Hüperurikeemia levimus heaoluriikides kasvab

Autor: Marit Märk, sisehaiguste vanemarst Põhja-Eesti regionaalhaiglas. Artikkel ilmus septembri Perearstis.

Hüperurikeemia esinemissagedus on Ameerika Ühendriikide andmetel populatsioonis 20–25%. Podagrat on leitud vastavalt 5,9%-l meestest ja 2%-l naistest (2). Kusihappe taseme tõusu seostatakse vanusega ja sagedamini leitakse seda naistel pärast menopausi. Viimasel kümnendil on heaoluriikides hüperurikeemia levimus kasvanud.

Hüperurikeemia on seisund, mil veres on kusihappe tase tõusnud. Kusihape on organismis halvasti lahustuv puriini ainevahetuse lõpp-produkt, millest 2/3 produtseeritakse endogeenselt ja 1/3 saadakse toidust ning eritumine toimub umbes 70% ulatuses uriiniga, ülejäänu seedetrakti kaudu. Kusihappe sisaldus plasmas sõltub tema moodustumise ja eritumise suhtest (1). Kusihappe normväärtused:

• meestel 202–417 μmol/l,
• naistel 143–339 μmol/l.

Epidemioloogia

Hüperurikeemia esinemissagedus on Ameerika Ühendriikide andmetel populatsioonis 20–25%. Podagrat on leitud vastavalt 5,9%-l meestest ja 2%-l naistest (2). Kusihappe taseme tõusu seostatakse vanusega ja sagedamini leitakse seda naistel pärast menopausi. Viimasel kümnendil on heaoluriikides hüperurikeemia levimus kasvanud. Antud kontekstis võime rääkida asümptomaatilisest hüperurikeemiast. Asümptomaatiline hüperurikeemia on seisund, mille korral esineb seerumi kusihappe taseme tõus > 360 μmol/l, kuid samal ajal puuduvad sümptomid ja viited kusihappekristallide ladestumisega seotud haigustele (3).

Kliiniline sümptomatoloogia võib avalduda patsiendil iga hetk, kuid enamik ehk umbes 2/3 patsientidest jäävad asümptomaatiliseks. Sagedamini esineb hüperurikeemiat kõrgvererõhktõvega patsientidel (25–40%) ja seda seostatakse suurema letaalsusega (2). Kõrget kusihappetaset käsitletakse komorbiidse riskifaktorina metaboolse sündroomiga haigetel (puriinirikas toit, alkohol, fruktoosiga magustatud joogid).

Primaarne hüperurikeemia kujuneb ilma kaasneva haiguseta ega kaasu ka ravimite tarvitamisele ning avaldub meestel sageli puberteedieas. Sekundaarne vorm on aga sagedasem ning avaldub kusihappe liigse produktsiooni või vähenenud eliminatsiooni tingimustes tingituna põhihaigusest, ravimitest, dieedist või toksiinist.

Valdavalt on kusihape veres ja kehavedelikes lahustunud olekus uraatioonina. Hüperurikeemia korral on tegemist küllastunud seisundiga ning moodustunud naatriumisoolad/-kristallid ladestuvad liigesevedelikus, kõhredes, kõõlustes ja neerudes (uriinis ja ka neerukoes) (4).

Sagedasemad kliinilised avaldumisvormid

Podagra võib kulgeda kahe haigusvormina.

• Ägeda ataki klassikaline manifestatsioon: asümmeetriline liigeshaaratus, tüüpiline I MTP-liigese tugev valu, turse ja liigese punetus.
• Kroonilise podagra korral lisandub iga uus atakk erinevatesse liigestesse, see võib lõpuks patsiendi invaliidistuda. Pehmetesse kudedesse kujunevad toofused, mis kergesti haavanduvad ja infitseeruvad.

Uraatnefropaatiat võib käsitleda kolme esinemisvormina.

• Äge oligoanuuriline vorm, mis on põhjustatud neeru tuubuluste obstruktsioonist kusihappe kristallidega keemia- ja kiiritusravi saavatel patsientidel.
• Krooniline vorm, mis on tingitud kusihappe liigproduktsioonist ja päädib kroonilise interstitsiaalse nefriidiga.
• Neerukivitõve korral toimub kusihappe kristallide väljasadestumine uriinikogumissüsteemi. Kusihappekivid moodustavad 5–10%-l kõikidest neerukividest (3). Sagedamini esineb meestel (4–9%), naistel on esinemissagedus 1,7–4,1%. Urolitiaasi esineb 50%-l patsientidest, kelle ööpäevane kusihappe ekskretsioon ületab 6,5 mmol/d uriinis (3). Kliiniliselt avaldub haigus hematuuria ja küljevaluna.

Igapäevases kliinilises praktikas ei kuulu kusihappe taseme määramine seerumis rutiinsete sõelanalüüside alla. Kuid järjest enam suureneva kliinilise, epidemioloogilise ja eksperimentaalse tõenduspõhisusega on kinnitumas, et asümptomaatiline hüperurikeemia on oluline lisariskifaktor metaboolse, renaalse ja kardiovaskulaarse haiguse korral. Õigeaegne käsitlus annab võimaluse redutseerida hilisemaid komplikatsioone.

Seega patsiendid, kellel on juhuslikult leitud kusihappe tase > 480 μmol/l, vajavad täiendavaid uuringuid põhjuse selgitamiseks ning korduvat analüüsi vähemalt ühe nädala möödudes diagnoosi kinnitamiseks (3). Kinnituse saanud diagnoosi korral tuleb hinnata patsiendi riski podagra ja neerukivi tekkeks; hinnata, kas tegemist on ravim- või toksiinindutseeritud vormiga; hinnata, kas see kaasub põhihaigusele või on keskkonnatekkeline.

Välistades eelloetletud põhjused, tuleb korrata analüüsi 6–12 kuu möödudes (3). Asümptomaatilise hüperurikeemia korral tuleks täiendavalt võtta patsiendilt lisaks kusihappele korralik anamnees (k.a perekondlik): hinnata objektiivset staatust, toitumis- ja elustiiliharjumusi, vaadata üle kasutusel olevad ravimid, laboratoorsetest analüüsidest määrata hemogramm, elektrolüüdid, GFR, kaltsium, AST, ALT ja uriin.

Väljendunud hüperurikeemia noorukil võib viidata algavale lümfoproliferatiivsele või müeloproliferatiivsele haigusele, varasemalt käsitlemata kongenitaalsele südame- või kopsuhaigusele või diagnoosimata jäänud ensüümidefektile.

Kui on välistatud asümptomaatilise hüperurikeemia sekundaarsed põhjused, tuleb meestel alla 30 eluaasta ja naistel enne menopausi hinnata kusihapet ööpäevases uriinis, selgitamaks, kas on tegemist üleproduktsiooni või vähenenud ekskretsiooniga.

24-tunni uriini kogumine eeldab eelnevat 3–5-päevast puriinivaest dieeti (1 g/kg valku päevas) ning vältima peab alkoholi, liha, mereande, ravimeid, mis võivad mõjutada kusihappe ainevahetust.

Vastavalt Tartu Ülikooli Kliinikumi ühendlabori käsiraamatule on kusihappe referentsvahemik 1,2–5,9 mmol/d ööpäevases uriinis. Normist suurema leiu korral tuleb välistada pärilikud ainevahetushaigused. Normipiiridesse jääva väärtuse juures on tegemist liigse puriiniga dieedis.

Hüperurikeemia on väga sage laboratoorne leid ja selge põhjuslik riskifaktor kusihappe ladestushaiguste korral ning on ainult sel juhul ravitav.

Ravivõimalused

Asümptomaatiline hüperurikeemia

Nagu eespool mainitud, ei kujune enamusel asümptomaatilise hüperurikeemiaga patsientidest podagrat ja neerukivitõbe. Farmakoloogilisel ravil võib asümptomaatilise hüperurikeemia korral olla mõningaid riske, samuti ei ole see tõenduspõhine ja kulutõhus ning on seega üldiselt mittesoovitatav.

Asümptomaatilise hüperurikeemiaga patsiente tuleb nõustada elustiili osas – oluline on regulaarne liikumisharjumus, kehakaalu langetamine, tasakaalustatud toit ja piisav vedeliku tarbimine, samuti tuleb vältida liigset alkoholi. Hoiduma peaks sellistest toitudest nagu näiteks puljong, sült, pakisupid, pakikastmed, puljongikuubikud, sardellid, sprotid, suitsuliha, suitsukala, igasugune alkohol (mitte üle ühe alkoholiühiku ehk dringi päevas). Ettevaatlik tuleb olla pühadeaegsete traditsiooniliste toitumisharjumustega. Tarbida tuleb rohkelt vett (1).

Sümptomaatiline hüperurikeemia

Äge podagraatakk. Esmavalik on mittesteroidsed põletikuvastased preparaadid (NSAID) 7–10-päevase ravikuurina, leevendamaks valu ja põletikku. EULAR-i 2016. aasta ravijuhistes soovitatakse vajadusel oraalset või i/a glükokortikoidi või nende kombinatsiooni. Kolhitsiin on oma kõrvaltoimete tõttu maailmas vähem kasutusel.

Krooniline podagra. Farmakoloogiline ravi urikostaatiliste preparaatide allopurinooli ja febuksostaatiga on näidustatud podagra ja neerukivitõve ravis ohjamaks haiguse ägenemist. Kusihappe taset langetavatest ravimitest (urate-lowering therapy, ULT) on esmavalik allopurinool, mis toimib antihüperurikeemiliselt ksantiini oksüdaasi konkureeriva inhibiitorina, pärssides kusihappe teket. Tegemist on üldiselt hästi talutava preparaadiga, kuid hüpersensitiivsuse, hepatotoksilisuse ja luuüdi supressiooni korral tuleb ravi katkestada. Tavaline raviannus täiskasvanul on 200–300 mg/d ühekordse manustamisega lähtuvalt neerufunktsioonist. Raske neerupuudulikkuse korral redutseerida kuni 100 mg ü/p.

Lastel kasutatakse allopurinooli peamiselt hüperurikeemia raviks, mis on seotud vähktõve, kemoteraapia või ensüümihäiretega. Tavaline annus on 150 mg ööpäevas alla 6-aastastele lastele ja 10–15 mg/kg (maksimaalselt 400 mg) ööpäevas vanuses 6–10 aastat.

Febuksostaat on teine urikostaatiline preparaat, mis sai FDA heakskiidu 2009. aastal. Ravi alustatakse tavadoosiga 80 mg, ebapiisava raviefekti korral suurendatakse doosi 120 mg-le. Manustada tuleb üks tablett üks kord päevas söögikordadest sõltumatult (1).

Urikosuurilistest preparaatidest on mujal maailmas kasutusel lesinuraad, mis sai FDA heakskiidu 2015. aastal. Lesinuraad on esimene selektiivne kusihappe reabsorptsiooni inhibiitor (SURI), mis toimib uraadi transporteri (URAT1) inhibeerimise kaudu neerudes. Kasutatakse täiendava preparaadina patsientidel, kel monoteraapia allopurinooli või febuksostaadiga ei ole saavutatud eesmärkväärtusi (2).

Peglotikaas on rekombinante kusihappespetsiifiline ensüüm, mis katalüüsib kusihappe oksüdatsiooni allantoiiniks, mis on kergemini elimineeritav neerude kaudu. Kasutatakse täiskasvanutel kroonilise ravirefraktaarse podagra korral, manustatakse intravenoosselt.

Neerukivitõbi. Allopurinool on esmavalik ka kusihappekivide korral. Kaltsiumikivide ja samaaegse hüperurikosuuria esinemisel saavad patsiendid kasu täiendavast urikostaatilisest ravist. Oluline on adekvaatne hüdratatsioon, vedelikku tuleb tarbida ≥ 2 liitrit ööpäevas, kombineerida uriini alkaliseerimist kaaliumtsitraadiga (3).

Uraatnefropaatia. Aastate jooksul on enam tähelepanu pööratud uraatnefropaatia preventsioonile eelkõige onkoloogiste haigete ravimisel. Tulemused on näidanud suremuse vähenemist. Intravenoosne hüdreerimine ja diureetilise ravi kombinatsioon on esmavalik.

Rasburikaas oma urikolüütilise efektiga on näidustatud ennetamaks tuumorlüüsi sündroomi nii täiskasvanutel kui ka lastel. Suurtes doosides rasburikaasi (600–900 mg/d) manustatakse enne kemoteraapiat leukeemia ja lümfoomi korral, allopurinool ja hüdreeriv ravi jätkub kuni seitse päeva. Kui vaatamata adekvaatsele ravile kujuneb äge neerupuudulikkus, siis tuleb rakendada varast hemodialüüsi (2).

Kokkuvõte

Sümptomaatilise hüperurikeemiaga patsiente tuleb regulaarselt kutsuda järelkontrolli. Podagra ravi olulised eesmärgid on atakkide mittekordumine, kusihappe taseme langus < 360 μmol/l ja toofuste taandarenemine. Ravimeid tuleb võtta pidevalt, kogu elu (1).

Patsientidel, kel on anamneesis neerukivitõbi, tuleb jälgida 24 tunni kusihappe ekskretsiooni ning vastavalt korrigeerida ravi.

Hüperurikeemia ei ole iseseisev haigus, kuid püsivast asümptomaatilisest hüperurikeemiast võib kujuneda kusihappekristallide ladestumisega seotud haigus. Hüperurikeemia on selgelt seotud hüpertooniatõve, kroonilise neeru- ja kardiovaskulaarse haiguse ning metaboolse sündroomiga, kuid veel ei ole leitud veenvat põhjuslikku seost. Püsiva asümptomaatilise hüperurikeemiaga patsientidel on suur tüsistuste risk, seega vajavad nad jälgimist ning varase sümptomatoloogia korral kohest ravi.

Asümptomaatilise hüperurikeemia esmane käsitlus on mittefarmakoloogiline. Suure riskiga patsientidel tuleb hoiduda sellistest ravimitest nagu näiteks tiasiiddiureetikum. Medikamentoosse ravi eesmärkväärtus on <360 μmol/l. Esmavalik on allopurionool. Hüperurikosuuria korral alustada puriinivaese dieediga, adekvaatse hüdratatsiooniga, lisada allopurinool, kui eelmainitu ei ole andnud piisavat efekti (3).

Kasutatud kirjandus

1. Tuvik, P. (2014). http://ers.ee/wp-content/uploads/2014/02/Podagra.pdf
2. James W Lohr, MD (2017) Hyperuricemia http://emedicine.medscape.com/article/241767-overview
3. Michael A Becker, MD. (2017). Asymptomatic hyperuricemia https://www.uptodate.com/contents/asymptomatic-hyperuricemia
4. Kallion,K. (2012) Labori käsiraamat. http://kodu.kliinikum.ee/yhendlabor/images/stories/kasiraamat/K/kusihape...
5. P Richette, M Doherty, E Pascual, V Barskova, F Becce, J Castañeda-Sanabria, M Coyfish, S Guillo, T L Jansen, H Janssens, F Lioté, C Mallen, G Nuki, F Perez-Ruiz, J Pimentao, L Punzi, T Pywell, A So, A K Tausche, T Uhlig, J Zavada, W Zhang, F Tubach, T Bardin. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76: 29–42 doi:10.1136