Geneetiliste faktorite roll rinnavähi tekkes

Autorid: Riina Kütner, onkoloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla; Laura Roht, meditsiinigeneetik, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Klassikaliselt võib kasvajaid jagada veel juhuslikeks ehk mittepärilikeks ja pärilikeks. Mõistagi ei ole geneetika nii mustvalge ja lihtne. On veel ka nn perekondlikud kasvajad, mille täpset põhjust siiani ei teata. Nende tekkel on suure tõenäosusega roll nii geneetilisel eelsoodumusel kui ka keskkondlikel faktoritel ning kasvaja tekib eelnimetatute koosmõjul. See kõik kehtib ka rinnavähi korral.

Rinnavähiga seotud ühe geeni muutused ehk monogeensed kasvajasündroomid

Kõige sagedasem rinnavähiga seotud pärilik kasvajasündroom on pärilik rinna- ja munasarjavähi sündroom, mille põhjus on BRCA1 ja BRCA2 haigusseoselised geenivariandid. Selle sündroomi korral on väga oluline ka meeste rinnavähki haigestumise riski suurenemine. Selle sündroomiga kaasneb lisaks rinna- ja munasarjavähi riski suurenemisele ka eesnäärme-, kõhunäärme-, mao- ning nahavähi riski suurenemine.

Nagu kõigi pärilike kasvajasündroomide korral on ka siin väga oluline inimese tervisekäitumine. Lihtsustatult: mida ebatervislikumad on eluviisid, seda suurem on pahaloomuliste kasvajate tekkerisk.

Lisaks eelmainitud kahele geenile seostatakse rinnavähi geneetilise eelsoodumusega veel mitmeid teisi geene: TP53, PTEN, CDH1, ATM, BARD1, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM. Täpsemalt saab nende kohta lugeda ning kaasa mõelda, milliseid patsiente geneetiku konsultatsioonile suunata, 2021. aasta veebruarinumbris ilmunud Perearsti artiklist „Pärilik rinna- ja munasarjavähk geneetiku vaatevinklist“ (1).

Polügeensed riskiskoorid

Polügeenne riskisoor (PRS) on arvutuslik näitaja, mille alusel hinnatakse geneetilist eelsoodumust konkreetse haiguse suhtes. Ka Eestis on neid skoore uuritud ning kasutatud teadusprojektide, sh rinnavähi personaalse ennetamise ning varase avastamise kliinilise katseprojekti raames (2).

Geneetikute mure sellega seoses on eelkõige asjaolu, et monogeenseid kasvajasündroome, eriti neid, mis on seotud rinnavähi suure riskiga elu jooksul, PRS-ide valguses „maha ei magataks“. See tähendab, et kuna monogeensete muutuste ja PRS-i määramiseks kasutatakse erinevat metoodikat, siis vaid PRS-i määrates ei saa välistada monogeensete muutuste olemasolu. Meditsiin tugineb teaduspõhisusele, kuid praegu ei peeta PRS-e kliinilises meditsiinis kasutamiseks piisavalt teaduspõhisteks, samas tehakse pidevalt täiendavaid uuringuid, et saada nende kasutamiseks täiendavat infot ja toetust. Tõenäoliselt leiavad need lähiaastatel siiski ka rakendust kliinilises praktikas.

Geneetiline diagnostika

Geneetika ning vähiravi arenedes on väga oluliseks saanud täpne molekulaargeneetiline diagnoos, mis võib mõjutada ravitaktikat. Tänapäeval on võimalik korraga uurida kümneid, sadu ja isegi tuhandeid geene. Praegu on Eestis iduliini muutuste (need asuvad kõigis keharakkudes) uurimisel kasutusel nn vähipaneeli analüüs, mis põhineb järgmise põlvkonna sekveneerimise (Next Generation Sequencing, NGS) metoodikal ning katab 113 pärilike kasvajasündroomidega seotud geeni, sealhulgas ka päriliku rinnavähiga seotud geene. Vastuse saab alati kõigi 113 geeni kohta ning sama analüüsi raames vaadatakse viie geeni (BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, TP53) korral lisaks ka nende geenide harvem esinevaid muutusi. Vajadusel tehakse täpsustavaid uuringuid teisi metoodikaid kasutades. Kui peres on varasemast teada mingi geenimuutus, siis on võimalik kasutada ka Sangeri sekveneerimise metoodikat, st uuritakse vaid konkreetse geeni konkreetset muutust.

Kliiniline jälgimine ja vähidiagnostika

Rinnavähk on kõige sagedamini esinev kasvaja naistel. Selle, nagu kõikide vähkide korral on oluline võimalikult varajane avastamine, mis suurima tõenäosusega tagab tervistumise. Oluline on ka see, et kõik naised ise oma rindu kontrolliksid ning vajadusel arstile pöörduksid.

Vastavalt ülemaailmsetele jälgimisjuhenditele suunatakse haigusseoseliste geenimuutustega naised pärast geneetiku konsultatsiooni rinnaarsti ja günekoloogi vastuvõtule.

Aastatel 2018–2020 viidi geenivaramu, Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetikakeskuse, Tartu Ülikooli Kliinikumi ja Põhja-Eesti Regionaalhaigla (PERH) koostöös läbi katseprojekt, mille käigus analüüsiti geenivaramusse varem antud vereproove nii ühe geeni muutuste (monogeensete muutuste) kui PRS-i suhtes. Ühe geeni muutusega patsiendid käisid geneetiku nõustamisel ning seejärel mammoloogi ja günekoloogi juures, polügeense riskiskooriga patsiendid suunati kohe mammoloogi vastuvõtule. PRS on teadusmaastikul küll pikalt ringelnud, kuid praegu kliinilisse praktikasse juurutamiseks veel mitte piisavalt valideeritud. PRS-i tulemus põhjustab tihti segadust nii naiste kui ka arstide endi hulgas. Olgu kohe öeldud, et teadaolevalt ei ole suurima polügeense riskiskooriga patsientide vähitekke risk siiski nii suur kui näiteks BRCA1 ja BRCA2 haigusseoseliste variantide korral. Neid naisi soovitatakse praegu kontrollida kord aastas mammoloogi juures ning teha mammograafia kord kahe aasta jooksul.

Ühe geeni suure riskiga muutuste korral järgneb geneetiku nõustamisele kindlasti läbivaatus mammoloogi juures ja mammograafia alates 30. eluaastast, noorematel ultraheliuuring (UH) ja/või rindade magnetresonantstomograafiline (MRT) uuring (3, 4). Nooremate naiste näärmekude on enamasti väga tihe, mistõttu pole mammograafiline uuring kahjuks nii informatiivne, kui sooviksime. Õnneks on PERH-is olemas moodne digitaalse tomosünteesiga mammograafiaaparaat, mis võimaldab paremini uurida ka tiheda koega rindasid.

PERH-is teeme pooleaastaste vahedega kord mammograafia ja kord rindade MRT-uuringu. Radioloogid sooviksid küll mõlemat uuringut samaaegselt, kuid siis jääks tundlikumate uuringute vaheaeg 12-kuuliseks, mille jooksul jõuab juhtuda nii mõndagi.

Günekoloogiline läbivaatus peab kindlasti toimuma koos UH-uuringuga ning vajadusel IOTA-indeksi (International Ovarian Tumor Analysis) määramisega.

PERH-i naistearst dr Olesja Vellend on läbinud spetsiaalse IOTA-kursuse ning saanud vastava sertifikaadi IOTA-uuringu läbiviimiseks. Alates 2020. aasta maist on igas vanuses naistel, kel on munasarjamoodustis, võimalus läbida see uuring ka PERH-is, uuringut teeb dr Vellend koostöös radioloogiakeskuse vanemarst-radioloog dr Jelena Gavrilkinaga (5).

Monogeense ehk klassikalises mõttes päriliku vähiriski kõrval tuleks kindlasti jälgida ka neid naisi (ja ka mehi), kelle on suur perekondlik vähitekke risk. Näeme patsientide hulgas üsna tihti, et suguvõsa anamneesis on mitmeid rinna- ja munasarjavähi või eesnäärmevähi juhte, kuid geeniuuringul pärilikke muutusi ei leita. Murettekitav on ka esmassünnituse vanuse lükkumine järjest kõrgemale – teatavasti küpseb rinnanäärme kude alles esimese sünnituse ajal ning on kuni selleni vastuvõtlik välismõjutustele. Õnneks on populaarsust kaotamas hormoonasendusravi (HAR) – tuletaksin nii perearstidele kui günekoloogidele meelde, et üle viie aasta kestev HAR suurendab rinnavähi tekkeriski ning enne HAR-i alustamist ja selle ajal tuleb naisele kindlasti teha mammograafia. Samuti on vähiriski taandamiseks oluline ka juba eelnevalt mainitud tervislik elustiil.

PERH-is on plaanis 2022. aasta jaanuarist alustada katseprojekti „Geneetilise rinnavähiriskiga inimeste jälgimisteekond Põhja-Eesti Regionaalhaiglas“, mis peaks tagama regulaarselt kiire ja lihtsa ligipääsu uuringutele ja kontrollile.

Riski vähendavad operatsioonid

Üsna mitmetel juhtudel soovivad noored naised suure riski tõttu rindade eemaldamist kohese taastusega, mis on mõistetav eriti juhtudel, kus pereanamneesis on keegi rinnavähi tõttu lahkunud.

PERH-is on igal teisel esmaspäeval plastikakirurgide ja rinnakirurgide konsiilium, kus vaatleme patsienti ja arutame läbi nii profülaktiliste kui vähipatsientide optimaalse taastusoperatsioonide plaani.

Munasarjade ja munajuhade eemaldamist ei soovitata siiski teha enne 35.–40. eluaastat menopausiga kaasnevate kõrvaltoimete vältimiseks.

Aastatel 2019–2021 on mõlemad rinnad eemaldatud ja taastatud 34-l geenimutatsiooniga patsiendil, neist 11 naisel profülaktiliselt.

Haigekassa kompenseerib praegu nii operatsiooni kui implantaadi maksumuse (ka terve rinna oma) neil, kel on juba leitud rinnavähk. Profülaktilise operatsiooni korral peab patsient praegu tasuma implantaatide hinna.

Tabelis 1 on toodud veidi statistikat, mille juures mainin ära, et igal aasta opereerime PERH-is 400–450 rinnavähiga patsienti.

Tabel 1. Haigusseoseliste geenimuutustega patsientide riski vähendavad operatsioonid Põhja-Eesti Regionaalhaiglas

Vähiravi erinevused pärilike geenimuutustega patsientidel

Üsna sageli avastatakse pärilik geenimuutus siiski alles vähi diagnostika ja täpsustavate uuringute käigus. BRCA1 haigusseoselise geenimuutusega rinnavähid on tihti (kuid mitte alati) n-ö kolmiknegatiivsed ehk neil puuduvad nii hormoonretseptorid kui HER2-geeni amplifikatsioon, mistõttu sobib nende raviks ainult süsteemne tsütostaatiline ravi, mille koostises soovitatakse viimasel ajal kasutada lisaks muudele ka plaatinapreparaate. BRCA2 geenimuutusega rinnavähid võivad olla pigem hormoontundlikku tüüpi.

Kirurgilise ravi korral soovitame siis rinna (või mõlema rinna) eemaldamist, kuid see on siiski patsiendi vaba valik.

Teatud juhtudel on võimalik teha geenimuutuse spetsiifilist süsteemravi. Ühe näitena võib tuua olapariibi (PARP-i inhibiitor), mis on Eesti haigekassa rahastatuna näidustatud monoteraapiana säilitusraviks retsidiveerunud BRCA1 või BRCA2 patogeense ehk haigusseoselise geenivariandiga (iduliini või somaatiline muutus) vähe diferentseerunud seroosse epiteliaalse munasarja-, munajuha- või primaarse peritoneaalvähiga täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud ravi kahe või enama plaatinapõhise keemiaravimiga ning kes on saanud osalise või täieliku ravivastuse viimisel plaatinapõhisele keemiaravile. Olapariibi sisaldavad ravimid on teatud juhtudel näidustatud ka iduliini BRCA1 või BRCA2 patogeense geenivariandiga rinnavähi korral (1, 6). Haigekassa praegu nende maksumust rinnavähipatsientidele ei kompenseeri.

Kokkuvõtteks

Geneetika on populaarne ja kiiresti arenev teadusharu, mis tõotab lähemas tulevikus haiguste ennetamisel, varasemal diagnoosimisel ning personaliseeritud ravimisel arstidele suureks abiks olla. Tänu geenivaramule ja meedikute kaasamisele on eestlastel edumaa paljude teiste rahvaste ees ning lootus kõigist positiivsetest avastustes ka võimalikult vara kasu saada.

Siiski on iga inimese esmane kohustus ka ise tervislikke eluviise jälgida ning oma tervise eest hoolt kanda, samuti osaleda maksimaalselt kõigis tervishoiusüsteemi algatatud varase avastamise uuringutes.

Soovime kõigile perearstidele edu ja jõudu nende raskes töös!

Artikkel ilmus jaanuari Perearstis. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Tooming M, Roht L, Laidre P, Kahre T. Pärilik rinna- ja munasarjavähk geneetiku vaatevinklist. Perearst 2021 veebruar; 2 (165): 21–25.
2. Kliinilised juhtprojektid. Sotsiaalministeerium. https://www.sm.ee/et/kliinilised-juhtprojektid.
3. National Comprehensive Cancer Network. nccn.org
4. Päriliku rinna- ja munasarjavähi käsitluse juhend. Põhja-Eesti Regionaahaigla
5. Vellend O. Uus meetod aitab õigeaegselt munasarjavähki diagnoosida. Põhja-Eesti Regionaalhaigla, 01.03.2021. https://www.regionaalhaigla.ee/et/uus-meetod-aitab-oigeaegselt-munasarjavahki-diagnoosida
6. Ravimi omaduste kokkuvõte, Lynparza. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lynparza-epar....