Depressiooni geneetilised riskitegurid ja arengusuunad kliinilises praktikas

Autor: Kelli Lehto, neuropsühhiaatrilise geneetika kaasprofessor, Tartu Ülikooli genoomika instituut

Depressioon on sagedasti esinev meeleoluhäire, mis halvendab paljude inimeste elukvaliteeti ning on üks peamistest töövõimetuse põhjustajatest maailmas (1). Depressiooni avaldumisel mängivad olulist rolli nii keskkond kui ka geneetilised tegurid. Kuigi depressiooni pärilikkus jääb 30–50% vahele, on depressiooni geneetilisi markereid olnud keeruline leida.

Praeguseks on suurte ülegenoomsete uuringute abil teada, et depressiooni avaldumist mõjutab üheskoos väga suur hulk geenivariante, millest igaühel eraldi on vaid väga väike mõju. Psühhiaatrilise geneetika uue suunana arendatakse depressiooni geneetilisi riskiskoore, milles võetakse arvesse suure hulga geenivariantide summaarne efekt, et võimaldada täpsemalt hinnata depressiooni geneetilist eelsoodumust indiviidi tasandil ja abistada klinitsiste täpsemal diagnoosimisel ning ravivalikute tegemisel.

Depressiooni epidemioloogia

Sageli on depressioonil krooniline kulg ja haigusega kaasnev töövõimetus võib kesta mitu aastat, mistõttu on see ühiskonnale väga kulukas rahvatervishoiu probleem, mille mõju vähendamisele tuleks ühiskonnas pöörata suuremat tähelepanu.

Depressiooni põeb elu jooksul umbes 10–20% populatsioonist (1,2), seejuures esineb naistel depressiooni kaks korda sagedamini kui meestel.

Kuigi depressioon võib esineda igas vanuses, on kõige suuremas riskis nooremas täiskasvanueas inimesed. Depressiooni peamised riskitegurid on vanus, sugu, stress, lapsepõlvetraumad, mõned isiksuseomadused ja kaasuvad somaatilised haigused (3). Lisaks mõjutavad depressiooni avaldumist ka geneetilised tegurid. Kaksikute ja perekondade uuringute tulemuste põhjal on teada, et depressiooni pärilikkus jääb 30–50% vahele (4). Ülejäänud variatiivsust haiguse avaldumisel seletavad keskkonnast tulenevad tegurid ja mõõtmisviga. Sellest tulenevalt võime järeldada, et geneetilistel teguritel on depressiooni avaldumisel mõõdukalt oluline roll.

„Depressioonigeeni“ otsingutel

Teadmine depressiooni päriliku komponendi kohta on pannud aluse aastakümnetepikkusele tormijooksule, leidmaks „depressioonigeeni“, mis aitaks paremini mõista depressiooni bioloogilisi tekkemehhanisme, et võimaldada varakult tuvastada suure riskiga indiviide või arendada efektiivsemaid depressiooniravimeid. Kuid seda ühte tugeva mõjuga depressioonigeeni ei ole tänaseni leitud. Pikalt otsiti seda nn kandidaatgeenide seast, mis on seotud näiteks mõne antidepressandi toimemehhanismi või aju toimimisega seotud konkreetsete valkude kodeerimisega.

Praeguseks teame, et depressioon on komplekshaigus, millel on keerukas geneetiline ülesehitus. See tähendab, et depressiooni avaldumist mõjutavad nii keskkonnategurid kui ka väga paljud geenivariandid üle terve genoomi, millest igaühel on vaid väikene mõju haiguse avaldumisele. Samuti võime olla kindlad, et igal inimesel esineb vähemalt mõni depressiooni riski suurendavatest geenivariantidest – ühel rohkem, teisel vähem.

Need teadmised on selginenud viimase kümne aasta hiigelsuurte ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute (genome-wide association study, GWAS) baasilt, mis on tiheda ülemaailmse teaduskoostöö tulemus. Ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud võrdlevad depressioonipatsientide ja kontrollrühma geeniandmeid, et leida üles need geenivariandid, mille esinemissagedus rühmade vahel erineb. Kui kandidaatgeenide lähenemisel selekteeriti huvipakkuv geenipiirkond, tuginedes varasemale teadmisele depressiooniga seotud bioloogilise mehhanismi kohta, siis ülegenoomne meetod keskendub hüpoteesivabalt sadadele tuhandetele geenipiirkondadele üle terve genoomi. Selline lähenemine soodustab uute avastuste tegemist, kuna depressiooniga võivad olla seotud ka niisugused geenipiirkonnad, mida varem ei osatud kahtlustada.

Selle lähenemise üheks kitsaskohaks on aga asjaolu, et tillukeste geeniefektide üles leidmiseks on vaja tohutult suuri valimeid, et tagada uuteks avastusteks vajalik statistiline võimsus. Psühhiaatrilise genoomika konsortsiumi (Psychiatric Genomics Consortium) depressiooni töögrupp on viimase kümne aasta jooksul pannud ühise eesmärgi nimel koos tööle teadlasi kümnetest suurtest biopankadest. Kui kümme aastat tagasi oli analüüsi kaasatud „vaid“ ligi 19 000 indiviidi, ei õnnestunud teadlastel leida mitte ühtegi depressiooniga tugevalt seotud geenivarianti (5). Aastaks 2018 oli tänu jõudsale rahvusvahelisele koostööle kasvanud valimi suurus 500 000 lähedale ning seeläbi õnnestus tuvastada 44 depressiooniga seotud geenivarianti (6). Aastal 2019 oli valim juba üle 800 000 ja tulemuseks 102 depressiooniga seotud geenivarianti (7). Selles töös tuvastatud depressiooniga seotud geenid ja nende juhtteed viitavad aju prefrontaalsete regioonide olulisusele depressiooni avaldumisel. Praegu jätkub suundumus püüda ülegenoomsete uuringute valimeid suurendada, kuniks oleme tuvastanud suurema osa depressiooniga seotud sagedastest geenivariantidest.

Kui ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud keskenduvad populatsioonis sagedasti esinevate geenivariantide uurimisele (sellised variandid esinevad rohkem kui viiel protsendil inimestest), siis praeguseks on uuritud ka haruldaste ja harvaesinevate geenivariantide seoseid depressiooniga (esinemissagedus populatsioonis vastavalt < 0,5% ja < 5%).

Haruldased geeni koopiaarvu muutused, kus osa piirkonnast on mitmekordistunud või kopeerimata jäetud, on tugevalt seotud mitme neuroarengulise häirega, nagu autismispektri häired, vaimne alaareng ja skisofreenia, kuid depressiooniga seoses on neid vähem uuritud.

Üks hiljutine metaanalüüs leidis seose lühikeste koopiaarvude (pikkusega alla 100 kb) ja depressiooni vahel ning tulemused viitavad sellele, et haruldased koopiaarvu muutused võivad mõjutada depressiooni teket geeni muutuste avaldumise kaudu (8). Teine, Suurbritannia Biopangas tehtud uuring leidis seose depressiooni ja 53 koopiaarvu muutuse vahel, mida on varasemalt seostatud neuroarenguliste häiretega (9).

Praeguseks teadaoleva põhjal tundub, et ka haruldased geenivariandid mängivad rolli depressiooni riski kujunemisel, kuid see valdkond vajab veel põhjalikumat uurimist.

Depressiooni geneetilised seosed kaasuvate haiguste ja riskifaktoritega

Depressiooniga kaasneb sageli ka teisi psühhiaatrilisi ja somaatilisi haiguseid, mis mõjutavad oluliselt depressioonipatsientide elukvaliteeti (2, 10–12). Ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute tulemuste abil on võimalik teha geneetilisi korrelatsioonianalüüse, mis aitavad uurida, kas tugeva komorbiidsuse taga võib peituda ühine geneetiline arhitektuur. Geneetiliste korrelatsioonide arvutamise algoritmide aluseks on kahe huvipakkuva haiguse ülegenoomse assotsiatsiooniuuringu tulemused ehk koondstatistikud, milles sisaldub info iga geenivariandi ja huvipakkuva tunnuse seose tugevuse kohta.

Seda infot kasutades on spetsiaalse algoritmi abil võimalik välja arvutada, mil määral kaks tunnust geneetiliselt kattuvad. Näiteks oleme näidanud geneetilist kattuvust depressiooni ja astma vahel (13). Samuti on varasemalt leitud tugev geneetiline kattuvus depressiooni ja teiste psühhiaatriliste fenotüüpide, näiteks neurootilisuse, skisofreenia, insomnia ja bipolaarse häire vahel (7). Lisaks on tuvastatud geneetiline kattuvus ka somaatiliste haiguste, näiteks südame isheemiatõve ja elustiilitegurite (suitsetamine, ülekaal, aga ka haridustase) vahel (7).

Kuid korrelatsioon ei ütle midagi selle kohta, kumb haigus või tunnus teist võib põhjustada. Geneetiline kattuvus võib viidata nii ühistele bioloogilistele mehhanismidele kui ka geneetilisele pleiotroopiale, mille kohaselt võivad samad geenivariandid avaldada mõju mitmele tunnusele. Siinkohal on oluline välja selgitada seose põhjuslikkuse suund ehk kas depressioon põhjustab teist haigust või vastupidi.

Ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute tulemused võimaldavad ka uurida kahe haiguse või tunnuse põhjuslikku seost, kasutades Mendeli randomiseerimise meetodit. Selle meetodi abil on näiteks leitud, et depressioonil pigem ei ole neurootilisusele põhjuslikku mõju, kuid neurootilisusel depressioonile siiski on (7). Seega võib kõrge neurootilisus olla hilisema depressiooni põhjustajaks.

Depressiooni ennustamine polügeensete riskiskooridega

Kuidas kasutada teadmist, et ühte depressioonigeeni pole olemas, vaid on palju depressioonisoodumust mõjustavaid, kuid väga väikese efektiga geenivariante üle terve genoomi? Üks lihtne ja suure potentsiaaliga lahendus on summeerida väikesed geneetilised efektid kokku üheks polügeenseks riskiskooriks (PRS). PRSide kasutamine haigusriskide ennustamisel on uudne meetod, mis on mõne teise komplekshaiguse korral juba liikumas kliinilisse kasutusse, näiteks südame isheemiatõve ja teist tüüpi diabeedi haigusriskide hindamises (14).

PRSide arvutamine baseerub taas kord algoritmidel, mille aluseks on ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute koondstatistikud kõikide tuvastatud geeniefektide kohta. Polügeensete riskiskooride ennustusvõime sõltub aga ülegenoomse assotsiatsiooniuuringu statistilisest võimsusest (ehk valimi piisavast suurusest), mille baasil PRS on arvutatud. Hetkel seletab depressiooni PRS vaid umbes 4% depressiooni variatiivsusest (15), mida on veel üsna vähe, arvestades, et pärilik komponent panustab 30–50% ulatuses. Võrdluseks on skisofreenia PRSid, mis ennustavad umbes 11% skisofreenia variatiivsusest.

Päriliku komponendi hulka käib loomulikult veel hulk erinevaid geeniefekte, mida meil ei ole ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringutega võimalik tuvastada, näiteks haruldaste geenivariantide mõju. PRSide ennustusvõimekusel on küll veel kõvasti arenguruumi, kuid juba näeme PRSide potentsiaali depressiooni riski ennustamisel, kui võrrelda kõige kõrgema geneetilise riskiga indiviidide depressiooni tõenäosust madalaima geneetilise riskiga indiviididega. Siin näeme, et indiviididel, kes kuuluvad kõige kõrgema geneetilise riskiga 10% hulka, on depressiooni tõenäosus ligikaudu kaks korda suurem kui kõige madalama riskiga 10% hulka kuuluvatel indiviididel (7). Samuti on positiivne asjaolu, et depressiooni polügeensed riskiskoorid ennustavad depressiooni ka erinevates valimites, mis oli suur puudujääk kandidaatgeenide lähenemise juures.

Seega on lootust, et saavutades veelgi suuremaid valimeid, paraneb tulevikus polügeensete riskiskooride ennustusvõime veelgi. Lisaks valimite suurendamisele, tuleb edaspidi pöörata rohkem tähelepanu ka täpsema informatsiooni kogumisele depressioonipatsientide sümptomaatika kohta. Seda seetõttu, et depressioon on väga heterogeenne haigus ning kahel depressioonipatsiendil ei pruugi olla palju kattuvaid sümptomeid. Sedalaadi suur heterogeensus kliinilises profiilis aga raskendab täpsete geneetiliste avastuste tegemist ja seeläbi ka PRSide potentsiaali haiguse alatüüpide ennustamisel.

Kuidas saab psühhiaatriline geneetika aidata depressioonipatsienti?

Kuigi psühhiaatrias oleme veel kaugel PRSide kliinilisest kasutamisest, on neil siiski suur potentsiaal olla abistav jõud nii psühhiaatriliste häirete diagnoosimisel kui ka raviplaanide valiku juures ning sellised uuringud on juba käimas. Näiteks on loomisel polügeensed riskiskoorid, mille abil oleks võimalik ennustada tõenäolist ravivastust antidepressantidele, säästes patsienti praegusest katse-eksitusmeetodi kadalipust (16). Samuti tegeletakse ka raske ja antidepressantravile allumatu depressiooni geneetiliste ennustusmudelite arendamisega (17).

Sageli on psüühikahäirete esmased sümptomid mittespetsiifilised ja võivad haiguse algfaasis viidata erinevatele häiretele, mille sümptomid kattuvad. Näiteks võivad esmapöörduja depressioonisümptomid esineda ka bipolaarse häire, skisofreenia või ka varases faasis Alzheimeri tõve korral. Kõikide nende häirete ravilähenemised on erinevad, mistõttu on arstil oluline teada juba haiguse algusfaasis, millises suunas sümptomid tõenäoliselt arenema hakkavad. See võimaldab määrata patsiendile just tema häirele vastava ravi. Lisaks on tihtipeale keeruline eristada erinevaid häireid neuroarenguliste häirete korral, nagu aktiivsus- ja tähelepanuhäire, autism ja vaimne alaareng, mis algavad juba varases lapseeas. Polügeensete riskiskooride abil on tulevikus loodetavasti võimalik arstil juba haiguse varases faasis hinnata patsiendi individuaalset soodumust erinevate patoloogiate suhtes. Kombineerides seda infot patsiendi kliinilise pildi, perekonna anamneesi ja teiste riskiteguritega, saab aga jõuda kiiremini õige diagnoosi ning efektiivsema raviplaanini.

Artikkel ilmus oktoobri Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Kessler RC, Bromet EJ. The Epidemiology of Depression Across Cultures. Annu Rev Public Health 2013;34:119–138.
2. Andrade L, Caraveo‐anduaga JJ, Berglund P et al. The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) surveys. Int J Methods Psychiatr Res 2003;12:3–21.
3. Bromet E, Andrade LH, Hwang I et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med 2011;9:90.
4. Kendall KM, Van Assche E, Andlauer TFM et al. The genetic basis of major depression. Psychol Med 2021;51:2217–2230.
5. Sullivan PF, Daly MJ, Ripke S et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry 2013;18:497–511.
6. Wray NR, Ripke S, Mattheisen M et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet 2018;50:668.
7. Howard DM, Adams MJ, Clarke T-K et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci 2019;22:343–352.
8. Zhang X, Abdellaoui A, Rucker J et al. Genome-wide Burden of Rare Short Deletions Is Enriched in Major Depressive Disorder in Four Cohorts. Biol Psychiatry 2019;85:1065–1073.
9. Kendall KM, Rees E, Bracher-Smith M et al. Association of Rare Copy Number Variants With Risk of Depression. JAMA Psychiatry 2019;76:818–825.
10. Hare DL, Toukhsati SR, Johansson P et al. Depression and cardiovascular disease: a clinical review. Eur Heart J 2014;35:1365–1372.
11. Jiang M, Qin P, Yang X. Comorbidity between depression and asthma via immune-inflammatory pathways: A meta-analysis. J Affect Disord 2014;166:22–29.
12. Roy T, Lloyd CE. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord 2012;142:S8–S21.
13. Lehto K, Pedersen NL, Almqvist C et al. Asthma and affective traits in adults: a genetically informative study. Eur Respir J;53 . Epub ahead of print May 1, 2019. DOI: 10.1183/13993003.02142-2018.
14. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 2018;50:1219.
15. Murray GK, Lin T, Austin J et al. Could Polygenic Risk Scores Be Useful in Psychiatry?: A Review. JAMA Psychiatry 2021;78:210–219.
16. Pain O, Hodgson K, Trubetskoy V et al. Identifying the Common Genetic Basis of Antidepressant Response. Biol Psychiatry Glob Open Sci . Epub ahead of print August 3, 2021. DOI: 10.1016/j.bpsgos.2021.07.008.
17. Clements CC, Karlsson R, Lu Y et al. Genome-wide association study of patients with a severe major depressive episode treated with electroconvulsive therapy. Mol Psychiatry 2021;26:2429–2439.