Kuidas parandavad SGLT2 inhibiitorid ja GLP-1 retseptori agonistid kardiovaskulaarseid tulemusnäitajaid?

Autor: Eno-Martin Lotman, kardioloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

SGLT2 inhibiitorite ja GLP-1 retseptori agonistide toimemehhanismid ja kasutamine

SGLT2 (naatriumist sõltuv glükoosi kaastransportija 2) inhibiitorid, millest Eestis on kasutusel dapagliflosiin ja empagliflosiin, inhibeerivad neerutorukestes naatriumist sõltuvat glükoosi kaastransportijat 2, mis omakorda vastutab glükoosi glomerulaarfiltraadist vereringesse tagasiimendumise eest. SGLT2 inhibiitori toimel väheneb glükoosi tagasiimendumine neerudes ja glükoos eritub uriiniga. Sellega seoses eemaldatakse organismist koos uriiniga oluline hulk glükoosi, mis vähendab vere glükoosisisaldust. Monoteraapiana vähendavad SGLT2 inhibiitorid HbA1c sisaldust 0,5–1,0% ega põhjusta hüpoglükeemiat. SGLT2 inhibiitorid soodustavad kehakaalu vähenemist (keskmiselt 2–3 kg) ja vähendavad nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku. SGLT2 inhibiitorite sagedasem kõrvaltoime on kuseteede- ja genitaalinfektsioonid. SGLT2 inhibiitorite toime on insuliinist sõltumatu, kuid nende efektiivsus sõltub neerufunktsioonist (1).

Glükagoonisarnase peptiid-1 retseptori agonistid (GLP-1-RA) on inimese seedetrakti inkretiinhormooni glükagoonitaolise polüpeptiid 1 (GLP-1) süstitavad analoogid. Nendest on Eestis kasutusel eksenatiid, liraglutiid ja liksisenatiid. Need preparaadid stimuleerivad GLP-1 retseptoreid pankreases, maos ja ajus. GLP-1 analoogid stimuleerivad pankrease insuliinisekretsiooni ja pärsivad glükagooni sekretsiooni hüperglükeemia tingimustes, kuid samas ei põhjusta hüpoglükeemiat. Lisaks aeglustavad GLP-1-RA-d mao motoorikat, vähendavad söögiisu ja kehakaalu ning on kombineeritavad nii suukaudsete ravimite kui ka insuliiniga. GLP-1 retseptori agonistide kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea ja insuliiniga suureneb hüpoglükeemia risk, mistõttu on selles olukorras vaja insuliini ja sulfonüüluurea preparaatide annust korrigeerida (1).

GLP-1 retseptori agoniste ei kombineerita dipeptidüül-peptidaas-4 inhibiitoritega. GLP-1 retseptori agoniste manustatakse nahaaluse süstina. Sagedasemad kõrvaltoimed ravi alustamisel on enamasti isemööduvad iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, kuid 5–10% patsientidest katkestab gastrointestinaalsete kõrvaltoimete tõttu ravi. GLP-1-RA-d on vastunäidustatud raske neerupuudulikkuse, seedetrakti motoorika häirete, mitmese endokriinneoplaasia sündroomi või medullaarse kilpnäärmevähi esinemise korral. GLP-1 analoogide kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi juhtudega (esinemissagedus < 0,2%), mistõttu ei soovitata neid kasutada patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, ja ägedale pankreatiidile iseloomulike haigustunnuste tekkimise korral tuleb ravi GLP-1-AR-idega kohe katkestada (1).

SGLT2 inhibiitorite ja GLP-1 retseptori agonistide kardiovaskulaarne ohutus

GLP-1-RA-de kardiovaskulaarne ohutus on leidnud kinnitust mitmes 2. tüüpi diabeedi ja suure kardiovaskulaarse riskiga patsientidega uuringus. Liksisenatiidi ja eksenatiidi korral ei ole leitud kardiovaskulaarset paremust. Kuid liraglutiidi, semaglutiidi, albiglutiidi ja dulaglutiidi uuringutes leiti nende ravimite kardiovaskulaarne paremus. Semaglutiidi korral leiti suurenenud retinopaatiarisk, mida praegu uuritakse täpsemalt.

Naatriumi-glükoosi kotransporter 2 inhibiitorite kardiovaskulaarset ohutust on vaadeldud samuti mitmes uuringus (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE, CREDENCE).

Empagliflosiin (uuringus EMPA-REG OUTCOME) vähendas oluliselt kolmeosalise liittulemusnäitaja riski (kardiovaskulaarne surm, surmlõppeta müokardiinfarkt ja surmlõppeta insult). Kõige rohkem mõjutas seda 38% kardiovaskulaarse surma 38%-line vähenemine, mille korral empagliflosiini ja platseebogrupi tulemused hakkasid erinema juba kahe kuu jooksul. Teiseses analüüsis leiti empagliflosiinigrupis 35% vähem südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimisi, mis hakkasid platseebogrupist eristuma kohe uuringu alguses. Empagliflosiin vähendas ka üldsuremust 32%.

Kanagliflosiin vähendas uuringus CANVAS oluliselt kolmeosalist liittulemusnäitajat ja vähendas südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimisi, kuid ei vähendanud oluliselt kardiovaskulaarset ega üldsuremust.

Dapagliflosiin oli uuringus DECLARE-TIMI 58 kardiovaskulaarse ohutuse seisukohalt samaväärne, kuid ei vähendanud kolmeosalist liittulemusnäitajat. Uuringugrupis leiti vähem südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeerimisi, kuid ei leitud erinevust kardiovaskulaarses suremuses.

Kanagliflosiin (uuringus CREDENCE) vähendas esmast neerudega seotud tulemusnäitajat 2,6 aasta jooksul 30%. Lisaks vähenes sekundaarne kardiovaskulaarne tulemusnäitaja selles suure riskiga grupis.

SGLT2 inhibiitorite kasulikud toimed kardiovaskulaarsüsteemile ei ole oluliselt seotud vereglükoosi taseme või kehakaalu vähendamisega. Kuna platseeboga võrreldes paranevad ravi korral tulemused väga kiiresti, võivad selle aluseks olla muutused hemodünaamikas.

SGLT2 inhibiitorite ja GLP-1 retseptori agonistide kardiovaskulaarsed kasulikud toimed diabeedi korral

Hiljutistes kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringutes on esimest korda leitud, et veresuhkru taset vähendavate ravimitega on võimalik kardiovaskulaarhaigusega või suure / väga suure kardiovaskulaarse riskiga patsientidel saavutada kardiovaskulaarselt kasulikke toimeid. Nii GLP-1-RA (LEADER, SUSTAIN-6, Harmony Outcomes, REWIND, PIONEER 6) kui ka SGLT2 inhibiitorite uuringute (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, CREDENCE) tulemuste põhjal võib neid ravimeid soovitada 2. tüüpi diabeediga patsientidele, kellel on teadaolev kardiovaskulaarhaigus või organite kahjustus või mitu olulist kardiovaskulaarset riskitegurit. Kuna uuringutes LEADER ja EMPA-REG Outcome leiti suremust vähendav toime, siis on liraglutiid Euroopa Kardioloogide Seltsi 2019. aasta 2. tüüpi diabeedi ravijuhendi (2) põhjal soovitatav kardiovaskulaarhaigusega või suure / väga suure riskiga diabeetikutele, et vähendada surma riski, ja empagliflosiin on soovitatav kardiovaskulaarhaigusega diabeetikutele, et vähendada surma riski.

GLP-1-RA-dega seotud kasu on tõenäoliselt tingitud ateroskleroosi tüsistuste vähendamisest ning SGLT2 inhibiitorid vähendavad ilmselt südamepuudulikkuse tulemusnäitajaid. Seega on SGLT2 inhibiitorid eriti kasulikud suure südamepuudulikkuse riskiga patsientidele. Kokkuvõttes on 2. tüüpi diabeediga patsientidel kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks mõistlik võimalusel valida ravimeid vastavalt patsiendi varasema kardiovaskulaarhaiguse või kardiovaskulaarsete riskifaktorite olemasolule (2).

SGLT2 inhibiitorid ja GLP-1 retseptori agonistid ilma diabeedita patsientidel

Kuna kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringutest leiti selge signaal, et SGLT2 inhibiitorid ja GLP-1 retseptori agonistid on kardiovaskulaarselt ohutud ning üllatuslikult pakuvad ka kardiovaskulaarselt kasulikke toimeid, siis on alustatud mitmeid uuringuid, milles neid ravimigruppe uuritakse ilma diabeedita patsientidel erinevate kardiovaskulaarsete haiguste raviks. Eelkõige on need uuringud suunatud südamepuudulikkusega patsientidele.

Esimene selles suunas publitseeritud uuring oli ravimiga dapagliflosiin läbiviidud uuring DAPA-HF (3). Dapagliflosiin on SGLT2 inhibiitor, mis on üle maailma saanud kasutusloa 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutel. Uuringusse kaasati 4744 kroonilise vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsienti: nii neid, kellel oli 2. tüüpi diabeet, kui ka neid, kellel seda ei olnud. Uuringusse kaasatud patsiente oli juba enne uuringut ravitud südamepuudulikkuse standardraviga. Uuringus leiti, et võrreldes platseeboga vähendas dapagliflosiin 30% esimest südamepuudulikkuse halvenemise episoodi, 18% kardiovaskulaarse surma riski ning 15%-l patsientidest paranes elukvaliteet. See toime ei sõltunud sellest, kas patsientidel esines diabeet või mitte. Seega oli tegemist uuringuga, milles esimest korda näidati, et esmaselt diabeedi raviks arendatud toimeaine omab olulistele kliinilistele tulemusnäitajatele positiivset toimet sõltumata diabeedi olemasolust vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel. Nii liitub DAPA-HF pikka ritta südamepuudulikkuse ravimiarenduses, mis on toimunud juba üle 30 aasta ja milles vaatamata mitmetele läbikukkumistele on esinenud ka palju positiivsete tulemustega uuringuid.

Sama ravimiklassiga on südamepuudulikkusega patsientidel käimas veel hulgaliselt teadusuuringuid, mis lähitulevikus kindlasti muudavad südamepuudulikkuse medikamentoosset käsitlust. Käigusolevates säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientide uuringutes uuritakse dapagliflosiini näiteks PRESERVED-HF ja empagliflosiini EMPEROR-preserved uuringus. Vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel uuritakse empagliflosiini näiteks EMPEROR-reduced uuringus. Praegu on need ravimid näidustatud diabeediga patsientidele, kuid kui tulevikus saabub uusi teadusandmeid, võib see muutuda.

Kokkuvõte

Viimastel aastatel publitseeritud diabeediravimite kardiovaskulaarsete ohutusuuringute tulemused olid üllatavad. Mitmete SGLT-2 inhibiitorite ja GLP-1 retseptori agonistide uuringuid alustati eesmärgiga kinnitada nende ravimite kardiovaskulaarne ohutus, kuid leiti hoopis, et need ravimid avaldavad kardiovaskulaarselt kasulikke toimeid. Kõige olulisemad leiud olid GLP-1 RA-dega uuringutes seotud ateroskleroosi tüsistuste vähendamisega ning SGLT2 inhibiitorite korral südamepuudulikkuse tulemusnäitajate vähendamisega. Selles tuules on alustatud mitmeid põnevaid uuringuid, mis võivad tulevikus muuta ka kardiovaskulaarsete haiguste käsitlust patsientidel, kellel diabeeti ei ole, kuid praegu on siiski tegemist diabeedi ravimitega.

Artikkel ilmus mai Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.

Kasutatud kirjandus

1. Ambos A, Raie E, Kiudma T, Reppo I, Rätsep A, Tammiksaar K, Toomsoo T, Volke V. 2. tüüpi diabeedi Eesti ravijuhend 2016. Eesti Arst 2016; 95 (7): 465–473.
2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7; 41 (2): 255–323.
3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21; 381 (21): 1995–2008.