Bioloogilised ravimid ja biosimilarid dermatoloogias

Autor: Oliver Taul, arst-resident dermatoveneroloogia erialal, Tartu Ülikooli Kliinikum

Praegu käivad aktiivselt uuringud nahas ja veres esinevate haigusspetsiifiliste markerite leidmiseks. Välja on arendatud efektiivsed teraapiad immuunvahendatud krooniliste nahahaiguste, nagu psoriaas, atoopiline dermatiit, urtikaaria ehk nõgestõbi, ja paljude teiste ravis ning uusi ravimeid järjest lisandub. Artikli eesmärk on anda ülevaade bioloogiliste ravimite kasutamisest dermatoloogias. Käsitlemisele tuleb bioloogiline ravi selliste terviseseisundite korral, mille puhul on haigekassa näinud ette rahalised vahendid.

Bioloogiliste ravimite mõistet kasutatakse tavaliselt kitsamas tähenduses, see tähistab aineid, mis on saadud bioloogilise protsessi tulemusena, kus on kasutatud rekombinantset DNA-tehnoloogiat. Täpsemalt tuleb jutuks bioloogiliste ravimite seas suure rühma moodustavatest monoklonaalsetest antikehadest ning teistest rekombinantsetest valkudest, mis on suunatud mõjutama haiguse teatud patogeneetilist mehhanismi või teatud kindlat rakutüüpi. Esimesed bioloogilised ravimid dermatoloogias registreeriti Euroopa Liidus ja Eestis 2004. aastal, esmalt just psoriaasi ravis (1). Eesti Haigekassa rahastuse alla tuli bioloogiline ravi dermatoloogilistele haigustele 2011. aastal. Esialgu võimaldati rahastada vaid üksikud ravijuhud, praeguseks on need mitmekordistunud. 2017. aastal oli bioloogilist ravi saavate ravijuhtude arv Eestis 17 836, millest dermatoveneroloogia eriala haigusjuhud moodustasid 11% (2).

Psoriaas

Suurema osa bioloogilise ravi mahust dermatoloogias hõlmab psoriaas. Psoriaasi korral on tegemist kroonilise mitteinfektsioosse põletikulise dermatoosiga. Antud haigust esineb üldpopulatsioonis 2–3%. Eestis põeb psoriaasi ligikaudu 42 000 inimest, kusjuures 30%-l haigetest on mõõdukas või raske haigusvorm.

Kliiniliselt kõige levinum haigusvorm on naastuline psoriaas. Naastulise psoriaasi tüüpiline lööbeelement on teravalt piiritletud punetav hõbevalge ketuga kaetud, nahapinnast kõrgem sõlmeke või naast. Nahalööve on eelkõige juustega kaetud peanahal, jäsemete sirutuspindadel, eelistatud küünar- ja põlveliigestel ja kehatüvel ristluupiirkonnas. Võivad esineda ka teised lokalisatsioonid kehal. Lisaks võivad 10–30%-l psoriaasiga haigetest esineda kaasuvana küüntemuutused: õlitilka meenutavad läbikumavad laigud, sisserõhutised, hüperkeratoos ehk küüneplaadi paksenemine või onühholüüs ehk küüneplaadi kahjustus. Kaasnevalt nahamuutustega on leitud 5–30%-l lisaks psoriaatriline artriit, see esineb rohkem raske kuluga kutaanse psoriaasi korral. Psoriaasi ravi on astmeline. Esmalt alustatakse ravi paiksete vahenditega, vähese raviefekti korral kombineeritakse ravi foto- või fotokemoteraapiaga. Kui ravivastus on ebapiisav, kasutatakse traditsioonilisi süsteemseid ravimeid, nagu atsitretiin, metotreksaat või tsüklosporiin (1, 3, 7).

Kui peaks siiski esinema olukord, kus traditsioonilised süsteemsed ravimid ei suuda haiguse kulgu piisavalt hästi kontrolli all hoida, tuleb kaaluda bioloogilise ravi alustamist. Eesti Haigekassa tervishoiuteenuste loetelus on täpselt ära märgitud algoritm, millest tuleks lähtuda bioloogilise ravi alustamisel psoriaasiravis. Ravi alustamise ja katkestamise otsustab patsiendi raviarsti moodustatud kolmest dermatoveneroloogist koosnev ekspertkomisjon.

Ravi alustatakse patsiendil, kellel puuduvad vastunäidustused bioloogiliseks raviks. Ravi esimese või teise valiku psoriaasiravimiga osutatakse raske psoriaasiga patsientidele, kellel on PASI- või BSA-skoor ≥ 10 ja DLQI ≥10 ning haigus on väldanud vähemalt kuus kuud ja olnud resistentne senistele ravimeetoditele (4).

PASI (psoriasis activity and severity index) on psoriaasi aktiivsuse ja raskuse skoor. Selle arvutamisel võetakse arvesse, kui suur osa kehapinnast on lööbes (body surface area – BSA), milline on lööbeelementide punetuse, induratsiooni ehk paksenemise ning ketenduse aste. DLQI (Dermatological life and quality index) puhul hinnatakse nahahaiguse mõju patsiendi elukvaliteedile (5). Lisaks eelnevale peab esinema üks kriteerium järgnevatest:

1. alternatiivne standardne süsteemne ravi (atsitretiin, tsüklosporiin, metotreksaat, kitsa kimbu UVB ja psoralen + UVA fotokemoteraapia) on vastunäidustatud;
2. esineb talumatus standardsete süsteemsete ravimite ja ravimeetodite suhtes;
3. vähemalt kuus kuud kestnud standardsel süsteemsel ravil puudub raviefekt;
4. esineb psoriaasivorm, mis vajab korduvaid hospitaliseerimisi;
5. esineb ebastabiilne, eluohtlik psoriaasivorm (erütrodermne või pustulaarne psoriaas) (4).

Psoriaasi bioloogilise ravi esimene ja teine valik pole seotud ühegi konkreetse toimeaine ega ravimiga. Esimese ja teise valiku korral on lihtsalt määratletud ravimi piirhind ehk hüvituse ulatus ravimile haigekassa poolt. Rahaliselt suuremat teise valiku hüvitust võib patsiendile määrata alles siis, kui ravis on jõutud kolmanda toimeaine kasutamiseni (4).

Tuleb arvestada, et psoriaasiga kaasnevalt esineda võivat psoriaatrilist artriiti tasustab haigekassa eraldiseisvana. Ravi alustamiseks peavad olema täidetud teistsugused eeltingimused. Ravi alustab reumatoloogidest koosnev ekspertkomisjon. Eeltingimus ravi alustamiseks nii reumatoloogide kui dermatoloogide juures on nõutud eelduste täitmine. Bioloogilise ravimi korrektse valikuga on võimalik leevenda psoriaasi nii liiges- kui ka nahakaebusi, mistõttu haiguse ravimine kas dermatoloogide või reumatoloogide juures ei tohiks osutuda probleemiks (4, 7).

Psoriaasi bioloogilise raviga samaaegselt võib kasutada lisaks paikseid ravimeid. Paikse ja süsteemse ravi kombineerimist talub patsient tavaliselt hästi ning üldjuhul paraneb raviefekt ning elukvaliteet (10). Praegu ei ole soovitatud kasutada fototeraapiat ja bioloogilisi ravimeid samaaegselt, kuna teoreetiliselt esineb kasvajate tekkeriski suurenemine (11). Psoriaasiravis esinevad lisaks bioloogiliste ja klassikaliste süsteemsete ravimite kombinatsioonid (nt etanertsept ja atsitretiin) (7).

Urtikaaria ja hidradeniit

Haigekassa on lisaks tasustanud dermatoloogiliste haiguste bioloogilise ravi kroonilise spontaanse urtikaaria ja supuratiivse hidradeniidi ehk mädase higinäärmepõletiku korral (5). Kroonilise spontaanse urtikaaria korral on tegemist vähemalt kuus nädalat kestva periooditi iseenesest tekkivate ja taanduvate kuplade ja/või angioödeemi episoodidega. Kuplade iseloomulikud tunnused on erüteemiga ümbritsetud tsentraalne turse koos kaasneva sügelus- või põletustundega. Kupladele on iseloomulik, et nad kaovad vähemalt 24 tunni jooksul. Kroonilise urtikaaria all kannatab 0,5–1% rahvastikust. Selle alla kuuluvad lisaks indutseeritavad urtikaariad (nt külmaurtikaaria, kontakturtikaaria).

Kroonilise spontaanse urtikaaria raviks on registreeritud rekombinantne humaniseeritud anti-IgE monokloonne antikeha omalizumab. Tegemist ei ole esmavalikuravimiga. Ravi alustatakse üldjuhul antihistamiinikumidega ning vajadusel lisatakse tsüklosporiin A või montelukast. Kui need peaksid osutama ebaefektiivseks, siis on näidustatud ravi omalizumabiga (8). Ravi näidustatuse hindavad kahest dermatoloogist või immunoloog-allergoloogist koosnev ekspertkomisjon (4).

Supuratiivse hidradeniidi korral on tegemist kroonilise põletikulise nahahaigusega, mis haarab higinäärmerikkaid piirkondi (kaenlaaluseid, kubemepiirkonda, rinnaalust), tekitades valulikke põletikukoldeid ja hüpertroofilist armkudet. Haigus kulgeb ägenemiste ja remissioonidega. Võivad esineda põletikulised sõlmed, abtsessid või isegi dreneeruvad siinustraktid. Hidradeniidi esinemist on hinnatud Euroopa rahvastikus 0,33–4%.

Bioloogiline ravi on mõeldud konventsionaalse süsteemse ravi suhtes resistentsete juhtumite ning samuti esmavalikuna mõõduka kuni raske haiguse korral. Supuratiivse hidradeniidi korral kasutatakse TNFα seonduvat ja seda inaktiveerivat antikeha adalimumabi. 2018. aastast alates võimaldab haigekassa bioloogilist ravi adalimumabiga (9). Esmalt peavad olema siiski ära kasutatud kõik konventsionaalsed ravimeetodid. Otsuse ravi alustamiseks võtab vastu dermatoveneroloogidest koosnev ekspertkomisjon (4).

Atoopiline dermatiit

2019. aastal on lisaks oodata haigekassa tervishoiuteenuste nimekirja atoopilise dermatiidi bioloogilise ravimi dupilumabi lisandumist.

Atoopiline dermatiit on intensiivse nahasügelusega tavaliselt lapseeas tekkiv krooniline dermatoos, millega tihtipeale võivad kaasneda samuti teised atoopilised haigused, nagu allergiline rinokonjunktiviit, toiduallergiad jt. Antud haigust esineb laste seas 10–30%-l ja täiskasvanute seas 2–10%-l, olles viimaste aastakümnetega kahe-kolmekordistunud (3, 7). Dupilumab on näidustatud keskmise või raske atoopilise dermatiidiga haigetel, kelle haigus pole toopilise ravi foonil kontrolli all (12).

Bioloogilise ravimi valik, kõrvaltoimed, efektiivsus

Bioloogilise ravi valikul tuleks arvestada patsiendi kaasnevate haigustega. Näiteks TNF (tumor necrosis factor) inhibiitorite (nt infliksimab, etanertsept, adalimumab) korral on vastunäidustus latentne tuberkuloos, kaasnev raske südamepuudulikkus. IL-17a inhibiitorite (nt iksekisumab, sekukinumab) korral on vastunäidustus kaasnev Crohni tõbi anamneesis. Samuti tuleks arvestada, et osad bioloogilised ravimid võivad mõjuda positiivselt patsientidel esinevatele kaasnevatele haigustele, mistõttu tuleks teraapia otsustamisel seda tähele panna. Oluline on ravi valikul samuti patsiendi haiguse iseloom – näiteks vastavalt kas pidev või hoogudena kulgev –, arvestada tuleks ka varasema (nii mittebioloogilise kui ka bioloogilise) ravi efektiivsust.

Bioloogiliste ravimite korral võivad samuti annustamisskeemid erineda, näiteks etanertsepti korral on iganädalased, ustekinumabi korral kolmekuuliste intervallide järel subkutaansed süstid. Raviskeemide vahel valiku tegemise võimalus võib parandada patsiendi ravisoostumust.

Kuna bioloogilise ravi toime loote arengule ei ole põhjalikult teada, ei tohi seda raseduse ajal kasutada. Samuti on leitud, et bioloogilised ravimid imenduvad rinnapiima, mistõttu on ka imetamine vastunäidustatud. Bioloogilise ravi ajal ei ole samuti soovitatavad elus- ja elus-nõrgestatud (nt tuulerõugete, leetrid-mumps-punetiste) vaktsiinid, kuna võivad põhjustada haigestumist.

Arvesse tuleks võtta ka suuremate kirurgiliste protseduuride läbiviimist samaaegselt bioloogilist ravi saades, kuna risk infektsioonideks on suur. Bioloogilistest ravimitest on lubatud lastel kasutamiseks teise valiku ravimina etanertsept alates kuuendast eluaastast, adalimumab alates neljandast eluaastast ja ustekinumab alates 12. eluaastast(4, 6, 7).

Bioloogiliste ravimite kõrvaltoimed ei ole enamasti rasked ning tavaliselt ei sunni ravi katkestama. Sagedased kõrvaltoimed peaaegu kõikidel bioloogilistel ravimitel on kerged haigestumised eriti ülemiste hingamisteede nakkustesse. Subkutaansete ravimite kasutamisel on kõrvalnähuks eelkõige reaktsioonid süstekohal. Paljude bioloogiliste ravimite korral on täheldatud harvaesinevate raskete kõrvaltoimete teket, kuid adekvaatne sõelumine enne ravi alustamist võib antud riski minimeerida (4, 7).

Praeguseks on teaduskirjanduses vähe uuringuid, kus on võrreldud bioloogilisi ravimeid n-ö klassikaliste dermatoloogia valdkonnas kasutatavate süsteemsete ravimitega. Üldiselt on siiski bioloogilistel ravimitel väga hea mõju haiguse kulule, mis võimaldab sageli pikaajalist raviefekti. Bioloogiliste ravimite toime algus on kiire, ilmnedes juba esimese ja teise ravinädala jooksul. Psoriaasi korral saavutab bioloogilise ravi foonil 10.–24. ravinädalaks PASI-skoori 75%-lise paranemise (PASI-75) kuni 80% haigetest (1).

Arvestades ravimi kallist hinda, on Eesti kehtivas õiguses selgelt defineeritud, milline peaks olema bioloogilise ravi efekt patsiendil, et haigekassa tasustaks ravi. Näiteks psoriaasi korral kindel bioloogiline ravi lõpetatakse või asendatakse teise bioloogilise haigust modifitseeriva ravimiga juhul, kui patsiendil 14. nädalaks ei tuvastata PASI-skoori paranemist 75% võrra ravieelsega võrreldes või kui ei esine PASI- või BSA-skoori paranemist 50% ning DLQI vähenemist viie punkti võrra ravieelsega (1, 4, 7).

Biosimilar’id

Biosimilar’ide näol on tegemist bioloogiliste ravimite geneeriliste ehk koopiaravimitega. Arvestama peab, et bioloogiliste ravimite korral on raske luua ülitäpseid ravimite koopiaid, kuna võivad erineda variatsioonid tootmisprotsessis, näiteks võivad tootjatel olla kasutuses erinevad rakuliinid, mis osalevad bioloogilise ravimi sünteesis. See võib lõpp-produkti olemust mõnevõrra mõjutada. Kaasneda võivad näiteks muutused ravimite aminohapete järjestuses. Säärased probleemid on paljudel juhtudel tõstatanud küsimuse, kas on ikkagi tegemist võrdselt efektiivse ning ohutu ravimiga patsiendile.

Praeguseks on samas leitud paljude biosimilar’ide korral samaväärne efektiivsus originaalravimitega kliinilistes uuringutes (13). Säärased uuringud annavad lootust, et tulevikus võiks bioloogiline ravi muutuda kättesaadavamaks nendele, kes seda vajavad, kuna tegemist on hulga odavama alternatiiviga.

Kokkuvõte

Bioloogiliste ravimite kasutuselevõtt dermatoloogias on parandanud paljude patsientide haiguskulgu ning elukvaliteeti. Neist ravimitest paljud on suudetud ka Eestis võtta kliinilisse kasutusse. Praegu on bioloogiliste preparaatidega ravimise peamine kitsaskoht nende kallis hind. Tulevikus võiks loota olukorra paranemisele, kuna turule on järjest jõudmas uued biosimilar’id.

Artikkel ilmus Perearsti bioloogilise ravi erinumbris.

Kasutatud kirjandus

1. Silm H. Dermatoloogia 2 sajandil. Eesti Arst 2011; 90 (8): 359–361.
2. Bioloogilise ravi vajaduse hindamine 2018. aastaks https://www.haigekassa.ee/sites/default/files/n%C3%B5udlus/07.Lisa3_Biol....
3. Kaur S, Kingo K, Karelson M, et al. Nahahaigused. Tartu Ülikooli Kirjastus, 2015.
4. Eesti Haigekassa tervishoiuteenuste loetelu. VVm 15.03.2018 nr 24 – RT I, 21.03.2018.
5. Volc S, Ghoreschi K. Pathophysiological basis of systemic treatments in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges J Ger Soc Dermatol JDDG 2016; 14: 557–572.
6. Gisondi P, Altomare G, Ayala F, et al. Italian guidelines on the systemic treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31 (5): 774–790.
7. Bolognia J, Jorizzo J, Schaffer J. Dermatology. 4rd Edition, 201
8. Kaldvee B, Karleson M. Krooniline urtikaaria. Eesti Arst 2017; 96 (7): 401–405.
9. Jaks V, Ristal K, Kingo K. Hidradenitis suppurativa – mädane higinäärmepõletik. Eesti Arst 2018; 97 (9): 485–492.
10. Jensen JD, Delcambre MR, Nguyen G, Sami N. Biologic therapy with or without topical treatment in psoriasis: what does the current evidence say? Am J Clin Dermatol 2014; 15: 379–385.
11. Mehta D, Lim HW. Ultraviolet B Phototherapy for Psoriasis: Review of Practical Guidelines. Am J Clin Dermatol. 2016 Apr; 17 (2): 125–133.
12. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Jun; 32 (6): 850–878.
13. Mazur M, Olek-Hrab K, Karczewski J, et al. Biosimilars in dermatology. Postep Derm Alergol 2015; 32 (5): 384–387.