COVID-19 ja reumaatilised probleemid täiskasvanutel

Autor: Liis Puis, Tartu Ülikooli reumatoloogia eriala arst-resident

Autoimmuunhaiguste täpne etiopatogenees on teadmata, küll aga on leitud, et pärilike ja keskkondlike faktorite koosmõjul kujuneb immuunsüsteemi funktsiooni häire, milles on oluline roll molekulaarsel mimikril ja autoantigeenide olemasolul.

Tähtis osa on siinkohal ka mikroobidel ja viirustel ning seda läbi mitme mehhanismi:

1) immuunsüsteemi funktsiooni normaalse tasakaalu häirumine;

2) infektsioonist haaratud koe rakkude struktuursete komponentide vabanemine ja kontakteerumine immuunsüsteemi rakkudega;

3) infektsiooni haaratud nn barjääritaguste organite (nt silma eeskamber jm) antigeenide vabanemine ja kontakteerumine immuunsüsteemi rakkudega;

4) organismi normaalse mikrofloora tasakaalu muutus, mis kutsub esile väliskeskkonnaga tihedas kontaktis olevate kudede immuunregulatoorsete mehhanismide häirumise, suurendades seeläbi teiste välisfaktorite (sh antigeenide) toimet (1).

Enne ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga koroonaviiruse (SARS-CoV-2) pandeemiat olid peamised tuntud viirused, millel on võime vallandada autoimmuunseid haiguseid, parvoviirus B19, Epstein-Barri viirus (EBV), tsütomegaloviirus (CMV), herpesviirus-6, inimese T-lümfotroopne viirus 1 (HTLV-1), A- ja C-hepatiidi viirus ja punetisteviirus (2). Viimasel kahel aastal on aga järjest enam olnud juttu ka SARS-CoV-2 potentsiaalsest võimest indutseerida autoimmuunseid protsesse.

COVID-19 süsteemsel infektsioonil, millel võib esineda väljendusi kõikides organsüsteemides, on sarnasusi autoimmuunhaigustega nii kliiniliste ilmingute, immuunvastuse kui ka patogeneetiliste mehhanismide tasandil (3). Oma osa on ka infektsiooni foonil tekkivatel autoantikehadel.

Viirusejärgne autoantikehade produktsioon, mis võib potentsiaalselt viia koekahjustuseni, on üks peamistest viirusest indutseeritud autoimmuunsuse mehhanismidest (4).

COVID-19 ja kaasuvate reumaatiliste probleemide dilemmad

Reumatoloogia vallas on enim avaldatud ülevaateid COVID-19 infektsiooniga seotud artalgiast, artriidist, müalgiast, üldisest väsimusest, süsteemsetest vaskuliitidest (peamiselt leukotsütoklastiline vaskuliit ja lastel esinev Kawasaki haigus), oluliselt vähem aga süsteemsest erütematoossest luupusest ja müosiitidest. Eraldi käsitletakse ka autoantikehade (peamiselt antifosfolipiidantikehade) esinemist ning nende võimalikku rolli haiguse foonil kujunevate tüsistuste patogeneesis. Kirjeldatud on ka hemofagotsüütset sündroomi, mis küll on väga harv haiguse tüsistus (5, 6).

Täpne COVID-19-ga seotud artralgia ja artriidi mehhanism on ebaselge. COVID-19 infektsiooniga esinev immuundüsregulatsioon ja komplemendi aktivatsioon võivad viia immuunkomplekside ladestumiseni liigestes ja mööduva sünoviidini (7). Viirushaigusest tingitud müalgia ja väsimus on paljuski seotud interleukiin-6 kõrgenenud tasemega (8). COVID-19 järgse väsimuse tekkes arvatakse olevat roll tsentraalsetel (krooniline põletik ajukoes), perifeersetel (sarkolemmi kahjustus ja lihaskiudude atroofia) ja psühholoogilistel faktoritel (9).

Müalgia on COVID-19 korral sagedasem kui artralgia, artriiti kirjeldatakse veel vähe (10). Erinevates uuringutes kirjeldatud kaebuste esinemissagedus on varieeruv. Lihasevalu on kirjeldatud keskmiselt 44%-l COVID-19-patsientidest ja liigesevalu ~15%-l (10, 11).

Avaldatud reaktiivse artriidi haigusjuhtudes on näha üsna sarnast COVID-19 järgse reaktiivse artriidi kliinilist mustrit – keskmiselt üks nädal pärast COVID-19 sümptomite lahenemist tekib alajäseme liiges(t)es (põlv, hüppeliiges, labajalaliigesed), harvem randmes või õlas liigesepõletik ja veres CRV tõus, klassikaliselt on tegemist keskealise või vanema meessoost patsiendiga (12).

Liigeshaaratuse muster võib olla erinev – kirjeldatud on nii mono-, oligo- kui ka polüartriiti. Seega ei erine COVID-19 järgne reaktiivne artriit eriti teiste klassikaliste reaktiivset artriiti tekitavate nakkushaiguste, nagu soole- ja suguteede nakkushaiguste vallandatud reaktiivsetest liigesepõletikest.

Lõplikeks järeldusteks on veel vara

Praegu kättesaadavad uuringud ning ülevaated autoantikehade esinemisest ja reumaatiliste haiguste vallandumisest COVID-19 foonil on üsna väiksemahulised ning lõplikke järeldusi teha on veel vara.

Praegustele andmetele tuginedes tundub, et kuigi COVID-19 võib indutseerida mitmete erinevate autoantikehade teket, siis selget kliiniliselt olulist suurenenud reumaatiliste süsteemsete haiguste esinemissagedust pärast haiguse põdemist pole veel tõestatud. COVID-19 järgselt avaldunud müosiidid, täiskasvanute vaskuliidid ja süsteemse erütematoosse luupuse juhud on siiani jäänud eri populatsioonides pigem üksikjuhtudeks ning kindlat põhjuslikku seost on keeruline tõestada (12).

Küll aga on andmebaasides rohkem leitavad reaktiivse COVID-19 põdemise järgsed artriidi haigusjuhtude kirjeldused. Seega, kui epidemioloogiline, kliiniline ja seroloogiline leid sobib, võiks diagnoosival arstil mõte kanduda COVID-19-st tingitud reaktiivse artriidi poole (13).

Spekuleeritud on ka võimaliku seose üle antifosfolipiidantikehade ja antifosfolipiidsündroomi ning COVID-19 vahel. Antifosfolipiidsündroom on venoossete ja arteriaalsete trombooside ning raseduskomplikatsioonidega kulgev haigus, mille põhjuseks on fosfolipiidide vastased autoantikehad, mis viivad vere hüperkoagulatsioonini.

Esineda võivad nii kardiolipiinivastased antikehad (ACLA), beeta-2-glükoproteiin 1 antikehad kui ka luupusantikoagulandid. Tang K-T jt koostatud süstemaatiline ülevaade tõi välja, et mõõduka ja raske COVID-19 haiguskulu korral on päris palju kirjeldatud madalas tiitris ja mööduvat antifosfolipiidantikehade esinemist (sagedusega 3–92% erinevates uuringutes), ent nagu ka paljude teiste infektsioonide korral, kus antifosfolipiidantikehasid võib esineda, ei vallandanud need enamikel juhtudest patogeneetilisi protsesse (14).

On juba varasemast teada, et infektsioonhaiguste foonil võivad veres esineda mööduvalt erinevad antifosfolipiidantikehad. Komplitseerivaks asjaoluks uuringutulemuste tõlgendamisel on ka see, et paljud COVID-19-patsiendid saavad tromboprofülaktikaks hepariini, mis võib mõjutada luupusantikoagulantide analüüsi.

Lisaks antifosfolipiidantikehadele on leitud COVID-19-patsientidel ka tuumavastaseid antikehi (ANA) jt antikehi, ent pole uus teadmine, et autoantikehade esinemine ei pruugi alati tähendada autoimmuunhaiguse olemasolu, oluline on eelkõige kliiniline korrelatsioon (15).

Hemofagotsüütne sündroom on hüperferritineemiline hüperinflammatoorne tsütokiinide tekitatud sündroom, mille peamisteks ilminguteks on kõrge palavik, splenomegaalia, tsütopeeniad, hüpertriglütserideemia, hüperferritineemia, hüpofibrinogeneemia, kõrge seerumi interleukiin-2 retseptori tase, madal loomulike tapjarakkude aktiivsus ja hemofagotsütoos (16). Kuigi sündroom on harv COVID-19 tüsistus, on oluline see õigel hetkel ära tunda, sest selle tekkel on suremus isegi kuni 88% ning selle diagnoosimisel tuleb kiiresti ravi alustada immunosupressantidega (5, 17).

Pika COVIDi sündroom reumatoloogia vaatevinklist

Viirusejärgsete terviseprobleemide, nagu väsimuse, muskuloskeletaalse valu, kognitsioonihäirete ja meeleoluhäirete esinemine ei puuduta ainult COVID-19 põdejaid, vaid on tuntud probleem mitmete viirusinfektsioonide ja ka bakteriaalsete infektsioonide põdemise järgselt (18).

Diagnostilisi raskusi COVID-19 läbipõdenute puhul võib reumatoloogias põhjustada olukord, kus patsiendil esinevad viirusinfektsiooni järgselt liigese- ja lihasevalu kaebused. Tekib küsimus, kas tegu on veel paranemata viirusinfektsiooniga, kas viirusinfektsioon on indutseerinud reaktiivse artriidi või muu haiguse tekke või on hoopis kujunenud pika COVID-i sündroom.

Pika COVID-i sündroomi on defineeritud erinevalt, aga enamasti soovitatakse seda terminit kasutada juhtudel, kui erinev sümptomaatika püsib alates COVID-19 diagnoosimisest vähemalt neli nädalat (19). Paljudel reumaatilistel haigustel on enim kirjeldatud sarnaseid sümptomeid pika COVID-i sündroomiga, näiteks õhupuudus, köha, väsimus, artralgia, müalgia ja unehäired (18).

COVID-19 põdemise järgselt võivad kaebused ägeneda ka varasema reumaatilise haiguse diagnoosiga patsientidel – kas tegu on siis põhihaiguse ägenemisega või hoopis pika COVID-i sündroomiga? Siinkohal kindlat algoritmi ette anda ei saagi. Praktilisest aspektist on peamine rõhutada, et taaskord aitab sellises olukorras enim haige kaebuste ajalise kulu kindlakstegemine, objektiivne läbivaatus võimaliku artriidi hindamiseks ning ajas haiguskulu jälgimine.

Varasem reumaatiline haigus ja COVID-19 infektsioon

Andmed ning senised teadmised selle kohta, kas reumaatiline haigus ise on seotud COVID-19 infektsiooni raskema kuluga, on erinevad, ent arvestama peab mitmete asjaoludega, muuhulgas sellega, et reumaatiliste haigustega patsientidel esineb rohkem kaasuvaid haiguseid (nt krooniline kopsu- ja neeruhaigus, mõni südamehaigus, hüpertoonia, rasvumus, diabeet), mis on omakorda COVID-19 raske kulu riskifaktoriteks (20). Tihti saavad reumaatiliste haigustega patsiendid ka immunosupressante.

Teada on, et (raske) infektsiooni ajal tuleb immunosupressiivne ravi ajutiselt katkestada. Erandiks ei ole ka COVID-19 infektsioon. Küll aga tuleb alati kaaluda, ega võimalik haiguse ägenemise risk ei kaalu üles potentsiaalseid COVID-19 riske.

Viirusega kokkupuutel on lubatud jätkata sulfasalasiiniga, aga metotreksaadi ja leflunomiidiga jätkamise peaks otsustama iga patsiendi puhul eraldi. Võimaluse korral on soovitatud katkestada ajutiselt ravi hüdroksüklorokviini, tsüklofosfamiidi, mükofenolaadi, asatiopriiniga, bioloogiliste ravimite ja sihtmärkravimitega (20, 21). Haigestudes peaks võimaluse korral kõik eelnevalt nimetatud ravimid ajutiselt katkestama (21).

Nii viirusega kokku puutudes kui ka COVID-19 põdedes on mõningatel juhtudel lubatud ja kohati isegi mõistlik jätkata interleukiin-6 retseptori inhibiitoriga, sest viimast kasutatakse teatud juhtudel mõnes haiguse etapis ka ühe COVID-19 raviviisina (21). Kuigi hüdroksüklorokviin on seotud üsna väikese tõsise infektsiooni riskiga, on COVID-19 põdemise ajal mõistlik selle ravi katkestada potentsiaalse kardiotoksilisuse tõttu võimalikus kombinatsioonis COVID-19 ajal manustatavate teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega (22).

Sulfasalasiin soovitatakse katkestada seetõttu, et selle potentsiaalsed kõrvaltoimed võivad mimikeerida COVID-19 sümptomeid ja ilminguid (20). Kindlasti on aktiivse või mõnda elutähtsat organit ohustava reumaatilise haigusega patsiendil oluline arutada ravi jätkamise küsimusi reumatoloogiga, võimalusel kaasates ka infektsionisti ja vajadusel intensiivraviarsti.

COVID-19 ei ole ainult hingamisteede haigus ning reumatoloogi vaatevälja võib patsient eelkõige sattuda viirusjärgse artralgia ja artriidi, pika COVIDi ilmingute või varasemalt teadaoleva reumaatilise haiguse ägenemise tõttu. Lähiaastatel on ilmselt oodata enam süstemaatilist infot COVID-19 põdemise ja sellega kaasnevate probleemide kohta.

Artikkel ilmus aprilli Lege Artises. Telli ajakiri siit!

Kasutatud kirjandus

1. Uibo R, Kisand K, Peterson P, et al. Immunoloogia. Õpik kõrgkoolidele. Tartu: Tartu Ülikooli Kirjastus, 2015.

2. Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, et al. COVID-19 and autoimmunity. Autoimmunity Reviews 2020; 19 (8): 102597.

3. Liu, Y, Sawalha AH, Lu Q. COVID-19 and autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol 2021; 33 (2): 155–162.

4. Yazdanpanah N, Rezaei N. Autoimmune complications of COVID-19. J Med Virol 2022; 94: 54–62.

5. Meng M, Chen L, Zhang S, et al. Risk factors for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in severe coronavirus disease 2019 adult patients. BMC Infectious Diseases 2021; 21 (1): 398.

6. Wiseman D, Lin J, Routy JP, et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in an adult with postacute COVID-19 syndrome. BMJ Case Rep 2021; 14: e245031.

7. Hoong CWS, Amin MN, Tan TC, et al. Viral arthralgia a new manifestation of COVID-19 infection? A cohort study of COVID-19-associated musculoskeletal symptoms. Int J Infect Dis 2021; 104: 363-9.

8. Batur EB, Korez MK, Gezer IA, et al. Musculoskeletal symptoms and relationship with laboratory findings in patients with COVID-19. Int J Clin Pract 2021; 75: e14135.

9. Crook H, Raza S, Nowell J, et al. Long-covid – mechanisms, risk factors, and management. BMJ 2021; 374: n1648.

10. Schett G, Manger B, Simon D, et al. COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nature Reviews Rheumatology 2020; 16: 465–470.

11. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708–1720.

12. Cardoso EM, Hundal J, Feterman D, et al. Concomitant new diagnosis of systemic lupus erythematosus and COVID-19 with possible antiphospholipid syndrome. Just a coincidence? A case report and review of intertwining pathophysiology. Clin Rheumatol 2020; 39: 2811–2815.

13. Parisi S, Borrelli R, Bianchi S, et al. Viral arthritis and COVID-19. The Lancet Rheumatology 2020; 2: E655–657.

14. Tang KT, Hsu BC, Chen DY. Autoimmune and rheumatic manifestations associated with COVID-19 in adults: An updated systematic review. Front Immunol 2021; 12: 645013.

15. Ciaffi J, Meliconi R, Ruscitti P, et al. Rheumatic manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Rheumatology 2020; 4: 65.

16. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Mariette X. Systemic and organ-specific immune-related manifestations of COVID-19. Nature Reviews Rheumatology 2021; 17: 315–332.

17. Neto MBB, Badley AD, Parikh SA, et al. Calm before the storm. N Engl J Med 2022; 386: 479-85.

18. Sapkota HR, Nune A. Long COVID from rheumatology perspective – a narrative review. Clin Rheumatol 2022; 41: 337–348.

19. Taribagil P, Creer D, Tahir H. Long COVID syndrome. BMJ Case Rep 2021; 14: e241485.

20. Mikuls TR, Johnson SR, Gravallese EM, et al. COVID-19: Care of adult patients with systemic rheumatic disease. UpToDate 2022. https://www.uptodate.com/contents/ COVID-19-care-of-adult-patients-with-systemic-rheumatic-disease?topicRef=128323&source=related_link

21. Mikuls TR, Johnson SR, Fraenkel L, et al. American College of Rheumatology Guidance for the Management of Rheumatic Disease in Adult Patients During the COVID-19 Pandemic: Version 3. Arthritis Rheumatol 2021; 73: e1.

22. Perez J, Roustit M, Lepelley M, et al. Reported adverse drug reactions associated with the use of hydroxychloroquine and chloroquine during the COVID-19 pandemic. Ann Intern Med 2021; 174: 878.