mille I faasis osales 49 ravirefraktaarse või relapseerunud B-rakulise ÄLL-iga patsienti ja leiti maksimaalne blinatumomabi talutav doos 15 μg/m²/päevas. II faasis osales 44 patsienti ning eesmärgiks oli täieliku remissiooni saavutamine 2 ravitsükli lõpuks. Leiti ka soovituslik doseerimisskeem, alustades annusest 5 μg/m²/päevas esimese 7 päeva jooksul ning edasi 15 μg/m²/päevas järgmise 21 päeva jooksul. Ravitsükli kestus oli kokku 21 päeva. Doosi eskaleerimisega vähendati kõrvaltoimete, eelkõige tsütokiinide vabanemise sündroomi (cytokine release syndrome ehk CRS) tekkeriski. 70-st soovitatud ravidoosi saanud patsiendist 27 (39%; 95% usaldusintervall 27%–51%) saavutasid 2 ravitsükli lõpuks täieliku remissiooni ning nendest 14 (52%) saavutasid ka täieliku ravivastuse minimaalse residuaalse haiguse osas. Patsiendid said kokku 2–5 ravikuuri ning jätkasid kas konsolideerivat keemiaravi või liikusid edasi luuüdi tüvirakkude siirdamisele. Leiti, et blinatumomabi kasutamine ravirefraktaarse või relapseerunud B-rakulise ÄLL-iga patsientidel on seotud pikema üldelulemusega (riskitiheduste suhe ehk hazard ratio [HR] 0,65; 95% CI 0,44–0,94) ning suurema tõenäosusega täieliku remissiooni saavutamiseks (HR 1,82; 95% CI 0,74–4,51) (5).

Blinatumomabi kasutatakse ka nn sillana allogeense luuüdi tüvirakkude siirdamiseni ravirefraktaarse või relapseerunud haigusega patsientidel, kes on saanud eelnevalt intensiivset keemiaravi. Elitzuri jt poolt 2019. a avaldatud retrospektiivsesse uuringusse kaasati 11 raskete keemiaravist tingitud toksiliste tüsistustega last ja noort täiskasvanut. Tüsistuste hulka kuulusid gramnegatiivsete bakterite põhjustatud infektsioonid (sh 3 patsiendil ulatuslik nekrotiseeriv fastsiit), seeninfektsioonid ja rasked mitteinfektsioossed gastrointestinaalsed ja pulmonaarsed tüsistused. 7 patsienti 11-st vajas intensiivravi mehaanilise ventilatsiooni ja vasopressoorse ravi kasutamisega, lisaks vajas 7 patsienti kirurgilist ravi. Mediaanaeg toksiliste tüsistuste avaldumisest blinatomumab-ravini oli 50 päeva (vahemik 15–90 päeva) ja mediaanaeg ilma keemiaravita perioodiks oli 122 päeva (vahemik 75–210 päeva). Kõigil 11 patsiendil lahenesid toksilised kõrvaltoimed blinatumomabi kasutamise ajal või järgselt ning blinatumomabi kasutamise järel oli võimalik jätkata ÄLL-i ravi kas tavapärase protokollijärgse keemiaraviga (4 patsienti), säilitusraviga protokollijärgse keemiaravi talumatuse tõttu (4 patsienti) või teostati patsiendile allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (6).

Inotuzumabosogamitsiin (InO)

Inotuzumabosogamitsiin on antikeha-ravim konjugaat, mis koosneb CD22 vastasest humaniseeritud immunoglobuliin G4-st ja kalihheamütsiinist. CD22 ekspresseeritakse vaid B-liinikuuluvusega rakkudel ja kuigi molekul on maliigsetel rakkudel ekspresseeritud, siis on CD22 vastastel konjugeerimata antikehadel kliinilistes uuringutes olnud madal aktiivsus. Kalihheamütsiin on võimas keemiaravim, mille tsütotoksiline efekt saavutatakse läbi otsese DNA kahjustuse. CD22 on hea sihtmärk antikeha-ravimi konjugaatidele, sest sidumisel antikehaga kompleks internaliseeritakse rakusisestesse lüsosomaalsetesse vesiiklitesse ja läbi selle on võimalik saavutada ravimi tsütotoksiline efekt (7).

Täiskasvanud patsientide III faasi INO-VATE uuringus, mis võrdles InO ravi ja standardravi relapseerunud/refraktaarse ägeda lümfoblastleukeemiaga patsientidel, leiti, et InO ravi saanud patsiendid saavutasid täieliku remissiooni või täieliku remissiooni osalise hematoloogilise taastumisega 73,8%, võrreldes 30,9% (1‐sided P < .0001) patsientidel, kes said standardravi. Üldine elulemus oli InO raviga 7,7 kuud ja standardraviga 6,2 kuud; 2 aasta üldine elulemus vastavalt 22,8% ja 10,0% (üldine riskitiheduste suhe, 0,75; 97,5% usaldusintervall 0,57–0,99; 1‐sided P = .0105). Elulemust mõjutavad faktorid olid minimaalse residuaalse haiguse staatus, trombotsüütide baasväärtus, esmase remissiooni kestus, täieliku remissiooni või täieliku remissiooni osalise hematoloogilise taastumisega saavutamine, luuüdi tüvirakkude siirdamine pärast InO ravi. InO ravi saanud patsiendid, kes olid saavutanud täieliku remissiooni või täieliku remissiooni osalise hematoloogilise taastumisega, vajasid väiksema tõenäosusega (re)induktsioonkeemiaravi enne luuüdi tüvirakkude siirdamist võrreldes standardravi saanud patsientidega (39,6% [95% usaldusintervall, 32,1%-47,6%] vs 10,5% [6,2%‐16,3%]; 1‐sided P < .0001). Uuringus leiti, et venooklusiivse haiguse (VOD)/sinusoidaalse obstruktsiooni sündroomi teke oli tõenäolisem InO ravi saanud patsientidel võrreldes standardravi saanud patsientidega (23 patsienti 164-st [14,0%] vs 3 patsienti 143-st [2,1%]) (8).

Lastel on inotuzumabosogamitsiiniga uuringuid avaldatud vähe, kuid olemasolevate uuringute põhjal on ka lastel ravitulemused head. Ajakirjas Blood avaldati 2019. a Children’s Oncology Group’i II faasi uuring, kuhu kaasati 1–21aastased CD22-positiivse haigusega ÄLL-iga patsiendid, kellel oli diagnoositud > 2 relapsi; kelle haigus oli varasemale 2 induktsioonravile refraktaarne; patsiendid, kellel oli relaps tekkinud pärast luuüdi tüvirakkude siirdamist või 1. relaps Downi sündroomiga patsientidel. Patsiendid said täiskasvanud patsientidega sama ravimidoosi ehk 1,8 mg/m² jaotatuna 3 päevale. 48 patsiendi mediaanvanus oli 9 aastat, blastide mediaan luuüdis 81% (vahemik 6–100%). 48-st patsiendist 19 saavutas täieliku remissiooni ja 9 täieliku remissiooni osalise hematoloogilise taastumisega pärast 1. ravitsüklit (58,3%, 95% CI 43,2–72,4%), lisaks veel 2 patsienti pärast 2. ravitsüklit. Ravile reageerivatest patsientidest 65,4%-l saavutati minimaalse residuaalse haiguse hulk luuüdis < 0,01%. Kõige sagedasem kõrvaltoime esimese ravitsükli käigus oli febriilne neutropeenia (27%) ja infektsioon (18,8%). Ravi kõrvaltoimest tingitud surmasid ei esinenud. 4 patsiendil tekkis ALT tõus, 6-l AST tõus, 1-l bilirubiini tõus, kuid ühelgi patsiendil ei olnud vajalik doosi korrigeerida toksilisuse tõttu. 13 patsiendil teostati luuüdi tüvirakkude siirdamine ja neist 4 (30,7%) tekkis sinusoidaalne obstruktsiooni sündroom (9).

Kimäärse antigeeni retseptoriga (chimeric antigen receptor, CAR) T-rakud

CAR T-raku ravi areng ja kliinilisse kasutusse tulemine oli märkimisväärne tehnoloogiline läbimurre hematoloogiliste kasvajate ravis, mis andis paljudele varasemalt ravimatu haigusega patsientidele lootuse tervenemisele.

CAR T-raku ja T-raku retseptori (TCR) vahel on mitu olulist struktuurset erinevust. TCR tunneb tavaliselt antigeeni ära kui peptiidi, mis on seotud peamise koesobivuskompleksi (major histocompatibility complex, MHC) molekuliga. See tähendab, et antigeeni äratundmiseks on vajalik nii spetsiifiline kasvaja antigeen kui ka MHC molekul. CAR T-raku puhul tuntakse antigeen ära scFv fragmendi poolt, mis tuleneb antikehast, mis on omakorda TCR kompleksi integreeritud. Tulemuseks on see, et antigeeni äratundmiseks ei ole vajalik HLA sobivus. Näiteks B-rakkude CD19-antigeeni tunneb sama CAR ära erinevas patsiendis. Seetõttu on CAR T-raku ravi võimalik kiiremini arendada ja laiemalt kasutada.

Lisaks antigeeni äratundmisele on CAR T-rakkude toimimiseks oluline ka T-rakkude aktivatsioon ja proliferatsioon. Selleks on vajalikud 2 signaali, millest esimene tekib siis, kui T-rakk tunneb antigeeni ära. Teise signaali jaoks on vajalikud kostimulatoorsed molekulid, nt CD28 ja 4-1BB, mis on ka kliinilises kasutuses. Praegu on kommertskasutuseks heakskiidu saanud vaid CD19 spetsiifilised CAR T-rakud, kuid erinevate antigeenide vastaseid CAR T-raku ravi kliinilisi uuringuid on käimas palju, s.h soliidtuumorite antigeenide osas. Lastel on kasutuseks heakskiidu saanud CAR T-raku preparaat tisagenlecleucel (10).

CAR T-rakud toodetakse autoloogsetest T-rakkudest, milleks on vajalik esmalt CD3+ T-rakkude leukaferees. Kogutud rakud saadetakse seejärel laborisse töötlemiseks. Rakuprodukt läbib seejärel ex vivo transduktsiooni lentiviirusvektoriga, mis võimaldab kodeerida CD19-vastase kimäärse antigeeni retseptori. Rakud paljundatakse enne külmutamist ning seejärel suunatakse T-rakud tagasi keskusesse, kus need üle kantakse. Enne T-rakkude infusiooni viiakse patsiendil läbi lümfotsüütide depletsioon, tavaliselt fludarabiini ja tsüklofosfamiidi sisaldavate raviskeemide abil (1).

Tisagenlecleuceliga läbi viidud II faasi ELIANA uuringus ravirefraktaarse/relapseerunud ÄLL-iga lastel ja noortel täiskasvanutel leiti, et üldine vastamismäär ehk reageerimine ravile (ORR) oli 81% 3 kuud pärast rakkude infusiooni. Hiljem leiti andmete analüüsil, et relapsivaba elulemuse tõenäosus ravile reageerinud patsientide seas 24 kuud pärast ravi oli 62% ja üldise elulemuse tõenäosus 24 kuud pärast ravi oli 66% (11).

CAR T-raku ravil on mitmeid kõrvaltoimeid, nendest tavalisemad on tsütokiinide vabanemise sündroom ja neuroloogilised kõrvaltoimed. Lisaks on CAR T-raku ravi kasutamisel mitmeid raskusi, näiteks CD19- B-rakkude klooni teke, samuti ravi väga kõrge hind.

Kokkuvõtteks

Ägeda lümfoblastleukeemiaga laste ravitulemused on diagnostikameetodite paranemise, konventsionaalse keemiaravi ja toetava ravi arenguga viimastel aastakümnetel märkimisväärselt paranenud. Varasemalt halva prognoosiga ravirefraktaarse ja relapseerunud haigusega patsientide prognoos on paranenud tänapäevaste immuunravi meetodite kasutuselevõtmisega, mille tõttu on nii blinatumomab, inotuzumabozogamitsiin kui CAR T-raku ravi kasutusel ka esmaliini ravis mitme riigi raviprotokollides. Immuunravi kasutamine võimaldab vähendada keemiaravi intensiivsust ning seeläbi vähendada tüsistuste tekke riski ning parandada patsientide elukvaliteeti.

Artikkel ilmus oktoobri Lege Artises. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus:

1. Wyatt KD, Bram RJ. Immunotherapy in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia. Human Immunology. 2019 Jun 1;80(6):400–8.

2. Pierro J, Hogan LE, Bhatla T, Carroll WL. New Targeted Therapies for Relapsed Pediatric Lymphoblastic Leukemia. Expert Rev Anticancer Ther. 2017 Aug;17(8):725–736.

3. Treating Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia without Cranial Irradiation | NEJM [Internet]. [cited 2020 Sep 13]. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa0900386

4. Jeha S, Pei D, Choi J, Cheng C, Sandlund JT, Coustan-Smith E et al. Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Without Cranial Irradiation: St Jude Total Therapy Study 16. J Clin Oncol. 2019 10;37(35):3377–3391.

5. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia | Journal of Clinical Oncology [Internet]. [cited 2020 Sep 14]. Available from: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.67.3301?url_ver=Z39.88-2003&rf...

6. Elitzur S, Arad‐Cohen N, Barzilai‐Birenboim S, Ben‐Harush M, Bielorai B, Elhasid R et al. Blinatumomab as a bridge to further therapy in cases of overwhelming toxicity in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: Report from the Israeli Study Group of Childhood Leukemia. Pediatric Blood & Cancer. 2019;66(10):e27898.

7. Wynne J, Wright D, Stock W. Inotuzumab: from preclinical development to success in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2019 08;3(1):96–104.

8. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, Liedtke M, Stock W, Gökbuget N et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long‐term survival follow‐up from the randomized, phase 3 INO‐VATE study. Cancer. 2019 Jul 15;125(14):2474.

9. O’Brien MM, Ji L, Shah NN, Rheingold SR, Bhojwani D, Yi JS et al. A Phase 2 Trial of Inotuzumab Ozogamicin (InO) in Children and Young Adults with Relapsed or Refractory (R/R) CD22+ B-Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL): Results from Children’s Oncology Group Protocol AALL1621. Blood. 2019 Nov 13;134(Supplement_1):741–741.

10. CD19 chimeric antigen receptor-T cells in B-cell leukemia and lymphoma: current status and perspectives | Leukemia [Internet]. [cited 2020 Sep 7]. Available from: https://www.nature.com/articles/s41375-019-0615-5

11. Grupp SA, Maude SL, Rives S, Baruchel A, Boyer MW, Bittencourt H et al. Updated Analysis of the Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2018 Nov 29;132(Supplement 1):895–895.