Kuidas rakendatakse personaalmeditsiini uroloogias?

Artikli autorid: Dmitri Korotõtš, uroloog, Lääne-Tallinna Keskhaigla, Confido Meditsiinikeskus; Laura Roht, meditsiinigeneetik, Põhja-Eesti Regionaalhaigla, Tartu Ülikooli Kliinikum, doktorant, Tartu Ülikool

Geneetika kiire areng on kaasa toonud võimaluse selekteerida suurema haigusriskiga patsiente. Saadud informatsiooni on võimalik kasutada nii tervete inimeste jälgimisel haiguse ennetamise eesmärgil kui ka ravimeetodi valikul ja prognoosi hindamisel patsientidel, kellel haigus on juba diagnoositud. Mitme eriala tihe koostöö annab võimaluse ravitulemuste parandamiseks. Järgnevalt anname ülevaate eesnäärmevähi geneetilise testimise näidustustest ja võimalustest ning erialadevahelise koostöö võimalustest.

Tervise Arengu Instituudi definitsiooni järgi on personaalmeditsiin lähenemisviis, mis aitab leida igale inimesele võimalikult individuaalse ennetus- või raviplaani, analüüsides inimese ja tema lähedaste terviseandmeid koos elustiili- ja ümbritseva keskkonna andmetega. Kui elustiili ja keskkonna mõju organismile on enam-vähem arusaadav nii arstidele kui ka patsientidele, siis geneetilise testimisega tekib sageli palju küsimusi. Tänapäeval on geneetiliste testide kättesaadavus nii maailmas üldiselt kui ka Eestis väga hea ning nende võimekus ja populaarsus ajas vaid suureneb. Näiteks pakuvad mitmed erakliinikud ja laborid erinevaid vähiennetusanalüüse ning terviseriskide hindamise soov ja testimise otsus võib tulla patsiendilt endalt. Tulemuste tõlgendamine ja patsiendi nõustamine jääb aga sageli puudulikuks ning patsiente suunatakse erialaspetsialisti vastuvõtule. Siinkohal tuleb mainida, et erialaspetsialistide ülesandeks on suures osas ikkagi haiguste diagnostika, ravi ja ravijärgne jälgimine ning tihtipeale ei ole neil ajalist ressurssi ega piisavat ettevalmistust eelmainitud patsientide nõustamiseks. Oluline on ka see, et tulemuste vale interpreteerimine võib põhjustada negatiivseid tagajärgi nii inimese füüsilisele kui ka vaimsele tervisele.

Kes siis hindab geneetiliste testide tulemusi?

Eesnäärmevähi riski esmane hindamine, olgu see patsiendi enda soov või muude haiguste diagnostika käigus tehtud analüüsid, peaks toimuma perearsti kabinetis. Eesnäärmevähi riski hindamise aluseks on perekondlik anamnees ja PSA-test. Meestele, kellel on suguvõsas eesnäärmevähk, tehakse esimene PSA-test eesnäärmevähi riski hindamise eesmärgil vanuses 45 eluaastat. Kui aga varasemalt on (mingil põhjusel) tehtud geneetiline testimine ning leitud eesnäärmevähi suurenenud riskiga seotud geeni muutus (tänapäeval on tõestatud kõige tugevam seos eesnäärmevähi ja BRCA2 geeni haigusseoseliste muutuste vahel), tehakse esimene PSA-test 40-aastaselt.

Kui PSA on alla 1 ng/ml, ei ole uroloogi konsultatsioon vajalik. Suurenenud PSA korral tuleb teha korduv test (näiteks kuue kuu pärast) ning püsiva suurenenud näitaja korral konsulteerida uroloogiga, et otsustada edasine jälgimise taktika. Kindlasti peaks eelistama e-konsultatsiooni. Kui on olemas geneetilise testimise kliiniline näidustus, siis toimub testimine ja nõustamine geneetiku konsultatsioonil.

Kuidas jõuab patsient geneetiku vastuvõtule?

Juba diagnoositud pahaloomulise kasvajaga patsiente suunavad uroloogid või onkoloogid. Uroloogiliste kasvajatega pereanamneesis suunavad enam perearstid, samuti uroloogid ning onkoloogid, aga ka teadlikumad günekoloogid. Geneetiku konsultatsioon eeldab saatekirja, suunata saavad nii pere- kui ka eriarstid. Juba kaks aastat on võimalik teha perearsti ja meditsiinigeneetiku ning 2022. aastast ka eriarstidevahelist e-konsultatsiooni, mis on tihtipeale kõige kiirem ning parem lahendus. See annab võimaluse selekteerida, kas antud patsient on üldse õige indiviid, kellel geneetilisi uuringuid alustada, ja kui kiiresti peaks ta konsultatsioonile jõudma.

Üks onkogeneetika kuldreegleid on see, et võimalusel peaks esmalt geneetiliselt uurima isikut, kellel endal on olnud või on hetkel pahaloomuline kasvaja, sest nii on kõige suurem tõenäosus üles leida põhjuslik geenimuutus, kui tegemist on päriliku kasvajasündroomiga. Sestap ei ole mitte harv juhus, kui võtame terve pereliikme vastu ning seejärel paneme tema uuringud ootele ning kutsume konsultatsioonile kasvajaga pereliikme. Seega eelistame võimaluse korral kindlasti e-konsultatsiooni, et otsustada, kellest uuringuid alustada. Lisaks üritame geneetika ja personaalmeditsiini kliinikus üha enam rakendada ka meditsiiniõdesid tervete pereliikmete uurimisel.

Uroloogilistest pahaloomulistest kasvajatest jõuab kõige sagedamini geneetiku töölauale eesnäärmevähk. Kuid suunamised on siiani jäänud pigem tagasihoidlikuks. Põhjuseks on ilmselt see, et vaatamata geneetiliste testide kasvavale populaarsusele ei ole tänapäeval veel päris selge ja uuringutega piisavalt tõestatud, kas ja kuidas need teadmised (geneetiliste testide tulemused) võivad mõjutada haiguse käsitlust igal konkreetsel juhul. Tulevikus vajame lisauuringuid, et tõenduspõhisust tugevdada.

Milliseid teste tehakse ja kellele?

Tänapäeva uroloogias kasutatakse kõige rohkem geneetilist testimist eesnäärmevähi diagnostikas. Eesnäärmevähi geneetilise testimise üldised eesmärgid on järgmised: 1) patsiendi ja tema lähedaste riski hindamine haiguse ennetamiseks; 2) riskirühma määramine ja vastav nõustamine juba haigestunud patsiendi puhul; 3) ravimeetodi valik; 4) testimine kliiniliste uuringute eesmärgil.

Oluline on eristada ja mõista kahte tüüpi muutusi: iduliini muutusi ning somaatilisi muutusi. Iduliini muutused esinevad kõikides keharakkudes ning seetõttu on nende esinemist võimalik uurida ka mittekasvajalises koes. Kõige sagedamini kasutatakse selleks verd. Iduliini muutuste korral on tegemist pärilike muutustega, enamasti on indiviid konkreetse geenimuutuse pärinud oma emalt või isalt. Üliharva võib olla tegemist uustekkelise ehk de novo muutusega, sel juhul me vanemate uurimisel neil geenimuutust veres ei leia.

Iduliini muutuste uurimiseks pärilike kasvajasündroomide korral on Eestis praegu kasutusel järgmise põlvkonna sekveneerimise (Next Generation Sequencing ehk NGS) metoodikal põhinevad kasvajageenide paneelid, mis sõltuvalt laborist on erinevad. Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetika ja personaalmeditsiini kliiniku molekulaardiagnostika labor, kuhu enamik analüüsidest jõuab, kasutab praegu Illumina TruSight Hereditary Canceri paneeli, mis hõlmab 113 pärilike kasvajasündroomidega seotud geeni. Eesnäärmevähi ning teiste uroloogiliste kasvajatega on eelkõige seotud järgmised geenid: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2. Vastuse saab umbes 1–1,5 kuuga ning vajadusel on võimalik seda analüüsi teha ka cito!. Kui patsiendil on haigekassa ravikindlustus ning talle on see analüüs näidustatud, siis patsient ise midagi peale visiiditasu tasuma ei pea. Kui varasemast on peres juba teada põhjuslik geenimuutus, siis saab teistel pereliikmetel uurida juba konkreetse geeni konkreetset muutust ning selleks kasutada Sanger-sekveneerimist, see analüüs on paneeldiagnostikast odavam ning vastuse saab kiiremini. Iduliini testide tulemusi kasutatakse patsientide ja nende lähedaste riski hindamisel ja vastaval nõustamisel, vahel ka ravimeetodi valikul. Oluline on nii testieelne kui ka -järgne nõustamine.

Somaatilised muutused esinevad antud kontekstis vaid kasvajakoes, seetõttu peab uurimiseks kasutama kasvajakude. Enamik sporaadilisi ehk juhuslikke kasvajaid kujuneb elu jooksul tekkinud geenimuutuste tagajärjel. Enamasti ei ole seega tegemist pärilike kasvajatega. Kõige enam kasutatav analüüs somaatiliste muutuste uurimiseks Eestis on praegu TruSight Oncology 500 (Illumina), mis samuti põhineb NGS metoodikal ning võimaldab määrata somaatilisi muutusi ligi 500 geenis korraga, lisaks soovi korral teatud RNA-muutusi. Somaatiliste muutuste määramine on eelkõige oluline ravivalikute ja ravi personaliseerimise seisukohalt, analüüse tellivad peamiselt raviarstid ise. Seda kasutatakse ka kliiniliste uuringute läbiviimisel.

Eesnäärmevähi geneetilise testimise (iduliini muutuste testid) näidustused:

1. patsiendid, kellel on diagnoositud metastaatiline eesnäärmevähk sõltumata vanusest;
2. kõrge riskiga lokaalse eesnäärmevähiga patsiendid, kellel on suguvõsas diagnoositud eesnäärmevähk alla 60 aasta vanuses;
3. riskigruppi kuuluvad mehed (terved, ilma eesnäärmevähi diagnoosita mehed), kellel suguvõsas on mitmel isikul diagnoositud eesnäärmevähk alla 60 aasta vanuses või suguvõsas on eesnäärmevähist põhjustatud surmajuhud;
4. perekonnas on teada päriliku kasvajasündroomiga seotud geeni haigusseoseline muutus (eriti BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 või EPCAM geenides).

Kokkuvõte

Geneetika kiire areng loob uusi võimalusi pahaloomuliste kasvajate riski hindamisel, diagnostikas ja ravimeetodi valikul. Personaalne lähenemine meditsiinis eeldab mitme eriala spetsialistide head koostööd. Patsiendi enda initsiatiivil (st ei ole kasvajadiagnoosiga patsient) tehtud testide esmane hindamine peaks toimuma testi tellija juures ja/või perearstikabinetis. Järgneb vajadusel uroloogi e-konsultatsioon. Uroloogiliste pahaloomuliste kasvajatega patsientide geneetiline testimine eeldab kliinilist näidustust, uuringu võib tellida raviarst ise, kuid leiu korral peab järgnema meditsiinigeneetiku konsultatsioon. Meditsiinigeneetikult saadud info liigub raviarstile ja vajadusel multidistsiplinaarkonsiiliumisse, kus arutatakse edasist raviplaani.

Kasutatud kirjandus

1. Tervise Arengu Instituut. www.tai.ee.
2. Gomella PT, Mark JR, Giri VN, Kelly WK, Gomella LG. Guidelines on Germline Testing for Urologic Tumor Syndromes. European Urology focus 2022; 8: 670–673.
3. European Association of Urology. Guidelines, 2022.
4. Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetika ja personaalmeditsiini kliinik. kliinikum.ee/geneetikakeskus.

Artikkel ilmus veebruari Lege Artises. Telli ajakiri siit!