Eestis esineb järjest rohkem pahaloomulist melanoomi

Artikli autor: Põhja-Eesti Regionaalhaigla onkoloog-vanemarst Kadri Putnik

Maliigne ehk pahaloomuline melanoom on melanotsüütidest pärinev pahaloomuline kasvaja. Melanoomid lokaliseeruvad enamasti nahal, harvem limaskestadel ja silmas. Melanoomid moodustavad umbes 15% nahakasvajatest, ent samal ajal põhjustavad 90% nahakasvajatest tingitud surmadest (1).

Melanoomi esinemissagedus kasvab kogu maailmas. Sarnast tõusutrendi näitab ka Eesti vähiregistri statistika, kus aastatel 1995–2013 kasvas maliigse nahamelanoomi esinemissagedus nii naiste kui ka meeste seas igal aastal keskmiselt 4% (3).

Ameerika Ühendriikide riikliku vähiinstituudi andmetel on melanoomi haigestumine endiselt tõusutrendis ning moodustab sealsetel andmetel esmastest pahaloomulistest kasvajatest 5,6%, mis teeb melanoomist sageduselt viienda vähipaikme (1, 2). Eesti vähiregistri andmetel moodustab pahaloomuline melanoom 2,7% kõikidest pahaloomuliste kasvajate esmasjuhtudest ning on sageduselt 9. kohal.

Maliigse melanoomi esinemine varieerub 3–5 juhust 100 000 elaniku kohta Vahemere maades kuni 12–20 juhuni 100 000 elaniku kohta Põhjamaades. 2019. aastal oli Eestis vähiregistri andmetel 243 melanoomi esmasjuhtu. Haigestumuskordaja on 18,31 juhtu 100 000 elaniku kohta (naistel vastavalt 19,6 ja meestel 16,9).

Enam kui pooled esmasjuhtudest diagnoositakse noorematel kui 60 eluaastat. Haigestunutest 20% moodustavad noored täiskasvanud (20–45 a).Eestis sureb kaugelearenenud melanoomi tõttu igal aastal umbes 50 inimest.

Melanoomi iseloomustab varajane metastaseerumine lümfi- ja vereringesüsteemi. Umbes 20% esmaselt diagnoositud melanoomidest on juba siiretega regionaalsetes lümfisõlmedes või kauglevikuga. Metastaasid on leitavad kõige sagedamini kopsudes ja maksas, luudes ja nahaaluskoes ning ajukoes (1, 2).

Varakult diagnoositud melanoom on hea prognoosiga, lubades ligi 99%-list tervistumist, kuid metastaseerunud melanoomi korral on elulemuse näitajad väga halvad. Keskmine oodatav eluiga kaugelearenenud melanoomi korral ilma ravita on 6–9 kuud. Kesknärvisüsteemi haaratuse korral on elulemuse näitajad kõige halvemad, viies oodatava eluea pikkuse alla 6 kuu (4, 8).

Ameerika Ühendriikide vähiinstituudi statistika (SEER) andmebaasides on kõikide melanoomide viie aasta relatiivne elulemus 99,3%, kuid vaadates haiguse leviku ulatust täpsemalt, langeb viie aasta elulemuse määr lümfisõlmede haaratuse korral 68%-le ning haiguse kaugleviku korral on oodatav viieaastane elulemus vaid 29% (1).

Euroopa vähielulemuse andmebaas (EUROCARE) avaldas 2015. aastal erinevate Euroopa riikide vähihaigestumuse ja elulemuse uuringus EUROCARE-5, et ajavahemikul 2000–2007 oli maliigse nahamelanoomiga patsientide Euroopa keskmine viie aasta elulemus 83%, Eestis aga 72% (3, 5).

Kokkuvõtvalt on uuringu autorid pidanud oluliseks märkida, et vaatamata melanoomi haigestumuse kasvule viimaste aastakümnete jooksul, on suremus melanoomi vähenenud (1).

Suurimaks regionaalse erinevuse põhjuseks arvatakse olevat endiselt haiguse hiline avastamine Ida-Euroopa riikides, eriti võrreldes Põhjamaadega. Kui varasemates EUROCARE-i analüüsides on vahe Ida-Euroopa ning Kesk- ja Põhja-Euroopa patsientide elulemuses märkimisväärne, siis mainitud viimases analüüsis on eri regioonide vahe vähenemas (3, 5).

Ennetus ja riskifaktorid

Iga pahaloomulise haiguse parim ravi on ennetus ehk mittehaigestumine või varajane avastamine. Siiani ei ole suudetud populatsioonipõhiste asümptomaatiliste inimeste sõeluuringutega tõendada mõju melanoomi elulemusele. Küll on aga leitud sellel olevat roll varajaste melanoomide avastamisel, mispärast on oluline osa haiguse ennetamisel just teavituskampaaniatel ning riskifaktorite tutvustamisel laiemale populatsioonile (2).

Pikaajaliste teavituskampaaniate kasu inimeste tervisekäitumises on esimesena tõendanud Austraalia, kus alustati teavitustööga 1980. aastatel. Austraalias on päikesekaitse sama elementaarne kui kätepesu ning tänu järjekindlale teavitusele on viimaste aastate haigestumuse kasvule vaatamata hakanud melanoomi suremus vähenema.

Haigestumuse seisukohalt on kõige enam inimese enda poolt mõjutatav riskifaktor ultraviolettkiirguse (UVK) ekspositsioon nahale, kusjuures naha seisukohalt ei ole vahet, kas tegemist on loodusliku või kunstliku kiirgusega (st solaariumid).

Kui pikaajalist ning kroonilist ekspositsiooni peetakse peamiseks mittemelanoomsete nahavähkide (lamerakuline nahavähk ja basaalrakuline nahavähk) riskifaktoriks, siis melanoomi tekkerisk suureneb eelkõige ägeda ja tugeva nahapõletuse tagajärjel. Põhjuseks peetakse nii UVB- kui ka UVA-kiirguse otsest toimet naharaku DNA replikatsiooni. UV-kiirgus mõjutab negatiivselt ka reparatsioonimehhanisme, mistõttu kahjustunud melanotsüüdid saavad paljuneda. Laste ning noorukite päikesepõletusi peetakse melanoomi tekkeriski seisukohalt väga ohtlikuks, seepärast tuleb eriti suurt tähelepanu pöörata laste nahale (1, 2).

Melanoomi peetakse ekslikult vaid „heleda naha“ haiguseks. Tegelikkuses esineb haigust erinevate naha fototüüpide korral. Tõsi, I–II naha fototüübi korral on päikesepõletuse tekkerisk oluliselt suurem ning seetõttu esineb naha pahaloomulisi kasvajaid ka rohkem.

Naha fototüüpe liigitatakse ultraviolettkiirgusest põhjustatud nahareaktsiooni alusel neljaks:

I – päikesepõletus tekib alati, nahk ei päevitu;

II – päikesepõletus tekib sageli, nahk päevitub vähe;

III – päikesepõletus tekib harva, nahk päevitub alati;

IV – päikesepõletust ei teki kunagi, alati kaasneb päevitus.

Oluliselt suurem risk haigestuda melanoomi on ka patsientidel, kelle nahal esineb rohkelt pigmentneevuseid (üle 100) ning kelle perekonnas on lähisugulastel esinenud melanoom.

Perekondlikult seostatavat melanoomi esineb umbes 5–10%-l patsientidest. CDKN2A iduliini mutatsioon on praegustel andmetel kõige sagedamini seostatav perekondlikus liinis kulgeva melanoomiga (11). Oluliselt harvem esineb nn düsplastiliste neevuste sündroomi (DNS), mida leitakse NF-1-geeni kandjatel (1). Lisaks perekondlikule anamneesile on oluliselt suurem risk melanoomi haigestuda patsientidel, kellel esineb immuunsüsteemi langus (HIV, pikaajaline immuunsupressioon ravi), või organsiirikuga patsientidel (1, 2).

Melanoomi haigestumise riski saab vähendada, vältides või minimeerides ärahoitavaid tegureid ehk ülemäärast ultraviolettkiirguse ekspositsiooni.

1. Hoiduda pikaajalisest viibimisest tugeva päikesekiirguse käes. Pole olemas tervislikku ja ohutut päevitust – päevituse teke on alati märk, et UV-kiirgusest kahjustatud nahk püüab ennast kaitsta. Eelistada tuleks viibimist õues/rannas pealelõunal, kui päikese aktiivsus on väiksem, või ilmadega, mil UV-indeks on ≤ 5.

2. Vältida täielikult solaariumit.

3. Kasutada UV-kiirguse vastu kaitsefaktoriga päevituskreemi, UV-kaitsega riideid ning päikeseprille juhtudel, kui tuleb viibida päikese käes.

4. Kaitsta lapsi igasuguse päikesepõletuse eest, sest enne 15. eluaastat saadud päikesepõletused on kõige suuremaks melanoomi riskifaktoriks.

Varajase avastamise olulisim osa on enesekontroll ja õigeaegne arsti juurde pöördumine. Eestis on esmaseks tervishoiutöötajaks nahakasvajate kahtlusel kas perearst või dermatoveneroloog.

Regulaarseks enesekontrolli läbiviimiseks on erinevaid soovitusi. Kõige lihtsamaks peetakse n-ö ABCDE-reeglit. Selle reegli järgi tuleks hinnata oma pigmentneevuseid ja kahtlaste muutuste korral pöörduda arsti vastuvõtule. Inimestel, kellel on suurem risk haigestuda nahavähki, soovitatakse kogu keha naha kontrolli dermatoskoopiliselt nahaarstil üks kord aastas.

Tabel 1. ABCDE-reegel

Oluline on märkida, et ABCDE-kriteerium ei kinnita diagnoosi, vaid on abivahend muutuste väljaselgitamisel. Lisaks ülaltoodud tähestikureeglile tasub pöörata tähelepanu pigmentneevustele, mis on oluliselt erinevad kõikidest teistest neevustest nahal – nn inetu pardipoja sündroom.

Neevus, mis sügeleb, leemendab, veritseb või hoopis kaob nahalt, jättes depigmenteerunud laigu, vajab nahakasvajatele spetsialiseerunud eriarsti tähelepanu. Melanoomi ei ole võimalik vaid nahavaatlusega kinnitada, kahtlased moodustised tuleb eemaldada kirurgiliselt. Haiguse diagnoosi kinnitab või välistab vaid kasvajakoe patohistoloogiline uuring. Histoloogiline uuring määratleb nii melanoomi alatüübi kui ka levikuulatuse. Lisaks kasvajakoe paksusele on oluline prognostiline näitaja algkolde haavandumine, perineuraalne ja lümfovaskulaarne invasioon.

Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsioon eristab melanoomi üheksat alatüüpi (sealhulgas ka limaskestade ja silma melanoom). Kliinilise leiu ning lokalisatsiooni järgi eristame nelja alavormi:

1. Pindleviv melanoom – kõige sagedasem nahamelanoomi alatüüp, mis moodustab 60–70% kõikidest naha melanoomidest. Kasv on rohkem mööda nahapinda horisontaalselt kui sügavusse. Sageli on iseloomulik sälguline ja ebaühtlane serv ning pigmendi ebaühtlus. Pindleviv melanoom on seotud päikesekahjustusega ja sagedamini leidub seda piirkondades, mida on kahjustanud UV-kiirgus.

2. Nodulaarne melanoom – erinevalt pindlevivast alavormist toimub sageli kasv vertikaalselt ning üsnagi väikese diameetriga algkolded on paksud ja mikroskoopiliselt haavandunud. Seetõttu peetakse nodulaarse melanoomi alavorme agressiivsemaks ning prognostiliselt halvemaks. Nimetatud alavormil ei ole tugevat seost päikesekahjustusega, see esineb 15–20%-l nahavormidest.

3. Lentignoosne melanoom / lentigo maligna – aeglase kasvuga nahamelanoom, mis on kõige rohkem seotud kroonilise päikesekahjustusega. Esineb rohkem eakamatel patsientidel, eelislokalisatsiooniks näonaha piirkond. Nahal on näha hajusate piiridega ebaühtlase kujuga pigmentmoodustis, mis enamasti ei kasva vertikaalselt sügavusse ega haavandu.

4. Akraalne melanoom – on kõige sagedasem melanoomi alavorm afroameerika päritoluga patsientidel, kuid seda esineb kõikide nahatüüpiga patsientidel. See alavorm lokaliseerub peopesades, jalataldadel või küünealustes piirkondades. Oma ebatüüpilise kliinilise pildi tõttu sageli diagnoosimine viibib, mistõttu on see prognostiliselt halvema prognoosiga.

5. Tinglikult on viies alavorm amelanootiline melanoom, mille diagnoosimine võib kujuneda keeruliseks ka väga kogenud nahaarstile. Põhjuseks on kasvajarakkudes melaniini pigmendi puudumine.

Kaugelearenenud melanoomidest 3–4%-l juhtudest ei leita vaatamata põhjalikele uuringutele algkollet. Peamiseks põhjuseks peetakse algkolde regressiooni, kuid ühe hüpoteesina arvatakse ka esinevat ektoopiliste melanotsüütide maligniseerumist (6).

Tänapäevase melanoomi diagnoosi juurde käib alati ka kasvajakoe mutatsioonide hindamine. Praeguseks on kliiniliselt olulised mutatsioonid BRAF, NRAS, c-KIT, PDGRFA. Neist olulisim on mutatsioon BRAF-geenis, mille olemasolu tingib RAF-MEK-ERK signaalitee püsiva aktivatsiooni, mis tüüpiliste kasvufaktorite puudumise korral stimuleerib omakorda kasvajarakkude agressiivsemat kasvu, proliferatsiooni ja elulemust.

Nahast lähtuvatest melanoomidest on 45–50% seotud mutatsiooniga BRAFV600. Oluliselt suurem on BRAF-mutatsiooni esinemine melanoomidel, mis ei ole seotud kroonilise päikesekahjustusega. Rutiinselt igapäevapraktikas veel mittemääratav NRAS-mutatsioon esineb eelkõige kroonilise päikesekahjustusega seostatavate melanoomide korral ning leitakse esinevat agressiivsetel ning lühema elulemusega melanoomidel (10). Tänapäevase sihtmärkraviga suudame mõjutada praegu vaid BRAFV600 geenimuutusega haigusvorme.

Varajase melanoomi ravi

Lokaalse nahamelanoomi ravi on kirurgiline ning valdavalt on tegemist hea prognoosiga. I staadiumi nahamelanoomi kümne aasta oodatav elulemus on erinevatel andmetel 95–99%.

Lokaalselt ja regionaalselt levinud melanoomi ravi on esmajoones kirurgiline.

Eelistatult eemaldatakse kasvaja täielikult juba sageli esmase diagnostilise protseduuri käigus (totaalbiopsia) ning vastavalt patomorfoloogilisele vastusele kasvajakolde paksuse ja haavandumise kohta tehakse edasised raviotsused.

Terapeutiline täielik lümfadenektoomia tehakse siis, kui haigus on diagnoosimise hetkel juba levinud regionaalsetesse lümfisõlmedesse.

Melanoomi algkolde paksusega üle 0,8 mm korral tehakse valvurlümfisõlme biopsia (sentinel lymph node biopsy), mille käigus eemaldatakse lümfidrenaaži esmased sõlmed ning seejärel otsustatakse edasise kirurgilise ravi vajadus. Et profülaktiline täielik lümfadenektoomia ei ole uuringute tulemusel parandanud melanoomi spetsiifilist elulemust, küll aga võib see operatsioon halvendada elukvaliteeti lümfostaasi ning muude operatsioonijärgsete tüsistuste näol, siis teatud juhtudel on viimastel aastatel kogu regionaalse lümfibasseini kirurgilisest eemaldamisest loobutud. Ravitaktika otsus tuleb patsiendi ja kirurgi ühisel arutelul. Täiendavat lümfadenektoomiat asendab võrdväärselt regulaarne jälgimisstrateegia, mis eeldab korrapäraseid jälgimisuuringuid (7, 9).

Haigus, mis on levinud regionaalsetesse lümfisõlmedesse (WHO klassifikatsiooni järgi III staadium) on oluliselt suurema taastekke ja metastaseerumise riskiga. Nagu eespool mainitud, on relatiivne viie aasta elulemuse määr sellistel haigetel vaid 68%. Kliinilistes uuringutes on saavutatud oluline haigusvaba elulemus ja kaugmetastaasivaba periood patsientidel, kes on saanud pärast kasvaja ning regionaalsete lümfisõlmede eemaldamist operatsioonijärgset ehk adjuvantset ravi. Operatsioonijärgset adjuvantravi soovitavad kõik rahvusvahelised ravijuhised 1. kategooria tõenduspõhisuse alusel. Ravimid, mida nimetatud leviku korral kasutatakse, on varasemalt oma kliinilist kasu juba tõestanud kaugelearenenud melanoomi süsteemravis (7, 9).

Melanoomi süsteemravi

Kaugelearenenud haiguse peamine ravimeetod on süsteemne ravi. Kuni aastani 2010 oli kaugelearenenud pahaloomulise melanoomi süsteemse ravi ainus võimalus tsütostaatiline ravi dakarbasiiniga, mille ravivastuse saavutanute osakaal jäi alla 10%. Samuti ei ole dakarbasiiniga saavutatud olulist progressioonivaba või üldise eluea pikenemist, seetõttu ei ole nimetatud ravim enam esmavalikuna kasutusel (8, 9).

Praeguseks on melanoomi süsteemravis kasutusel sihtmärkravimid (BRAF ja MEK inhibiitorid) ning kontrollpunkti inhibiitorid (PD-1 vastased antikehad ja CTLA4 vastased antikehad).

Tabel 2. Melanoomi raviks kasutatavad ravimid

*Registreeritud näidustus vaid USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt.

Sihtmärkravimid – suukaudsed ravimid, mis mõjutavad RAF-MEK-ERK-i signaalitee blokeerimise kaudu kasvajarakkude proliferatsiooni nendes rakkudes, kus esineb BRAF-geenis mutatsioon, seega on ravi näidustatud vaid BRAF-muteerunud melanoomi korral. Ravile reageerijate osakaal kombinatsioonis BRAF-i ja MEK-i inhibiitoritega on 70% ning keskmine elulemus üle 25 kuu. Sihtmärkravi annab olulist kliinilist kasu ka KNS-i haaratusega melanoomi ravis.

Kontrollpunkti inhibiitorid – CTLA4 ja PD-1 toimemehhanism põhineb üldistavalt mittespetsiifilise immuunvastuse regulatsioonis. Kasvajavastase immuunmehhanismi aluseks on organismi T-rakkude võime üles leida ning hävitada elusaid (kasvaja)rakke. Kontrollpunkti inhibiitorite toimel organismi regulatoorsed inhibeerivad mehhanismid blokeeritakse ning selle tulemusel võimendub organismi enda suutlikkus tunda ära „võõras“ kude ning suunduda seda hävitama. Nivolumab ja pembrolisumab on monoklonaalsed antikehad, mille toimemehhanism baseerub selektiivsel PD-1 retseptori (programmed death 1) blokeerimisel T-raku pinnal. Ipilimumab blokeerib CTLA-4 raja poolt indutseeritud T-rakke, põhjustades kasvajasisese T-efektor/T-regulaatorrakkude suhte kasvu, mis toob kaasa kasvajaraku surma. Kontollpunkti inhibiitorite ravile reageerijatest kuni 20%-l on võimalus saavutada täielik ravivastus, mis jääb püsima aastateks.

Oluline on märkida, et alates 2010. aastast on Euroopa Ravimiamet (EMA) ja FDA registreerinud melanoomi raviks 11 toimeainet (vt tabel 2), seetõttu ei ole käesolevas artiklis võimalik kõikide ravimirühmade rolli melanoomi tänapäevases ravis põhjalikult käsitleda.

Kokkuvõtteks

Naha melanoom on valdavalt hea prognoosiga vaid varajase diagnoosi korral. Viimastel kümnenditel on melanoomi haigestumine endiselt kasvutrendis, kuid tänu riskifaktorite ning melanoomi varajaste tunnuste teavitustööle on võimalik õigeaegne efektiivne kasvajavastane ravi, mis tagab tervistumise. Viimase kümne aasta jooksul melanoomi süsteemravis toimunud muutused annavad lootust eluea pikenemisele ka kaugelearenenud haiguse korral.

Artikkel ilmus maikuu Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Saginala K et al. Epidemiology of Melanoma. Med Sci 2021; 9: 63.

2. Markovic SN et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 1: epidemiology, risk factors, screening, prevention, and diagnosis. Mayo Clin Proc 2007 Mar; 82 (3): 364–380.

3. Padrik P, Valter A, Valter E, Baburin A, Innos K. Trends in incidence and survival of cutaneous malignant melanoma in Estonia: a population based study. Acta Oncologica 2017; 56 (1): 52−58.

4. Michielin O et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 (Suppl 5): v126–v132.

5. Crocetti E et al. Survival of patients with skin melanoma in Europe increases further: Results of the EUROCARE-5 study. Eur J Cancer 2015 Oct; 51 (15): 2179–2190.

6. Egberts F et al. Metastatic melanoma of unknown primary resembles the genotype of cutaneous melanomas. Ann Oncol 2014; 25: 246–250.

7. Michielin O et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of locoregional melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol 2020 Nov; 31 (11): 1449–1461.

8. Keilholz U et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol 2020 Nov; 31 (11): 1435–144

9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma, v1.2022. https://www.nccn.org/guidelines/.

10. Hayward NK et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 2017 May 11; 545 (7653): 175–180.

11. Rossi M et al. Familial Melanoma: Diagnostic and Management Implications. Dermatol Pract Concept 2019 Jan; 9 (1): 10–16.