Kiire kulg ja iseloomulik kliiniline pilt viitavad autoimmuunse entsefaliidi võimalusele

Artikli autor: Katrin Gross-Paju, närvihaigustekeskuse juhataja, Lääne-Tallinna Keskhaigla neuroloog, Astra kliinik

Neuroloogilised sündroomid, mis on seotud immuunvastusega, on hästi teada juba enam kui pool sajandit. Konkreetseks näiteks on lihasväsimust põhjustav myastheniagravis, mille puhul juba 1960. aastal esitati ja 1971. aastal kinnitati hüpotees, et haiguse põhjuseks on autoimmuunse geneesiga autoantikehad, mis takistavad närviimpulsside ülekannet närviraku lõpme ja lihase vahel (1).

Juba alates 1965. aastast kirjeldatakse neuroloogilisi sündroome vähihaigetel (2) ja konkreetsed onkoneuraalsed antikehad on teada alates 1980. aastatest (3). Need sündroomid tekivad ligi 65%-l inimestest enne vähidiagnoosi ja arvatakse, et neuroloogilised sündroomid on immuunvastus vähi poolt ekspresseeritud valkudele (3).

Vähiga seotud ehk paraneoplastilised sündroomid on entsefalomüeliit, limbiline entsefaliit, subakuutne väikeaju degeneratsioon, opsokloonuse-müokloonuse sündroom, sensoorne neuronopaatia, krooniline seedetrakti pseudoobstruktsioon, Lambert-Eatoni müasteeniline sündroom ja dermatomüosiit (3). Reeglina on paraneoplastilistel haigustel kiire ja agressiivne kulg ja enamasti anamneesis vähk teada ei ole. Onkoloogilisele haigusele viitab sobiv kliiniline pilt ja haiguse kulg.

Nüüdseks on avastatud rida onkoneuraalseid antikehi, mis ise ei ole patogeensed, vaid hoopis autoimmuunse protsessi markerid. Teatud juhtudel viitavad onkoneuraalsed antikehad haigust põhjustavale vähile. Siiski ei leita onkoneuraalseid antikehi sageli ka parimates laborites määrates (3–5). Reeglina ei allu paraneoplastilised sündroomid immuunravile, vajalik on vähiravi. (3, 5)

Praeguseks on selgunud, milliseid autoantikehi erinevad vähid võivad põhjustada, samuti teame tüüpilisi kliinilisi sündroome. Oluline on siinjuures märkida, et reeglina tuleb patsient neuroloogia osakonda uuringutele neuroloogiliste kaebustega ja alles uuringute käigus avastatakse ka vähk (4).

Mitte-paraneoplastilised autoimmuunsed entsefaliidid

Alles aastaid pärast esimesi suuri avastusi selles valdkonnas selgus, et autoantikehad:

1. võivad tekkida nii onkoloogilise haiguse korral kui ka ilma selleta;
2. võivad olla ka rakuvälised ja alluda immuunravile.

Esmaselt kirjeldati uut haigust, mis esines neljal naispatsiendil ovaariumi teratoomidega, 2005. aastal. Patsientidel esinesid mäluhäired, psühhiaatrilised sümptomid, teadvushäire ja hingamishäired. Avastati, et nende sümptomite põhjuseks olid immuunsüsteemi loodud rakupinna autoantikehad. (6)

Edasine uurimine selgitas, et tegemist on teatud närvirakkude vahelise sünapsi autoantikehadega, kõnealusel juhul konkreetselt NMDA retseptorite vastaste autoantikehadega. Eelnevalt oli teada vaid üks pinna-antikeha, mis neuroloogilisi sündroome põhjustas (7).

Eestis diagnoositi esmakordselt NMDA retseptorite autoantikehadega entsefaliit 2011. aastal noorel naisel (8). Sellest ajast on avastatud järjest uusi antikehi, mis põhjustavad kesk- ja perifeerse närvisüsteemi kahjustusi. Arvestades haiguse tekkemehhanisme, nimetatakse neid haigusi autoimmuunseteks entsefaliitideks (6).

Sümptomitest

Kliiniliselt avalduvad nende haigustega väga erinevad sümptomid. Väga levinud on kognitiivsed ja psühhiaatrilised sümptomid.

Kognitiivsed sümptomid võivad olla mitmesugused. Kognitiivseks sümptomiks võib olla näiteks isoleeritud käitumismuutus, mis sarnaneb psühhiaatrilise probleemiga; võivad tekkida mäluhäired, aga ka teiste funktsioonide häired; võib tekkida ka raske dementsus. Sageli esineb patsientidel teadvushäireid, deliiriumi, epileptilisi hooge, unehäireid.

Autoimmuunne entsefaliit võib põhjustada ka liigutushäireid, eriti iseloomulikud on vastutahtelised liigutused, mis sageli on paroksüsmaalsed ehk kestavad vaid mõne sekundi. Samuti võivad tekkida tasakaaluhäired, lihastõmblused, lihaste nõrkus ja neuropaatiad. Lisaks neuroloogilistele sümptomitele võivad tekkida ka mitteneuroloogilised sümptomid, nagu madal naatriumi tase veres, seedetraktipoolsed sümptomid, hingamishäired – viimati mainitud sümptomid on seotud autonoomse närvisüsteemi kahjustusega (5, 7).

Eelmainitud paraneoplastilistest sündroomidest eristavad seda haigusgruppi mitmed aspektid. Autoimmuunsed entsefaliidid võivad esineda igas vanuses, sh lastel ja noortel täiskasvanutel. Need haigused võivad, aga ei pruugi esineda koos vähiga. Oluline on see, et neid haigusi põhjustavad autoantikehad blokeerivad valke rakuväliselt ja seetõttu on immuunravi efektiivne 70–80%-l haigestunutest (7).

Eelkirjeldatud sümptomite teke on seotud autoantikehadega, mis blokeerivad närviimpulsside liikumist. Sõltuvalt autoantikehade ründepunktidest tekivad ka kliinilised sümptomid. Näiteks kui autoantikehad kahjustavad limbilist süsteemi oimusagaras, siis tekivad kognitiivsed sümptomid, psühhiaatrilised sümptomid, epileptilised hood.

Haiguse alguses võivad esineda viited tavapärasele närvisüsteemi põletikulisele haigusele. Samas on autoimmuunsele entsefaliidile iseloomulik haigusnähtude kiire süvenemine, ka alustatud põletikuvastase ravi foonil, ja teiseks väga erinevad kliinilised sündroomid, mis järjest lisanduvad. Reeglina tekivad autoimmuunse entsefaliidiga patsiendil meeleolu-, käitumis- ja mäluhäired, aga ka teadvushäire, väga sageli epileptilised hood, unehäired. Võivad esineda spetsiifilised düstoonilised hood.

Diagnoosimine

Autoimmuunse entsefaliidi diagnoosile mõeldakse väga sageli. Kiire kulg ja iseloomulik kliiniline pilt viitavad autoimmuunse entsefaliidi võimalusele. Diagnoosi kinnitavad peaaju visualiseerivad uuringud ning pea- ja seljaaajuvedeliku analüüs. Eestis on kiiresti kättesaadavad kõik praegu kliinilises praktikas olulised autoantikehade testid. Oluline on mõista, et meile teadaolevaid autoantikehi ei leita üsna sageli ka väga iseloomuliku kliinilise pildiga patsientidel.

Tänapäeval nimetatakse erinevaid haigusi nendega seotud autoantikehade järgi. Kõige esimesena avastatud ja ka Eestis korduvalt erinevas vanuses inimestel diagnoositud on NMDA retseptorite vastaste antikehadega seotud entsefaliit, kuid koos avastatud autoantikehade arvu suurenemisega suureneb ka täpsustatud autoantikehadega entsefaliitide arv.

Kuna autoimmuunsed entsefaliidid põhjustavad ka psühhiaatrilisi sümptomeid, sh psühhoose, siis lühikese perioodi vältel uuriti intensiivselt autoantikehade esinemist esmaste psühhooside korral (9–12). Kokkuvõtlikult selgus siiski, et autoantikehade esinemine selles kohordis ei erine tervetest kontrollidest ega oma kliinilist tähendust (7).

Kokkuvõtteks, autoimmuunsete entsefaliitide diagnoosimine põhineb iseloomulikul kliinilisel pildil, peaaju ning vajadusel seljaaju visualiseerimisel (13, 14), pea- ja seljaajuvedeliku analüüsil ja autoantikehade määramisel. Oluline on teada, et isoleerituna ei oma autoantikehad kliinilist tähendust ja autoantikehade puudumine juhul, kui kliiniline pilt on autoimmuunsele entsefaliidile iseloomulik, ei välista kindlasti diagnoosi (7).

Autoimmuunse entsefaliidi ravi

Autoimmuunse entsefaliidi ravi efektiivus sõltub etioloogiast. Paraneoplastilised sündroomid, sh entsefaliidid, immuunravile ei allu. Rakupinna antikehadega kulgevad haigused aga alluvad immuunravile.

Immuunravis kasutatakse esimese valikuna steroidide, plasmavahetust ja immunoglobuliini. Raviefekti kiirus on eri sündroomidel veidi erinev. Sageli kulub siiski nädalaid, enne kui ilmneb raviefekt (7, 15–17).

Viimasel ajal kasutatakse üha enam ravimeid, mida varem tunti vaid teise valiku ravimitena, rituksimabi (b-raku ravi) ja tsüklofosfamiidi (tsütostaatiline ravim). Ravile halvasti alluvate autoimmuunhaiguste korral on järjest populaarsem eriti rituksimabravi. (7, 18).

Artikkel ilmus aprilli Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Pearce JMS. Mary Broadfoot Walker (1888-1974): A historic discovery in myasthenia gravis. Eur Neurol 2005; 53 (1): 51-3.

2. Wilkinson PC, Zeromski J.Immunofluorescent detection of antibodies against neurones in sensory carcinomatous neuropathy. Brain 1965; 88 (3): 529–538.

3. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes. Current Opinion in Neurology 2012; 25: 795–801.

4. Zoccarato M, Gastaldi M, Zuliani L, et al. Diagnostics of paraneoplastic neurological syndromes. Neurol Sci 2017; 38: 237–242.

5. Sechi E, Flanagan EP. Diagnosis and Management of Autoimmune Dementia. Curr Treat Options Neurol 2019; 21 (3): 11.

6. Vitaliani R, Mason W, Ances B, et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005; 58 (4): 594–604.

7. Leypoldt F, Armangue T, Dalmau J. Autoimmune encephalopathies. Ann N Y Acad Sci 2015; 1338: 94–114.

8. Vahter L, Kannel K, Sorro U, et al. Cognitive dysfunction during anti-NMDA-receptor encephalitis is present in early phase of the disease. Oxford Medical Case Reports 2014; 2014 (4): 74–76.

9. Steiner J, Walter M, Glanz W, et al. Increased prevalence of diverse N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antibodies in patients with an initial diagnosis of schizophrenia: Specific relevance of IgG NR1a antibodies for distinction from N-methyl-D-aspartate glutamate receptor encephalitis. JAMA Psychiatry 2013; 70 (3), 271–8.

10. Pearlman DM, Najjar S. Meta-analysis of the association between N-methyl-d-aspartate receptor antibodies and schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, and major depressive disorder. Schizophr Res 2014; 157 (1-3), 249–58.

11. Pollak TA, McCormack R, Peakman M, et al. Prevalence of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor [corrected] antibodies in patients with schizophrenia and related psychoses: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2014; 44 (12): 2475–87.

12. Kayser MS, Dalmau J. Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. Curr Psychiatry Rev 2011; 7 (3), 189–193.

13. Kelley BP, Patel SC, Marin HL, et al. Autoimmune encephalitis: Pathophysiology and imaging review of an overlooked diagnosis. AJNR Am Neuroradiol 2017; 38 (6), 1070–1078.

14. Ball C, Fisicaro R, Morris L 3^rd, et al. Brain on fire: an imaging-based review of autoimmune encephalitis. Clin Imaging 2022; 84, 1–30.

15. Grüter T, Möller FE, Tietz A, et al. Clinical, serological and genetic predictors of response to immunotherapy in anti-IgLON5 disease. Brain 2022; doi.org/10.1093/brain/awac090.

16. Lee ST, Lee HS, Lee WJ, et al. The safety and efficacy of intravenous immunoglobulin in autoimmune encephalitis. Ann Clin Transl Neurol 2022; doi:10.1002/ACN3.51540.

17. Macher S, Zimprich F, De Simoni D, et al. Management of autoimmune encephalitis: An observational monocentric study of 38 patients. Frontiers in Immunology 2018; 9, 2708.

18. Dalakas MC. Autoimmune Neurological Disorders with IgG4 Antibodies: a Distinct Disease Spectrum with Unique IgG4 Functions Responding to Anti-B Cell Therapies. Neurotherapeutics 2022; doi: 10.1007/s13311-022-01210-1.