Ketamiini ja esketamiini kasutamine depressiooni ravis

Autor: Joanna Liivak, psühhiaater, Confido Meditsiinikeskus, Põhja-Eesti Regionaalhaigla psühhiaatriakliinik. Artikkel ilmus mai Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Kõikidele Lege Artise artiklitele, sh arhiivile saad ligipääsu tellides ajakirja siit!

Esialgu arendati ketamiin välja anesteetikumi fentsüklidiini analoogina, kuna viimane tekitas terve rea ebameeldivaid kõrvaltoimeid deliiriumi, krampide ja hallutsinatsioonide näol. Seega võeti ketamiin anesteetikumina kasutusele juba 1970. aastatel, ennekõike Vietnami sõjas, lahingumeditsiini tarvis, kuna see ei pärssinud hemodünaamikat, hingamist ega kõrireflekse ning selle biosaadavus oli suur ka lihasesisesel manustamisel. Samuti hakati ketamiini 1970-ndatel kasutama teadvusseisundite uuringuteks.

Ketamiini peamine toime avaldub glutamaadi vabanemisel N-metüül D-aspartaadi (NMDA) retseptori blokeerimise ning AMPA (α-amino-3-hüdroksüül-5-metüül-4-isoksasool-propionaat) retseptori aktiveerimise kaudu. Tulemusena suureneb aju päritolu neurotroofilise faktori, BDNF-i, vabanemine ja mTOR (rapamütsiini märklaud imetajatel) valkude aktiveerumine, mis suurendavad sünaptogeneesi ja mõjuvad kesknärvisüsteemile neuroplastiliselt ehk teisisõnu parandavad inimese mälu ja õppimisvõimet. (1)

Sama näitavad Dumani ja Aghajadani katsed hiirtel, kus kroonilise stressi tingimustes oli näha neuronite atroofiat ja sünaptilise tiheduse vähenemist, mis aga paranes kiirelt (tundidega) pärast ühekordset ketamiini manustamist. (2)

Lisaks mõjutab ketamiin monoamiinide dopamiini ja serotoniini sünteesi, toimib ka sigma retseptorite agonistina, mõjutab gamma-aminovõihappe (GABA) süsteemi, kolinergilisi süsteeme ja erinevaid ioonkanaleid. Samuti on leitud kliinilistes katsetes, et ketamiini manustamisel koos opioidsüsteemi antagonisti naltreksooniga väheneb saadav antidepressiivne efekt oluliselt, kuigi analgeetilist toimet see ei mõjuta, seega omab ketamiin toimet ka opioidsüsteemi aktiveerumise kaudu (3).

Raviefekt

Ketamiini intravenoosse (IV) kasutamise peamine näidustus on raviresistentne unipolaarne depressioon (TRD) (6). Samuti on IV ketamiin näidanud efektiivsust bipolaarse häire depressiivse faasi ravis (7), ajutise suitsidaalsuse vähendamisel (9) ning noorukitel alates 12.–18. eluaastast (10). Ketamiini on kasutatud ka krooniliste valusündroomide ning vähesel määral raviresistentse obsessiiv-kompulsiivse häire (11) ja kroonilise posttraumaatilise stressihäire (PTSD) (12) raviks.

TRD ravis on tugevaim tõenduspõhine raviefekt ketamiini IV ja esketamiini intranasaalse manustamisviisi korral. Kui IV ketamiini biosaadavus on 100%, siis intranasaalse esketamiini biosaadavus varieerub 30–50% vahel. Intranasaalne esketamiin vähendas remissiooni saavutanute seas depressiooni kordumise riski 51–70%. Kui remissiooni saavutas üldjuhul iga seitsmes, siis ravivastuse iga kuues patsient. (4)

Naturalistlikes uuringutes on IV ketamiinravi abil saadud ravivastus ligikaudu 53%-l patsientidest (5). Ühe üksiku uuringu käigus märgati võrreldes intranasaalse esketamiiniga paremat ravivastust, pikemaajalist remissiooni, soodsamat kõrvaltoimete profiili ja väiksemat uuringust väljakukkumist IV ketamiini manustamise korral, kuid selge konsensuslik arusaam ravimite omavahelise efektiivsuse kohta praegu puudub. Ravimeid võib manustada vaid meditsiinilist teenust pakkuvates asutustes ning patsient peab olema kogu protseduuri ajal ning vähemalt kaks tundi pärast protseduuri meditsiinipersonali jälgimise all. (4)

Ketamiinraviga samaaegne bensodiasepiinide kasutamine võib nõrgendada või muuta hilisemaks ketamiini antidepressiivset efekti. Samuti on nõrgenenud raviefekt märgata samaaegse lamotrigiini tarvitamise ja opioidide antagonistide tarvitamise ajal. Ühe uuringu puhul ei täheldatud pärast esketamiini manustamist 24 tunni jooksul erinevust ravivastuses bensodiasepiinidega samaaegsel manustamisel.

Standardne ketamiini algannus on 0,5 mg/kg IV infusioonina 40 minuti jooksul. Intranasaalse esketamiini algannus on 56 mg, mida jätkatakse kaks korda nädalas 56 kuni 84 mg-ni nelja nädala jooksul. Hiljem vähendatakse raviprotseduuri sagedust ühele korrale 1–2 nädala tagant. Intranasaalse ketamiini kasutamine TRD-ga täiskasvanud (≥ 65 aastat) patsientide ravis on tõenduspõhiselt efektiivne, ohutu ja hästi talutav ≤ 1-aastase perioodi korral. Pikemaajalise perioodi kohta puuduvad praegu teaduspõhised andmed. (4)

Esketamiini ninasprei sai Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti (FDA) ja Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt näidustuse 2019. aastal koos selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori (SSRI) või serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitori (SNRI) tüüpi antidepressandiga TRD raviks täiskasvanutel, kellel käesoleva mõõduka kuni raske depressiooni episoodi ajal ei ole saavutatud ravivastust vähemalt kahe erineva antidepressandiga. Samuti on see ASPIRE I (13) ja ASPIRE II (14) uuringu alusel näidustatud koos suukaudse antidepressantraviga erakorralise psühhiaatrilise seisundi korral, näiteks suitsidaalse kriisi puhul, lühiajalise ravimeetodina.

Alates 2022. aastast on ravim kantud tervisekassa 100% soodusravimite nimekirja, juhul kui elekterimpulssravi (EIR) ja vähemalt kolm erineva toimemehhanismiga ravimit pole adekvaatses antidepressiivses annuses piisavalt pika raviperioodi (8 nädalat) jooksul andnud piisavat ravivastust või ei ole EIR-i kõrvaltoimete või vastunäidustuste tõttu võimalik kasutada.

Hiljutise EIR-i ja ketamiinravi efektiivsust võrdleva uuringu käigus leiti, et mõlema ravimeetodi puhul algas depressiivsete patsientide remissioon keskmiselt pärast kuut ravikorda, kuigi EIR oli hospitaliseeritud patsientide ravimeetodina efektiivsem ning sobis nii vanema- kui ka nooremaealiste patsientide raviks, kuivõrd eakamate patsiente ravivastus ketamiini korral oli väiksem (8).

Vastunäidustused ja kõrvaltoimed

Vastunäidustused ketamiin- ja esketamiinraviks on teadaolev ülitundlikkus ketamiini või esketamiini suhtes; raske kardiovaskulaarne haigus, sh kontrollimata hüpertooniatõbi, südame isheemiatõbi, aordi dissektsioon, aneurüsm; intrakraniaalse rõhu tõus, intratserebraalne hemorraagia anamneesis; psühhootiline häire. Kasutamine on mittesoovituslik, kui esineb aktiivne sõltuvushäire või suur risk aine hilisemaks väärkasutamiseks, raske isiksushäire ja/või kroonilised suitsidaalsed mõtted, orgaaniline ajukahjustus, ajukasvaja, raske maksahaigus, hüpertüreoos, epilepsia, glaukoom ning raseduse ja imetamise ajal. (4)

Ketamiini kõrvaltoimed on dissotsatsioon, eufooria, uimasus, nägemise hägustumine, tasakaalu- ja koordinatsioonihäired, ärevus, düsfooria (harvem), transitoorne kerge/mõõdukas vererõhu ja pulsisageduse tõus, peavalu, iiveldus, oksendamine, hallutsinatsioonid. Kroonilisel kasutamisel võivad samuti tekkida haavandiline tsüstiit, kognitsioonihäired, kuritarvitamine ja sõltuvus.

Ketamiinraviga kaasnevate ohtude ennetamiseks on uurimistöögrupi poolt välja töötatud järgnevad soovitused. Näiteks võiks esmalt ravile suunamiseks välja selekteerida vaid TRD diagnoosiga patsiendid ning välistada neil ravi vastunäidustused. Kliinikutes, kus protseduur toimub, peaksid olema kardiorespiratoorsed monitoorimisvahendid, et jälgida raviprotseduuri ajal ja vähemalt kaks tundi pärast protseduuri lõppemist elutähtsaid näitajaid, ning psühhiaatrilise hindamise võimalus, eriti dissotsiatsiooni ja psühhotomimeetiliste nähtude hindamiseks. Samuti peaks olema eelnevalt hinnatud ja dokumenteeritud patsientide depressiooni raskusaste, ärevustase, kognitiivne toimetulek, igapäevane üldine rahulolu ja psühhosotsiaalne funktsioneerimine. Patsiendid peaksid vältima pärast protseduuri samal päeval ise mootorsõiduki juhtimist ning korraldama endale muu usaldusväärse transpordivõimaluse. (4)

Ketamiinravi kogemused Eestis

Ravikogemused Eestis põhinevad senini vaid isiklikul tasandil ning üksnes ketamiinraviga, kuna ühtegi ülevaatlikku uuringut Eestis ketamiinravi või esketamiinravi efektiivsusest korraldatud ei ole. Senine kogemus kinnitab aga naturalistlike uuringute tulemusi ehk siis väga hea või piisava ravivastuse on andnud umbkaudu 50% patsientidest.

Senini on ketamiinravi foonil seisund halvenenud allasetsevate isiksushäirete korral, mis on ka osaline vastunäidustus raviks. Antud juhtudel on patsientidel tekkinud juba esimese ketamiinraviprotseduuri ajal tugev dissotsiatiivne või psühhoosilaadne seisund, millest viimasel juhul kirjeldas patsient protseduurijärgselt mõne tunni jooksul instseneeringuluulu-laadseid tundmusi.

Kokkuvõtteks

Ketamiin on kasutusel anesteetikumina juba alates 1970. aastatest. Ketamiini intravenoosse ja esketamiini intranasaalse kasutamise peamine näidustus on raviresistentne unipolaarne depressioon (TRD). Esketamiini ja ketamiini kasutamine TRD-ga täiskasvanute raviks on näidustatud koos SSRI või SNRI tüüpi antidepressandiga. Ravimeid võib manustada vaid meditsiinilist teenust pakkuvates asutustes ning patsient peab olema kogu protseduuri ajal ning vähemalt kaks tundi pärast protseduuri meditsiinipersonali jälgimise all.

Kasutatud kirjandus

1. Sanacora G, Schatzberg AF. Ketamine: promising path or false prophecy in the development of novel therapeutics for mood disorders? Neuropsychopharmacology 2015 Jan; 40 (2): 259–267.
2. Duman RS, Aghajanian GK. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science 2012 Oct 5; 338 (6103): 68–7
3. Williams et al. Attenuation of Antidepressant Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism. Am J Psychiatry 2018 Dec 1; 175 (12): 1205–1215.
4. McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021 May 1; 178 (5): 383–399.
5. McInnes LA, Qian JJ, Gargeya RS, DeBattista C, Heifets BD. A retrospective analysis of ketamine intravenous therapy for depression in real-world care settings. J Affect Disord 2022 Mar 15; 301: 486–49
6. Sanacora G, Frye MA, McDonald W, et al. A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry 2017 Apr 1; 74 (4): 399–405.
7. Bahji A, Zarate CA, Vazquez GH. Ketamine for Bipolar Depression: A Systematic Review. Int J Neuropsychopharmacol 2021 Jul 23; 24 (7): 535–541.
8. Ekstrand J, Fattah C, Persson M, et al. Racemic Ketamine as an Alternative to Electroconvulsive Therapy for Unipolar Depression: A Randomized, Open-Label, Non-Inferiority Trial (KetECT), International Journal of Neuropsychopharmacology 2022; 25 (5): 339–349.
9. Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH, Keilp JG, Moitra VK, Parris MS, Marver JE, Burke AK, Milak MS, Sublette ME, Oquendo MA, Mann JJ. Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Thoughts in Major Depression: A Midazolam-Controlled Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry. 2018 Apr 1; 175 (4): 327-335.
10. Cullen KR, Amatya P, Roback MG, et al. Intravenous Ketamine for Adolescents with Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018 Sep;28(7):437-444.
11. Bloch MH, Wasylink S, Landeros-Weisenberger A, et al. Effects of ketamine in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2012 Dec 1; 72 (11): 964–970.
12. Feder A, Parides MK, Murrough JW, et al. Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2014 Jun; 71 (6): 681–688.
13. Fu DJ, Ionescu DF, Li X, et al. Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Major Depressive Disorder Symptoms in Patients Who Have Active Suicidal Ideation With Intent: Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE I). J Clin Psychiatry. 2020 May 12; 81 (3): 19m13191.
14. Ionescu DF, Fu DJ, Qiu X, et al. Esketamine Nasal Spray for Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Patients With Major Depressive Disorder Who Have Active Suicide Ideation With Intent: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Study (ASPIRE II). Int J Neuropsychopharmacol. 2021 Jan 20; 24 (1): 22-31.