Esmatasandi uued proovikivid diabeedi käsitluses – noppeid 16. PCDE konverentsilt Barcelonast

Artikkel ilmus septembri Perearstis. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Kõikidele Perearsti artiklitele, sh arhiivile saad ligipääsu tellides ajakirja siit!

Eelmine PCDE „näost näkku“ konverents jäi pea viie aasta tagusesse aega – põhjuseks COVID-pandeemia koos kokkusaamise piirangutega, seetõttu lükati planeeritud 16. konverentsi edasi kolmel korral. Selle ajaga on 2. tüüpi diabeedi (DM2) maastikul nii mõndagi muutunud, sh on täienenud ravi võimalused. Inkretiinidel põhinev ravi ongi vast enim huvi pakkuv suund diabeedi käsitluses, mis mõjutab olulisel määral ka esmatasandit.

Kolme konverentsipäeva jooksul vaadeldi lisaks inkretiiniteraapiale ka muid olulisi teemasid, sh esmatasandi rolli varajases ennetuses ja tervisliku elustiili propageerimises ning diabeedi käsitluse digiteerimist, aga ka noorte ja eakate diabeedi käsitluse erisusi jpm.

Järgnevalt kirjutan neljast – minu jaoks põnevast – ettekandest.

2. tüüpi diabeedi diagnoosimine noortel sageneb

Professor Melanie Davies (diabeedi meditsiiniprofessor, Leicesteri NIHR Biomeditsiini Uuringute Keskuse direktor ja enam kui 550 teadusartikli autor) rääkis noortel diagnoositud DM2-st.

Kes on noor? Definitsioone on professori sõnul erinevaid. Mõnes allikas on toodud välja, et sinna gruppi võiksid kuuluda alla 18 aasta vanused inimesed. Teisalt on pakutud vanusevahemikuks 18–25 aastat, aga ka vanust < 45 aastat.

Leicesteris, kus prof Melanie Davies töötab, on noorim DM2-haige kaheksa aasta vanune. „DM2-ga lapsi on vähe, kuid nende hulk kasvab järjepidevalt,“ ütles prof Davies, lisades, et kui DM2 diagnoositakse alla 40 aasta vanusel inimesel, on tema kaugtulemused kehvemad kui hilisemas vanuses diagnoosi saanul.

DM2-ga noortel on palju kaasuvaid probleeme. Pea kõik DM2 põdevad lapsed ja noored on ülekaalulised või rasvunud. Rasvumus omakorda on insuliiniresistentsuse kõige olulisem riskifaktor.

Ligi pooled DM2-ga noorukitest on diagnoosimise hetkel kõrge vererõhuga, kusjuures hüpertensiooni esineb DM2-ga noortel kaheksa korda sagedamini kui sama vanadel 1. tüüpi diabeediga (DM1) noortel.

Neljandikul noortest DM2-ga naistest on polütsüstiliste munasarjade sündroom (PCOS). Eri uuringute andmetel on umbes 57–73%-l DM2-ga lastest ja noortest kaasuvana ka acanthosis nigricans.

Varase algusega DM2-ga haigete hulk on tõusuteel. Selle illustreerimiseks näitas prof Melanie Davies kahe uuringu andmeid. Juba 2017. aastal näitasid teadlased Lancetis avaldatud uuringu alusel (1), et DM2 lastel ja noortel on tõustrendis, ja seda üle maailma. Samal aastal ajakirjas The New England Journal of Medicine avaldatud USA-põhises uuringus (2) leiti, et kui DM1-ga 0–19 aasta vanuste arv on ajavahemikus 2002–2012 vaid minimaalselt kasvanud, siis DM2 osas on kasv 10–19 aasta vanuste seas kümne aastaga oluliselt suurenenud.

Noorem iga DM2 diagnoosimisel toob kaasa halvemad kaugtulemused

DM2-haigete laste ja noorte hulga suurenemine on muret tekitav, kuna see toob kaasa tüsistuste arvu kasvu. 2016. aastal avaldatud uuringus (3) näidati, et 2010. aastaks oli võrreldes 20 aastat varasemaga suurenenud nii müokardiinfarkti, insulti kui ka lõppstaadiumis neeruhaigusesse haigestumine nooremates vanusegruppides (alla 65 aasta vanuste seas võrreldes ≥ 65 aasta vanustega), samuti osutus sagedasemaks amputatsioonide tegemise vajadus ja kasvas suremus hüperglükeemiasse.

Ajakirjas Circulation 2019. aastal avaldatud Rootsi Registri andmetel põhinev uuring (4) näitas, et varases eas (< 40 aasta vanuses) diagnoositud DM2-patsientidel oli kroonilisse kardiovaskulaarhaigusesse, ägedasse müokardiinfarki, insulti või südamepuudulikkusesse haigestumise riskitiheduse suhe (hazard ratio) umbes 3–4 korda suurem võrreldes hilises eas diagnoositud DM2-ga patsientidega (71–80 a, 81–90 a ja ≥ 90 a vanused).

Samas uuringus leiti, et suremus ei erinenud > 80 aasta vanustel, kes said DM2 diagnoosi, võrreldes samas vanuses kontrollgrupiga, kellel polnud diabeedi diagnoos. Küll aga oli varajases eas DM2 diagnoosi saanutel eluiga pea 10 aasta võrra lühem kui kontrollrühma inimestel.

Uurijad järeldasid, et DM2-te haigestumise vanus on prognostiliselt väga oluline – nii elulemuse kui kardiovaskulaarhaigustesse haigestumise seisukohalt. „Peame lähenema sellele vanusegrupile teisiti ja proaktiivsemalt kui seni,“ arvas prof Davies.

Lähemalt rääkis prof Davies ka TODAY uuringust (5), kuhu oli kaasatud 500 noort 2. tüüpi diabeediga. Uuritavate keskmine vanus oli 26 aastat, kusjuures DM2 diagnoosimisest oli osalejatel möödas keskmiselt 13 aastat. Neist 67,5%-l oli kaasuvana hüpertensioon ning 51,6%-l düslipideemia, 54,8%-l krooniline neeruhaigus, 32,4%-l neuropaatia, 51,0%-l retinopaatia. Vähemalt üks tüsistus oli olnud 60,1%-l ja kaks või enam tüsistust 28,4%-l uuritavatest. Komplikatsioonide riskifaktoriteks osutusid teatud etnilisse gruppi kuuluvus, hüperglükeemia, hüpertensioon ja düslipideemia.

DM2-ga noortel on sageli vaimse tervise probleeme

Lisaks eelnevale on teadusuuringutes leitud, et ligi 1/5-l noortest diabeetikutest on kaasuvana neuropsühhiaatriline probleem (6). Näiteks on Leicesteri patsientuuri andmete alusel 18–35-aastastest 2. tüübi diabeeti põdejatest 16%-l depressioon ja 9%-l anamneesis enesekahjustus (7).

Järjest lisandub ka tõendeid kognitiivse võimekuse halvenemise kohta – on leitud, et üldine intellektuaalne võimekus, verbaalne mälu, täidesaatvad funktsioonid, psühhomotoorne efektiivsus, lugemis- ja hääldamisoskused on DM2-ga noorukitel kehvemad võrrelduna eakaaslastega.

Hiljuti Leicesteris avaldatud uuringu (8) tulemused kinnitavad, et varase algusega DM2 võib seostada depressiooni ja düstressi kujunemise ning vähese enesekaastundega.

„Varases eas diagnoositud DM2 on seotud kehvema psühholoogilise heaoluga, mis näitab, et peame olema kliiniliselt valvsamad ja pakkuma vanusele sobivat psühhosotsiaalset tuge,“ rõhutas prof Davies.

Noori ja eakaid kaasatakse ravimiuuringutesse vähe

„Eakad (> 65 a) ja noored (< 40 a) 2. tüüpi diabeediga inimesed ei ole sageli ravimiuuringutesse kaasatud. Seega on meil adekvaatset vanusepõhist infot, mille alusel vanemate ja nooremate diabeetikute ravivalikuid teha, vähevõitu. Ravimi valikul lähtutakse sageli infost, mis on saadud muu eagrupi ravimiuuringutest,“ nentis prof Melanie Davies.

Ta rõhutas, et diabeet noortel on oluliselt agressiivsem haigus koos beetarakkude funktsiooni kiirema vähenemisega. RISE (Restoring Insulin Secretion (9)) uuringute alusel on noorte insuliinitundlikkus vaid 50% täiskasvanute omast. Lisaks on noorte beetarakud hüperreaktiivsed ning nende võimekus väheneb kiiremini. Vaatamata uuringutes kasutusele võetud insuliinile või metformiinile jätkus beetarakkude funktsiooni halvenemine, beetarakud olid düsfunktsionaalsemad ning glükohemoglobiini (HbA1c) tase jätkas tõusu vaatamata ravile.

Diabeetiku rasedus võib kulgeda tüsilikult

„Teame, et noored diabeetikutest naised soovivad luua peret, saada lapsi,“ ütles prof Davies. Tegemist on aga grupiga, kes vajab rasestumise alal põhjalikku nõustamist ja jälgimist, mis sageli jääb tegemata.

Ülalmainitud TODAY uuringus jälgiti varases eas DM2 diagnoosi saanud naiste rasedusi. 15 jälgimisaasta vältel rasestus 141 naist, osa neist korduvalt (rasedusi kokku oli 15 aasta jooksul 260). Keskmine vanus rasestumisel oli 21 aastat, selleks ajaks oli DM2 kestnud neil naistel keskmiselt kaheksa aastat. Rasedusaegseid komplikatsioone esines 65%-l. 25,3% rasedustest katkes. 32,6% sündidest olid enneaegsed. 35%-l rasedatest oli diagnoositud krooniline hüpertensioon ja 25%-l nefropaatia (juba enne rasestumist). 7,8% järeltulijatest olid väikese sünnikaaluga ning 26,8% suure sünnikaaluga.

„Varase algusega 2. tüüpi diabeeti põdejate hulk kasvab. Noorte DM2 toob kaasa rohkem tüsistusi ja on kehvemate kaugtulemustega kui hilisemas eas diagnoositud DM2. Ometi on nende käsitlus kehvapoolne ja teaduspõhisust vähevõitu. Vajame noorte DM2-patsientide ravis uusi käsitlusviise,“ rõhutas prof Davies.

Eakas patsient vajab senisest terviklikumat hindamist

Teine probleemne eagrupp diabeedi käsitlusest rääkides on eakad. Teemat avas prof Guy Rutten Hollandist (Guy Rutten on esmatasandi diabetoloogia professor, kes on (kaas)avaldanud 325 teadusartiklit ning lisaks igapäevategevusele on ta ajakirja Lancet Diabetes and Endocrinology toimetuse liige).

Eakateks loetakse enamikus uuringutes > 65 aasta vanuseid inimesi. Tegemist on väga heterogeense vanuserühmaga, kes moodustab umbes poole kõigist 2. tüüpi diabeeti põdejatest. Eakaid DM2-haigeid ohustab suurem risk hapruse, lihasmassi vähenemise (sarkopeenia), funktsionaalse ja kognitiivse võimekuse halvenemise, sagedasemate hüpoglükeemiaepisoodide ning multimorbiidsuse tekkeks.

„Haprust võib kirjeldada kui halvenenud vastupanuvõimet stressoritele, see viib kehamassiindeksi (KMI) vähenemise, lihasjõudluse vähenemise ja aeglasema liikumiskiiruseni. Haprus on parem suremuse prognostiline marker kui DM2 koos kaasuvate haigustega,“ märkis prof Rutten.

Glükeemia ulatus mõjutab prof Rutteni sõnul haprust vähe. Järkjärguline jõuharjutuste programm koos toitumisõpetusega võib eakate grupis terviseseisundit parandada oluliselt rohkem kui range glükeemiline kontroll.

„Sama lugu on sarkopeeniaga. 60. eluaastatest alates kaotab inimene umbes 1–2% oma lihasmassist aastas. Sarkopeenia näol on tegemist hapruse fenotüübi olulise komponendiga, mis suurendab nii kukkumise, hüpoglükeemia, hospitaliseerimise kui suremuse riski. Sarkopeenia progresseerub pärast 75. eluaastat. DM2 korral on lihasmassi vähenemine veelgi kiirenenud,“ märkis prof Guy Rutten.

Diabeet on seotud kognitiivse düsfunktsiooniga, mis võib ulatuda diabeediga seonduvast kognitiivse võimekuse vähenemisest dementsuseni. Mõõdukas füüsiline koormus võib sealjuures vähendada diabeediga seonduvat kognitiivse funktsiooni halvenemist.

Ettevaatust, hüpoglükeemia!

Prof Rutteni sõnul pole kognitiivse funktsiooni seisukohast hea ei kõrge ega madal HbA1c tase – üle 70-aastase inimese kognitiivse võimekuse ja HbA1c näidu seoseid iseloomustab nimelt Gaussi kõver.

Eakad on ohustatud hüpoglükeemiast, mille risk suureneb neerufunktsiooni halvenemise, farmakokineetika muutumise ja kognitiivse võimekuse halvenemise foonil. Eakad ei ole sageli ka hüpoglükeemiate tekkest teadlikud ja reageerivad glükoositaseme langusele aeglasemalt.

„Hüpoglükeemia võib eakal olla atüüpilise pildiga – näiteks tekivad kukkumised, iiveldus, tasakaaluhäired, agiteeritus või transitoorsele isheemilisele atakile iseloomulik pilt,“ rääkis prof Rutten, lisades, et uuringute (ACCORD, ADVANCE) alusel on eakatel rohkem hüpoglükeemiaid kui noorematel diabeetikutel.

2. tüüpi diabeediga eakatest ligi 40%-l on kaasuvana vähemalt kaks kroonilist haigust. Selle foonil muutub iseseisev toimetulek ja glükeemilise kontrolli haldamine keerulisemaks. „Kui inimesel on lisaks diabeedile mõni muu haigus, mille sümptomid teda rohkem häirivad, võib ta keskenduda selle muu haiguse ravile ja pidada diabeeti vähemoluliseks,“ tõi prof Rutten välja, miks perearsti ja eaka diabeetiku ravi eesmärgid võivad oluliselt erineda.

Probleem on eakate polüfarmakoteraapia. Hollandlaste 2021. aastal avaldatud uuring (10) näitas, et 44% DM2-ga patsientidest kasutab 5–9 ravimit, 10% aga üle üheksa ravimi päevas. Suurem ravimihulk oli seotud kõrgema vanuse, madalama sotsiaalökonoomilise staatuse, suitsetamise, diabeedi pikema kestuse, suurema KMI ja koronaaride haigusega.

Ravi kohta olid prof Rutteni soovitused järgmised: „Esiteks, võtke arvesse kardiorenaalset seisundit. Teiseks, minimeerige hüpoglükeemia riski. Järgmise sammuna tehke patsiendiga ühine otsus ravi eesmärkväärtuste kohta. Lõpuks pidage silmas vererõhu ja LDL-kolesterooli väärtusi – nende ohjamine on osa DM2 ravist.“

HbA1c eesmärkväärtus sõltub eaka üldseisundist

Professor rõhutas, et glükeemilised eesmärkväärtused peaksid olema seatud lähtuvalt patsiendi seisundist.

1. HbA1c < 7,5% sobib võrdlemisi tervetele, hea kognitsiooni ja funktsionaalse seisundiga mittemultimorbiidsetele eakatele.
2. HbA1c < 8% on sobilik kehvemas tervislikus vormis eakatele ja pikema kestusega DM2 korral.
3. HbA1c < 8,5% võiks kaaluda komplekssete vajaduste ja haprusega või multimorbiidsetel eakatel patsientidel.
4. Raske puudega eakatel on soovitatav ainult sümptomaatiline veresuhkru kontroll.
5. Eesmärgid peaksid olema praktiliselt teostatavad ja mõistlikud, võttes arvesse patsiendi eelistusi ning elukvaliteeti.

Elustiili muutus on oluline ka eakale

1. Soovitatav on piirata küllastunud rasvade, lihtsuhkrute ja soola tarbimist.
2. Samas võib ülearune dieedipidamine prof Rutteni sõnutsi kiirendada lihasmassi kadu.
3. Kiire kaalukaotus eakatel (tahtlik või tahtmatu) võib omakorda halvendada DM2 kulgu.
4. Liikumine on kasulik, kuid eakas vajab nõustamist, milline liikumisviis, kui sageli ja millise intensiivsusega on sobilik.
5. 60–70-aastased rasvunud inimesed võivad saada kasu intensiivsest elustiilisekkumisest.

Ravivalikud eakatel

1. Metformiin on kasulik ka eakatele, kuid pikaajalise kasutamise korral on risk kaalulanguseks ja B₁₂-vitamiini defitsiidi tekkeks. Kui eGFR on < 60 ml/min, soovitab prof Rutten hakata doosi vähendama. Hüpoksilistel patsientidel tuleks ravimi kasutamine lõpetada.
2. Sulfonüüluureaid tuleks eakatel kasutada ettevaatusega, kuna eakad ei pruugi hüpoglükeemiat tajuda tavapäraselt. Gliklasiidiga on prof Guy Rutteni sõnul siiski hüpoglükeemia risk väike.
3. DPP-4 inhibiitorid hüpoglükeemiat ei tekita, kuid nende efektiivsus on väiksem võrrelduna teiste gruppidega. Neerukahjustuse korral on vaja DPP-4 inhibiitori annust vähendada, v.a linagliptiini kasutamisel.
4. SGLT2 inhibiitoritel on keskmine veresuhkrutaset langetav efekt, samas vähendavad selle grupi esindajad albuminuuriat ning hospitaliseerimise riski südamepuudulikkuse tõttu.
5. GLP1 retseptori agonistid (GLP1-RA) on väga efektiivsed glükoositaseme langetajad, ei anna hüpoglükeemiat ning mõjuvad soodsalt kardiovaskulaarsele profiilile, sh > 75 aasta vanustel inimestel.
6. Insuliiniga alustamine või insuliinravi intensiivistamine peaks prof Rutteni sõnul jääma eakatel viimaseks valikuks – alles siis, kui teised variandid on end ammendanud.

Kokkuvõttes rõhutas prof Rutten, et eakatel peab lähenemine olema individuaalne. Keskenduda ei tuleks mitte niivõrd HbA1c näidule kui vaatama patsienti tervikuna: kas esineb haprust, sarkopeeniat, kognitiivset defitsiiti, hüpoglükeemiaid, millised on kaasuvad haigused ja nende raviskeem ning arutada patsiendiga, millised on tema enda eelistused.

Sõelumine neeruhaiguse varaseks avastamiseks on oluline

Prof Per-Henrik Groop (varasem nefroloogia ja nüüd ka sisemeditsiini professor, nefroloogiaosakonna ülemarst Helsingi Ülikoolis) rääkis diabeedi ja neeruhaiguste seostest esmatasandi kontekstis.

„Neeruhaiguste avastamises ja ravis on perearstidel ülioluline roll. Kui patsient jõuab juba minu, nefroloogini, on hilja,“ rõhutas prof Groop, lisades, et diabeetiline neeruhaigus on väga sage tüsistus – vähemalt kahel DM2-ga inimesel viiest kujuneb välja krooniline neeruhaigus (KNH).

Varaseks KNH diagnoosimiseks on vaja hinnata nii albuminuuria esinemist kui eGFR-i. KNH-d saab diabeetikul diagnoosida, kui albumiini-kreatiniini suhe (alb/crea) on ≥ 3 mg/mmol ja/või esineb halvenenud neerufunktsioon eGFR-iga < 60 ml / min / 1,73m² ning puuduvad viited muule primaarsele neerukahjustuse põhjusele.

„Kui leiame albuminuuria, annab see viite, et iga viimane kui üks baasmembraan kehas lekib. Neerufunktsiooni vähenemine < 60 ml / min / 1,73 m² näitab, et neerus on juba tekkinud armid, fibrootilised muutused. Enamik neerukahjustusega patsientidest on uuringute alusel mikroalbuminuuriaga, mida on uriinianalüüsi abil lihtne tuvastada. Paraku jääb mikroalbuminuuria sõelumine diabeetikutel üle maailma suboptimaalseks,“ märkis prof Rutten.

Sõelumine on tema sõnul siiski ülioluline, kuna nii albuminuuria kui eGFR-i taseme langus on seotud kardiovaskulaarsete sündmuste riski suurenemisega. Diabeet koos vaskulaarsete komplikatsioonidega omakorda vähendab inimese eeldatavat eluiga. Kui DM2 diagnoos vähendab eeldatavat eluiga kuue aasta võrra, siis DM2 koos kardiovaskulaarse haigusega juba 12 aastat, varajase KNH korral on eeldatav eluiga aga ligi 16 aastat lühem.

Standardlähenemine – viie sõrme reegel

Patsiendikäsitluseks pakkus prof Rutten nn viie sõrme reeglit, mida paraku kõikidele patsientidele endiselt ei pakuta.

1. Optimaalne veresuhkru kontroll (keskmiselt on eesmärk HbA1c < 7%).
2. Vererõhk (RR) < 130/80 mm Hg.
3. Lipiidide kontroll, sh LDL-kolesterool < 1,4 mmol/l.
4. Järjepidev RAAS-inhibiitori kasutamine.
5. Suitsetamise korral selle lõpetamine.

Vähemalt kolme „sõrme“ eesmärgi saavutamisega on võimalik olulisel määral vähendada lõppstaadiumis neerupuudulikkuse ja DM2-ga seonduva surma riski.

Lisaks eelnevale saab patsiendile pakkuda neerude kaitset uute ravimite näol, SGLT2 inhibiitorid ja mittesteroidne mineralokortikoidiretseptori antagonist (MRA) finerenoon ennetavad südame-veresoonkonna- ja neeruhaigusi ning parandavad seeläbi DM2 ja KNH-ga patsiendi prognoosi. GLP-1 RA-d vähendavad mikroalbuminuuriat ja pakuvad kardioprotektsiooni.

Kaksikagonistid – uued tuuled inkretiinravis

Prof Michael Nauck (diabeedi kliiniliste uuringute juht St. Josefi Haiglas Ruhri Ülikoolis Bochumis Saksamaal) rääkis lähemalt inkretiinravist.

„Bariaatrilist kirurgiat (Roux-en-Y Gastric Bypass) võib vaadelda koagonistide eelkäijana – see toob kaasa efektiivse kaalulanguse ja diabeedi remissiooni. Algselt arvati, et operatiivse ravi mõju saabub toidu söömise piiramise kaudu, kuid hiljem on leitud, et operatsioon mõjutab ka inkretiinhormoonide keskkonda, sh GLP-1, GIP, glükakooni ja peptiid YY (PYY) sekretsiooni. Kui vaadata olukorda enne ja pärast operatsiooni, võime operatsiooni järel näha 6–10-kordset GLP-1 sekretsiooni suurenemist plasmas. See on sarnane olukorraga, mida näeme GLP-1 RA manustamise järel,“ selgitas prof Nauck.

„Kui vaadata bariaatrilist kirurgiat kui noaga farmakoloogiat, võiks küsida, miks mitte kasutada kohe farmakoloogilist lähenemist? Uurijate tähelepanu on köitnud mitme molekuli koosmõjutamine, lootuses saada sellest suuremat kasu. Näiteks GLP-1 ja GIP-i (ja viimastel andmetel ka glükagooni) kooskasutamine võiks suurendada insuliini sekretsiooni, kaalulangus omakorda (võimalik, et just GIP-i mõjutamisega) suurendab insuliinitundlikkust, GLP-1 koos PYY, amüliini või ehk ka GIP-iga võiks vähendada isu ja energiatarbimist, glükagoon omakorda suurendab energia kulutamist,“ tõi prof Michale Nauck näiteid.

Potentsiaalsed näidustused raviks kaksik- või kolmikagonistidega võiksid olla DM2 ja selle komplikatsioonid (kardiovaskulaarhaigus, KNH, mikrovaskulaarsed komplikatsioonid) ning rasvumine ja selle tüsistused (rasvmaks ja maksafibroos, kardiovaskulaarne haigus, prediabeet ja selle progresseerumine DM2-ks, uneapnoe jne).

Esimene kaksikagonist, mis on DM2 ravis heaks kiidetud – ja mis arvatavalt saab edaspidi heakskiidu ka rasvumise ravimina –, on tirsepatiid, mis seondub GLP-1 ja GIP retseptoritega. On leitud, et tirsepatiid on võrreldes selektiivse GLP-1 RA semaglutiidiga efektiivsem nii HbA1c taseme kui kaalu langetamises, toimemehhanismis on siiski veel nii mõndagi ebaselget.

Kolmikagonistid võiksid tulevikus olla veelgi efektiivsemad, kuna glükagooniretseptori agonist aitab suurendada energia kulutamist.

Kasutatud kirjandus

1. Lascar N, Brown J, Pattison H. Type 2 diabetes in adolescents and young adults. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jan; 6 (1): 69–80.
2. Mayer-Davies EJ, Lawrence JM, Dabela D. Incidence Trends of Type 1 and Type 2 Diabetes among Youths, 2002–2012. N Engl J Med 2017; 376: 1419–429.
3. Gregg E, Jakicic J, Blackburn G. Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov; 4 (11): 913–921.
4. Sattar N, Rawshani A, Franzen S. Age at Diagnosis of Type 2 Diabetes Mellitus and Associations With Cardiovascular and Mortality Risks. Circulation. 2019 May 7; 139 (19): 2228–2237.
5. TODAY Study Group, Bjornstad P, Drews KL. Long-Term Complications in Youth-Onset Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021 Jul 29; 385 (5): 416–426.
6. Levitt Katz LE, Swami S, Abraham M. Neuropsychiatric disorders at the presentation of type 2 diabetes mellitus in children. Pediatric Diabetes 2005; 6 (2): 84–89.
7. Benhalima K, Wilmot E, Khunti K. Type 2 diabetes in younger adults: clinical characteristics, diabetes-related complications and management of risk factors. Prim Care Diabetes 2011 Apr; 5(1): 57–62.
8. Barker MM, Davies MJ, Zaccardi F. Age at Diagnosis of Type 2 Diabetes and Depressive Symptoms, Diabetes-Specific Distress, and Self-Compassion. Diabetes Care 2023; 46 (3): 579–586.
9. Nadeau KJ, Mather KJ, Arslanian SA. Restoring Insulin Secretion (RISE): design of studies of β-cell preservation in prediabetes and early type 2 diabetes across the life span.
   Diabetes Care 2014; 37 (3): 780–788.
10. Van Oort S, Rutters S, Warlé-van Herwaarden MF. Characteristics associated with polypharmacy in people with type 2 diabetes: the Dutch Diabetes Pearl cohort. Diabet Med 2021 Apr; 38 (4): e14406.