Bioloogilised ravimid ja biosimilarid reumatoloogias

Autor: Sandra Tälli, reumatoloog, Ida-Tallinna Keskhaigla

Bioloogiline ravim on biotehnoloogiliste meetoditega elusrakkude või organismide (inimese, looma, bakterite või seente) toodetud valgupõhine ravim. Bioloogiliste ravimite aktiivne valgupõhine osa võib varieeruda suuruses, väga väikesest molekulmassist, nagu insuliin või kasvuhormoon, kuni suurte monoklonaalsete antikehadeni, mis on näiteks kasutusel reumatoloogiliste haiguste ravis (1).

Biosimilar on bioloogiline ravim, mis on varem kasutusel olnud bioloogilise ravimiga ehk originaatoriga (inglise keeles reference drug) ehituselt, bioloogiliselt aktiivsuselt, efektiivsuselt, ohutuselt ja immunogeensuse profiililt väga sarnane. Tegemist ei ole geneerikuga bioloogilise ravimi tootmise keerukuse ja valgumolekulide loomuliku variaabelsuse tõttu (1). Biosimilar’ide kasutuseletulekuga on tekkinud ootus bioloogilise ravi maksumuse vähenemisele ja ravivõimaluste paranemisele.

Esimese bioloogilise ravimi reumatoidartriidi raviks, etanertsepti, registreeris Ameerika Toiduainete ja Ravimite Administratsioon (FDA) 1998. aastal (2), praeguseks on reumatoloogiliste haiguste ravis kasutusel kokku 12 bioloogilist ravimit ning kolme bioloogilise ravimi biosimilar’id.

Eestis on bioloogiline ravi laiemalt kasutusel alates 2007. aastast. Eesti haigekassa kompenseerib bioloogilist ravi etteantud haigusjuhtude eelarve kaudu ning bioloogilist ravi saama hakkavad patsiendid peavad täitma teatud kriteeriumid. Ravi alustamise ja katkestamise otsustab kolmest reumatoloogist koosnev konsiilium ning ravi alustatakse patsientidel, kellel puuduvad vastunäidustused (allergia ravimi vastu, aktiivne infektsioon, raske südamepuudulikkus) bioloogiliseks raviks. Bioloogilise raviga tegelevad Ida-Tallinna Keskhaigla, Põhja-Eesti Regionaalhaigla, Tartu Ülikooli Kliinikum, Pärnu haigla ja Tallinna Lastehaigla.

Bioloogiline ravi on näidustatud reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, ANCA-positiivsete vaskuliitide (Wegeneri granulomatoos ja mikroskoopiline polüangiit), süsteemse erütematoosse luupuse ja hiidrakulise arteriidi raviks.

Eesti haigekassa bioloogilise ravi alustamise kriteeriumid (3)

Reumatoidartriit

• Diagnoos vastavalt Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) 2010. aasta klassifikatsiooni või ACR/EULAR 2010 klassifikatsiooni kriteeriumidele.
• Bioloogilise ravimiga või Janus-kinaasi (JAK) inhibiitoriga on võimalik parandada haiguse prognoosi (I–III funktsionaalne liigesepuudulikkuse aste).
• Järgmiste tingimuste koosesinemise korral:
  1. vähemalt kuus turses ja kuus valusat liigest, hommikune liigesejäikus vähemalt üks tund või reumatoidartriidi liigesvistseraalne vorm;
  2. ESR vähemalt 30 mm/h Westergreni järgi ja/või CRP vähemalt 25 mg/l ja/või DAS 28 (Disease Activity Score 28) vähemalt 4,6 eeldusel, et viimasest parenteraalsest glükokortikosteroidi manustamisest on möödas vähemalt kaks kuud;
  3. vähemalt kuus kuud kestnud kombineeritud ravi ühtekokku vähemalt kolme sünteetilise haigust modifitseeriva ravimiga (sDMARD) ja suukaudse glükokortikosteroidiga on osutunud ebatõhusaks või talumatuks.
• Ravi bioloogilise ravimiga või JAK inhibiitoriga lõpetatakse, kui 3–6 kuu jooksul ei ole saavutatud EULAR-i kriteeriumide järgi head ravitulemust (DAS 28 vähenemine vähemalt 1,2 võrra) või ACR 50% ravitulemust (ACR 50) või liigesvistseraalse reumatoidartriidi head ravitulemust eksperthinnangu kohaselt.
• Mõõduka või suure haiguse aktiivsusega patsiendil, kellel ei ole saavutatud esialgse bioloogilise ravimiga või JAK inhibiitoriga head ravitulemust, on näidustatud bioloogiline ravi teise toimeainega
• Ravi bioloogilise ravimiga või JAK inhibiitoriga lõpetatakse ebatõhususe tõttu, kui nelja toimeaine kasutamisel ei ole saavutatud head ravitulemust.

Anküloseeriv spondüliit

• Diagnoos eriala ekspertkomisjoni poolt vastavalt modifitseeritud New Yorgi diagnostikakriteeriumidele, vajaduse korral kinnitatud MRT alusel.

• Järgmiste tingimuste koosesinemise korral:
  1. BASDAI skoor ≥ 4 ning hommikune alaseljavalu ja -jäikus vähemalt üks tund ja/või vähemalt kolm turses ja valusat liigest ja/või väljendunud tendoentesopaatia vähemalt neljas enteesi piirkonnas ja/või raske ekstraspinaalne ja ekstraartikulaarne haaratus;
  2. ravi vähemalt kolm kuud vähemalt kahes maksimaalses annuses mittesteroidse valu- ja põletikuvastase ravimiga (perifeerse artriidi korral vähemalt nelja kuu jooksul sulfasalasiiniga 2,0 g/die või teis(t)e sünteetilis(t)e haigust modifitseeriva(te) ravimi(te)ga adekvaatses annuses ja perifeerse artriidi ja/või entesiitide korral kahekordse lokaalse glükokortikosteroididega süsteraviga) on osutunud ebatõhusaks või talumatuks.
• Bioloogiline ravi lõpetatakse, kui kolme kuu jooksul ei ole saavutatud BASDAI vähenemist vähemalt 50% võrra või ekstraspinaalse haaratusega haiguse soodsat ravitulemust üldise eksperthinnangu alusel, võttes arvesse kliinilist paranemist ja laboratoorse leiu dünaamikat.
• Bioloogiline ravi lõpetatakse ebatõhususe tõttu, kui kahe erineva toimeaine kasutamisel ei ole saavutatud head ravitulemust.

Psoriaatiline artriit

• Diagnoosi on kinnitanud eriala ekspertkomisjon.
• Järgmiste tingimuste koosesinemise korral:
  1. BASDAI skoor ≥ 4 ja/või vähemalt kolm turses ja valusat liigest ja/või vähemalt neli tugeva valulikkusega enteesi ja/või raske ekstraartikulaarne ja ekstraspinaalne haaratus;
  2. ravi vähemalt kolm kuud vähemalt kahe mittesteroidse valu- ja põletikuvastase ravimiga maksimaalses raviannuses või (perifeerse artriidi või entesopaatia korral) vähemalt kahe steroidi injektsiooniga ja vähemalt kahe sDMARD-iga maksimaalses annuses mono- või kombineeritud teraapiana (sh metotreksaat kuni 25 mg nädalas) on osutunud ebatõhusaks või talumatuks.
• Ravi bioloogilise ravimi või JAK inhibiitoriga lõpetatakse, kui eriala ekspertkomisjoni hinnangul ei ole kolme kuu jooksul saavutatud järgmisi eesmärke: spondüliidi korral BASDAI skoori vähenemine 50%; perifeerse artriidi korral PSARC-i 30%-line paranemine vähemalt kahes tunnuses (sh üks liigeseindeks) neljast (turses liigeste arv, valusate liigeste arv, patsiendi üldhinnang 100 mm visuaal-analoogskaalal, arsti üldhinnang 100 mm visuaal-analoogskaalal); entesopaatia korral tugeva valulikkusega enteeside arvu vähenemine 50%; ekstraspinaalse ja ekstraartrikulaarse haaratuse korral hea ravitulemus eksperthinnangu alusel.
• Ravi bioloogilise ravimiga või JAK inhibiitoriga lõpetatakse ebatõhususe tõttu, kui kahe toimeaine kasutamisel ei ole saavutatud ravieesmärke.

Juveniilne idiopaatiline artriit

• Järgmiste tingimuste koosesinemise korral:
  1. süsteemne, polüartrikulaarne, laienev oligoartrikulaarne, psoriaatiline, entesopaatiline või muu artriidi (JIA klassifikatsiooni alusel artriidid, mille korral esineb mitme haigusvormi tunnuseid) haigusvorm;
  2. viimase kuue kuu jooksul vähemalt viiel liigesel turse ning vähemalt kolmel liigesel liikuvuse piiratus või valulikkus või süsteemsete nähtude esinemine;
  3. ravi suukaudse metotreksaadiga doosis 15 mg/m² (või süsteemse glükokortikoidiga algannuses 1–2 mg/kg/die suu kaudu, ainult suukaudsest manustamisest soovitud raviefekti puudumisel vajaduse korral lisaks 10–30 mg/kg/dosi intravenoosse pulssravina süsteemsete nähtudega haigusvormi korral) ei ole kolme kuu jooksul olnud tõhus või talutav.
• Bioloogiline ravi lõpetatakse, kui kuue kuu jooksul ei ole toimunud 30%-list paranemist vähemalt kolmes kuuest tunnusest (turses liigeste arv; valusate või piiratud liikuvusega liigeste arv; arsti üldhinnang 100 mm visuaal-analoogskaalal; haige või lapsevanema hinnang 100 mm visuaal-analoogskaalal; laste elukvaliteedi küsimustik; erütrotsüütide settereaktsioon).

ANCA-positiivne vaskuliit (Wegeneri granulomatoos või mikroskoopiline polüangiit)

• Diagnoosi on kinnitanud ja raviotsuse teinud reumatoloogia eriala ekspertkomisjon.
• Bioloogilist ravi alustatakse:
  1. patsiendil, kellel vaatamata kolm kuud kestnud tavaravile tsüklofosfamiidi ja glükokortikosteroidi kombinatsiooniga püsib haiguse aktiivsus hinnatuna BVAS-skaalal väärtuses > 0;
  2. remissioonis patsiendil, kellel tavaravi (asatiopriin/metotreksaat/leflunomiid ja väikeses doosis prednisoloon/metüülprednisoloon) foonil tekib oluline ägenemine hinnatuna BVAS-skaalal;
  3. fertiilses eas patsiendil, kellele tavaravi võib põhjustada infertiilsust ja kellel esineb ANCA positiivsus ja eluohtlik generaliseerunud haigus.

Süsteemne erütematoosne luupus

• Haigekassa võtab bioloogilise ravi rituksimabiga tasu maksmise kohustuse üle juhul, kui ravi on alustatud patsiendil, kellel on:
  1. süsteemne erütematoosne luupus (SEL) diagnoositud ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumide alusel;
  2. võimalik oht standardravi (tsüklofosfamiid) fertiilsust mõjutavatele tüsistustele;
  3. suure aktiivsusega haigus defineerituna SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) alusel, kui SLEDAI-2K > 6;
  4. seropositiivne haigus: positiivne anti-dsDNA ja väike komplement.
• Haigekassa ei võta rituksimabiga ravi eest tasu maksmise kohustust üle juhul, kui:
  1. SLEDAI-2K skoor on 0–4 ning on lõpetatud glükokortikosteroid- ja immunosupressiivne ravi (SEL on remissioonis);
  2. SLEDAI-2K skoor on ≥ 4 ja patsient on säilitusravil (SEL on väikese aktiivsusega);
  3. 12-kuulise raviperioodi jooksul rituksimabiga või kuuekuulise ravi jooksul belimumabiga haiguse aktiivsus püsib ja SLEDAI-2K skoor on ≥ 6 (ravi ei ole osutunud efektiivseks).
• Ravi belimumabiga toimub samadel tingimustel, mis rituksimabiga, kuid patsiendil ei tohi olla rasket nefriiti ega kesknärvisüsteemi haaratusega luupust.

Hiidrakuline arteriit

• Diagnoos on tõendatud biopsia ja/või piltdiagnostikaga ning on täidetud üks järgmistest tingimustest:
  1. patsiendil on ravirefraktaarne hiidrakuline arteriit: vaatamata üks kuu kestnud optimaalsele standardravile glükokortikosteroidide maksimaalsete lubatud annustega ei saavutata remissiooni või on glükokortikosteroidravi suure tüsistuste riski tõttu vastunäidustatud;
  2. patsiendil on taastekkiv hiidrakuline arteriit: kindel ja tõendatud haigustunnuste või isheemiliste komplikatsioonide taastekkimine koos põletikumarkerite taseme tõusuga eelnevalt hästi toiminud glükokortikosteroidravi foonil.
• Ravi lõpetatakse juhul, kui 12 nädala möödumisel bioloogilise ravi alustamisest ei ole saavutatud positiivset dünaamikat põletikumarkerites ja/või kliinilist paranemist.

EULAR-i ravijuhendite soovitused on suunatud varasema bioloogilise ravi alustamise poole

Üldistavalt alustatakse bioloogilist ravi kõrge haiguse aktiivsusega patsientidel, kes on varem saanud sDMARD-idega ja/või glükokortkosteroididega ravi, kuid see on olnud ebaefektiivne või raskesti talutav. Bioloogilist ravi kasutatakse valdavalt koos sDMARD-idega, kombinatsioonravi vajadus ja võimalikkus sõltub patsiendi diagnoosist, haiguse aktiivsusest, ravi talumisest ja kõrvaltoimetest. Bioloogilist ravi saaval patsiendil võib esineda vajadus bioloogilise ravimi vahetamisele teise bioloogilise ravimi vastu ravivastuse puudumise, ravi talumatuse või allergilise reaktsiooni tõttu.

Bioloogilise ravi võib lõpetada haiguse remissiooni saavutamisel, kuid sellisel juhul esineb oht haiguse ägenemisele, seega on tavapraktikas esmavalik ravimi annuse vähendamine või manustamise intervallide pikendamine. Kui siiski ravimuudatusega esineb haiguse ägenemine, jätkatakse varasema manustamise/annustamise skeemiga. (4)

Bioloogiline ravi on efektiivne, elukvaliteeti ja elulemust parandav ning haiguse kaugtüsistusi vähendav ravi, mistõttu on EULAR-i ravijuhendite soovitused suunatud selle varasema alustamise poole. Näiteks suure aktiivsusega reumatoidartriidi korral halva prognoosi markerite olemasolul soovitatakse lisada bioloogiline ravim sDMARD-le kolmekuuse ravi järel (4). Eesti Haigekassa kriteeriumid bioloogilise ravi alustamiseks aga eeldavad kuuekuulist sDMARD-ravi läbimist enne bioloogilise ravi alustamist (2).

Bioloogilise ravi võimalused on riigiti erinevad, näiteks Prantsusmaa reumatoidartriidi ravi soovitused järgivad EULAR-i ravijuhendis välja toodud varast bioloogilise ravi alustamist (5); Ühendkuningriikides on bioloogilise ravi alustamiseks vajalik reumatoidartriidi puhul kõrge haiguse aktiivsus, DAS28 > 5,1, varasem ravi kahe sDMARD-i ja glükokortikosteroidiga (6); Ameerika Ühendriikides sõltub bioloogilise ravi kättesaadavus personaalsest ravikindlustusest (7).

Alloja et al 2015. aastal tehtud raporti „Reumatoidartriidi bioloogilise ravi kulutõhusus Eestis“ alusel oli Ida-Tallinna Keskhaigla patsientidel bioloogiline ravi sDMARD-ravist efektiivsem, bioloogilise raviga saavutas kolmandaks ja kuuendaks ravikuuks hea ravitulemuse (defineeritud EULAR-i kriteeriumide alusel) vastavalt 41% ja 51% ning mõõduka ravitulemuse vastavalt 48% ja 41% patsientidest. (8)

Eesti Reumatoloogia Seltsil on alates 2013. aastast Bioloogilise Ravi Register, mille eesmärk on reumatoloogiliste haiguste ravis kasutatavate bioloogiliste ravimite ja biosimilar’ide efektiivsuse ja kõrvaltoimete hindamine ning seeläbi ravikvaliteedi ja ravitulemuste parandamine. Selle registri andmete alusel on aastatel 2008–2014 saanud 107 psoriaatilist artriiti põdevat patsienti tänu bioloogilisele ravile nii subjektiivsete kui objektiivsete haiguse aktiivsuse näitajate alusel olulist leevendust oma kaebustele, näiteks valuhinnangu vähenemine visuaalsel analoogskaalal 49,5% võrra ja DAS28 väärtuse vähenemine 2,2 võrra (9).

Kokkuvõte

Bioloogiline ravi on efektiivne sihtmärgistatud põletikuvastane ravi, mis parandab patsientide elukvaliteeti, töövõimekust, elulemust ning vähendab haiguse kaugtüsistusi. Bioloogilise ravi kasutamist piirab ravi kallidus, mistõttu on haigekassa selle kasutamiseks pannud paika kindlad kriteeriumid. Erinevate biosimilar’ide kasutusele tulekuga on tekkinud ootus bioloogilise ravi soodsamaks ja paremini kättesaadavaks muutumisele.

Artikkel ilmus Perearsti bioloogilise ravi erinumbris.

Kasutatud kirjandus

1. European Medicines Agency. www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines.
2. Curtis JR, Singh JA. The Use of Biologics in Rheumatoid Arthritis: Current and Emerging Paradigms of Care. Clin Ther. 2011 Jun; 33 (6): 679–707.
3. Eesti Haigekassa tervishoiuteenuste loetelu. Vastu võetud 112.2018 nr 116. Tervishoiuteenuste osutamisel kasutatav bioloogiline ravi reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi, psoriaatilise artropaatia, juveniilse idiopaatilise artriidi, luupuse, Crohni tõve, haavandilise koliidi, psoriaasi, astma, sclerosis multiplex’i, urtikaaria, uveiidi, supuratiivse hidradeniidi, hiidrakulise arteriidi ja atoopilise dermatiidi korral. https://www.riigiteataja.ee/akt/118122018014#para59.
4. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76: 960–977.
5. Gaujoux-Viala C, Gossec L, Cantagrel A et al. Recommendations of the French Society for Rheumatology for managing rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2014; 81: 287–297.
6. Adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab, tocilizumab and abatacept for rheumatoid arthritis not previously treated with DMARDs or after conventional DMARDs only have failed. https://www.nice.org.uk/guidance/ta375.
7. Mulcahy AW, Hlavka JP, Case SR. Biosimilar Cost Savings in the United States. Initial Experience and Future Potential. Rand Health Q. 2018 Mar; 7 (4): 3.
8. Alloja J, Jürisson M, Otsa K et al. Reumatoidartriidi bioloogilise ravi kulutõhusus Eestis. Tartu: Tartu Ülikooli tervishoiu instituut; 2015.
9. Tälli S, Tammaru M, Otsa K. Patient Reported Disease Activity and Efficacy of Biologic Therapy in Patients with Psoriatic Arthritis. An Observational Study of 107 Patients of the Estonian Society for Rheumatology Biologic Therapy Register during 2008–2014 (abstract). Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).