Bioloogiline ravi reumatoidartriidiga patsientidel

Autor: Liis Puis, reumatoloogia eriala arst-resident, Tartu Ülikooli Kliinikum

Reumatoidartriit (RA) on krooniline süsteemne autoimmuunne haigus, mille sagedane väljendus on sümmeetriline väikeste liigeste põletik, millega võivad kaasneda ka erinevad liigesevälised nähud (südame-, naha-, neerude-, kopsude-, närvisüsteemi-, silmade-, seedetrakti- ja vereloomenähud). Oluline on siinkohal rõhutada, et reumatoidartriidi korral võivad olla haaratud ka suured liigesed. Liigesepõletik on RA korral sageli erosiivne, seda eriti ravimata või halvasti ravile alluvatel juhtudel. Reumatoidartriiti jaotatakse seropositiivseks ja seronegatiivseks RA-ks. Esimese korral on patsiendil veres positiivsed reumatoidfaktori (RF) ja/või tsüklilise tsitrulleeritud peptiidi vastased autoantikehad (aCCP antikehad). Haiguse täpne etiopatogenees on teadmata, ent rolli mängivad nii geneetilised kui ka keskkondlikud faktorid. Haigust täielikult välja ravida ei ole võimalik, ent lisaks konventsionaalsetele ravimitele (metotreksaat, leflunomiid, sulfasalasiin, hüdroksüklorokviin) on tänapäeval vastava näidustuse olemasolul hästi kättesaadavad ka bioloogilised ravimid ning sihtmärkravimid, mis enamikul juhtudel aitavad hoida haigust remissioonis või vähese aktiivsusega.

Haiguse patogeneesist tulenevad bioloogilise ravi ründepunktid

Liigese sünoovias toimuvad muutused varieeruvad sõltuvalt reumatoidartriidi progressioonist – esimestel nädalatel on peamisteks muutusteks koeturse ja fibriini deponeerumine, seejärel aga muutub sünoovia hüperplastiliseks, koosnedes peamiselt fibroblastidest ja monotsüütidest, mis produtseerivad põletikutsütokiine ja mis omakorda stimuleerivad destruktiivseid protsesse läbi prostaglandiinide, metalloproteinaaside, kemokiinide, adhesioonimolekulide, osteoklastogeneesi ja angiogeneesi (1, 2). Tegelikult on reumatoidartriidi patogenees väga keeruline ning haaratud on paljud rakud ja molekulid. Siinses kontekstis on aga oluline pühenduda põletikutsütokiinide rollile, sest lähemalt tuleb juttu nende vastu suunatud bioloogilisest ravist.

Tsütokiinide profiil on haiguse eri staadiumites veidi erinev. Kõige enam on ilmselt uuritud just tuumori nekroosifaktori (TNF) inhibitsiooni. On leitud, et anti-TNF ravi mõjutab RA korral paljusid protsesse, sh rakulist aktivatsiooni, angiogeneesi, teiste tsütokiinide ja adhesioonimolekulide ekspressiooni jpm (3). Samuti on olulisel kohal interleukiin 6 (IL-6), mis on keskne tsütokiin leukotsüütide aktivatsioonil ja autoantikehade produktsioonil (4). Ka interleukiin-1 (IL-1) perekonna tsütokiinid on reumatoidartriidi korral rohkelt ekspresseeritud ning nad soodustavad leukotsüütide, endoteelirakkude, kondrotsüütide ja osteoklastide aktivatsiooni (4).

TNF ja IL-6 inhibiitorid ning T-raku kostimulatsiooni blokaator abatatsept ja B-raku vastane rituksimab on kliiniliselt näidanud reumatoidartriidi korral efektiivsust, samas kui näiteks B-rakku aktiveeriva faktori (BAFF), interleukiin-1 (IL-1), interleukiin-17 (IL-17), interleukiin-20 (IL-20) ja interleukiin 21 (IL-21) blokeerimine on vähemefektiivne (5). IL-1 kui ühe olulise võtmetsütokiini inhibitsiooni tagasihoidliku kliinilise efekti paradoks ei olegi päris selge.

Bioloogiline ravi reumatoidartriidi korral

Peamine ravi foonil oodatud tulemus reumatoidartriidihaigetel on haiguse kliinilise remissioon. Kui seda ei õnnestu kuidagi saavutada, siis on oluline jõuda haiguse vähese aktiivsuseni. Kui varasemalt olid reumatoidartriidiga patsiendi ravivalikus vaid konventsionaalsed ravimid ning sümptomaatika kiiremaks leevendamiseks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja glükokortikosteroidid, siis praeguseks on juba mitu aastakümmet olnud maailmas kättesaadavad bioloogilised ravimid ning viimastel aastatel lisaks sihtmärkravimid.

Haigust modifitseerivad ravimid jagunevadki sünteetilisteks ja bioloogilisteks. Sünteetiliste haigust modifitseerivate ravimite hulka kuuluvad konventsionaalsed ravimid, nagu metotreksaat, leflunomiid, sulfasalasiin ja hüdroksüklorokviin, ning sihtmärkravimid tofatsitiniib, upadatsitiniib ja Eestis praegu veel mittekättesaadav baritsitiniib. Bioloogilistest ravimitest kasutatakse reumatoidartriidi korral tuumori nekroosifaktori inhibiitoreid (TNFI) adalimumabi, etanertsepti, golimumabi, infliksimabi ja tsertolizumabpegooli; IL-6 inhibiitoreid sarilumabi ja totsilizumabi; T-raku kostimulatsiooni blokaatorit abatatsepti ning B-raku vastast rituksimabi. Kõik nimetatud ravimid vähendavad reumatoidartriidi sümptomaatikat, parandavad liigesefunktsiooni ning aeglustavad liigesekahjustuse teket (6).

Praegusel ajal on infliksimabile, adalimumabile, etanertseptile ja rituksimabile kättesaavad ka biosimilar’id, mis on bioloogilise ravi hinda langetanud. Heakskiidetud biosimilar’id on efektiivsuselt ja kõrvaltoimete profiililt samaväärsed originaalravimiga (7). Erinevalt konventsionaalsetest ravimitest, mille toimeefekti saabumine võib aega võtta mitu kuud, on bioloogilise ravi infusioonide/süstete järel efekti näha tihti juba paari nädala möödumisel (8). Tänapäevane teaduse areng ning õigeaegne ja varajane ravi kas metotreksaadi ja glükokortikosteroidikuuri, bioloogilise ravimi või sihtmärkravimiga on parandanud reumatoidartriidihaigete ravi kvaliteeti sedavõrd, et pöördumatu liigesekahjustuse progressiooni on võimalik kuni 90% ulatuses ära hoida (9). Kuna reumatoidartriidi tekkepõhjus ei ole päris selge ning haiguse avaldumist ja patogeneesi mõjutavad lisaks geneetilised faktorid, siis avaldavad ka ravivastusele teatud määral mõju geneetiline taust ja seroloogilised markerid (10).

EULAR-i (The European Alliance of Associations for Rheumatology) ravijuhend (11) näeb ette, et pärast reumatoidartriidi diagnoosimist peaks reumatoloog kohe alustama haigust modifitseeriva raviga. Esmavaliku ravim on metotreksaat ning kui see on vastunäidustatud või patsient seda ei talu, tuleb esialgu proovida teisi konventsionaalseid ravimeid.

Praegu näeb Eesti haigekassa (12) ette, et reumatoidartriidiga patsiendil saab alustada bioloogilist ravi, kui täidetud on järgmised kriteeriumid:

1. vähemalt kuus turses ja kuus valusat liigest, hommikune liigesejäikus vähemalt üks tund või reumatoidartriidi liigesvistseraalne vorm;
2. settekiirus vähemalt 30 mm/h Westergreni järgi ja/või C-reaktiivne valk vähemalt 25 mg/l ja/või DAS-28* vähemalt 4,6 eeldusel, et viimasest parenteraalsest glükokortikosteroidi manustamisest on möödas vähemalt kaks kuud;
3. vähemalt kuus kuud kestnud kombineeritud ravi ühtekokku vähemalt kolme sünteetilise haigust modifitseeriva ravimiga ja suukaudse glükokortikosteroidiga on osutunud ebatõhusaks või talumatuks.

*DAS-28 on reumatoidartriidi puhul arvutatav haiguse aktiivsuse skoor, kus 28 märgib hinnatavate liigeste arvu (õlaliigesed, küünarliigesed, randmeliigesed, põlveliigesed, metakarpofalangeaalliigesed, proksimaalsed interfalangeaalliigesed). Kolme muutujaga DAS-28 skoori hinnates on vaja teada patsiendi valusate ja turses liigeste arvu, C-reaktiivse valgu ja settekiiruse väärtuseid. Sisestades andmed vastavasse kalkulaatorisse, arvutatakse välja DAS-28 skoor. DAS-28 skoor üle 5,1 näitab aktiivset haiguse kulgu, alla 3,2 haiguse vähest aktiivsust ja alla 2,6 korral on tegu remissiooniga.

Eestis tuleb bioloogilist ravi alustada TNF inhibiitoriga. Kui esmaselt valitud TNF inhibiitor ei taga oodatud tulemust või tekitab talumatuid kõrvaltoimeid, tuleb see esialgu vastunäidustuste puudumisel vahetada teise TNF inhibiitori vastu. Kui ka see ei taga soovitud tulemust või osutub talumatuks, saab valida mõne teise toimemehhanismiga preparaadi. Oluline on võimalusel jätkata bioloogilise ravimi kõrval ka metotreksaatravi, sest see suurendab ravi efektiivust. Bioloogiline ravi kombinatsioonis konventsionaalse ravimpreparaadiga on suurema efektiivusega kui mõlemad eraldi (13). Bioloogiliste ravimite endi vahel koos metotreksaatraviga on vaid väiksemad erinevused kasu ja kõrvaltoimete profiilis (14).

2019. aastal tehti EULAR-i ravijuhendisse oluline muudatus. Kui varasemalt pidi ükskõik millisel juhul pärast metotreksaadi efekti puudumist või kõrvaltoimete tekkimist proovima rakendada ravi teiste konventsionaalsete ravimitega, siis viimastel aastatel on see veidi muutunud. Kui patsiendil esinevad haiguse halva prognoosi markerid, siis võib pärast metotreksaadi raviefekti puudumist lisada raviskeemi kohe bioloogilise ravimi või sihtmärkravimi (15). Halva prognoosi markeriteks on ravijuhendi alusel konventsionaalse ravi foonil endiselt püsiv mõõdukas või suur haiguse aktiivsus, kõrge põletikunäitajate tase veres, palju turses liigeseid, reumatoidfaktori ja aCCP esinemine veres ning seda eriti kõrgetes tiitrites, ja varajaste erosioonide olemasolu.

Bioloogilise ravi vastunäidustused

Erinevate bioloogiliste ravimite vastunäidustuste nimekiri on veidi varieeruv sõltuvalt bioloogilise ravimi grupist. Küll aga kehtib kõikide nimetatud bioloogiliste ravimite puhul see, et nendega alustamine ei ole lubatud aktiivse tuberkuloosi või teiste raskete aktiivsete infektsioonide korral.

Lisaks on vastunäidustuseks mitmed suure riskiga kaasuvad haigused (16, 17, 18):

1. Kongestiivne südamepuudulikkus.Dekompenseerunud südamepuudulikkuse korral tuleb TNF inhibiitoreid vältida.
2. B-hepatiit, C-hepatiit. Immuunsupressiivne ravi (sh bioloogiline) on lubatud, kui samaaegselt kasutatakse / on kasutatud efektiivset antiviraalset ravi ning viiruskoormust jälgitakse regulaarselt. Bioloogilise ravi parimaks ajastamiseks tuleb patsient suunata kindlasti enne bioloogilise ravi alustamist gastroenteroloogile.
3. Latentne tuberkuloos. Patsiendi peaks suunama vastava eriala spetsialisti juurde profülaktilise ravi alustamiseks enne bioloogilist ravi.
4. Hiljuti ravitud või veel ravimata nahakasvaja. Konventsionaalseid ravimeid tuleb eelistada bioloogilistele ravimitele.
5. Hiljuti ravitud lümfoproliferatiivne haigus. Võimalusel tuleks vältida TNF inhibiitoreid.
6. Hiljuti ravitud pahaloomuline kasvaja. Vajadusel on lubatud kõik ravimivariandid.
7. Hiljutine raske infektsioon. Võimaluseks tuleks vältida TNF inhibiitoreid.

Lisaks on mitmeid seisundeid, mille korral tuleb individuaalselt kaaluda bioloogilise ravi kasu ja kahju suhet. Siia alla võiks liigitada näiteks olukorrad, kus patsiendil esinevad juba teatud riskifaktorid kasvajate väljakujunemiseks, kus anamneesis on kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus.

Tabel 1. Bioloogiliste ravimite manustamisviisid

Kui haigus on olnud pikalt remissioonis, siis võib proovida süstete intervalle suurendada ja/või ravimi annust vähendada.

Kokkuvõte

Reumatoidartriit on krooniline põletikuline haigus, mis haarab nii tugielundkonda kui ka teatud juhtudel teisi elundkondi. Reumatoidartriiti ei saa täielikult välja ravida, ent õigeaegse ravi korral on enamikul juhtudest võimalik saavutada remissioon või haiguse vähene aktiivsus. Tänapäeval on konventsionaalsete ravimite kõrval kättesaadavad ka bioloogilised ravimid ja sihtmärkravimid, mis on oluliselt laiendanud reumatoidartriidi ravivõimalusi ja pakuvad alternatiive juhtudel, kui esialgne konventsionaalne ravi oodatud tulemust ei anna.

Kasutatud kirjandus

1. Jenkins JK et al. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: A Guide to Therapy. The American Journal of the Medical Sciences 2002;323:171–180.
2. David M Lee, Michael E Weinblatt. Rheumatoid arthritis. The Lancet 2001;358:903–911
3. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. The Lancet 2017;389:2328–2337.
4. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205–2219.
5. Firestein G, McInnes IB. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis.Immunity 2017;46(2):183–196.
6. Smolen JS et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370: 1861–1874.
7. Kay J et al. Consensus-based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis 2018;77:165–174.
8. Curtis JR, Singh JA. The Use of Biologics in Rheumatoid Arthritis: Current and Emerging Paradigms of Care. Clin Ther 2011; 33(6):679–707.
9. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis. A Review. JAMA 2018;320:1360–1372.
10. Plant D et al. Genome-Wide Association Study of Genetic Predictors of Anti–Tumor Necrosis Factor Treatment Efficacy in Rheumatoid Arthritis Identifies Associations With Polymorphisms at Seven Loci. Arthritis&Rheumatism 2011;63:645–653.
11. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975.
12. Eesti Haigekassa tervishoiuteenuste loetelu. Vastu võetud 21.2017 nr 193 RT I, 29.12.2017, 39; jõustumine 01.01.2018
13. Nam LJ et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:1108–11
14. Janke K et al. Comparative effectiveness of biological medicines in rheumatoid arthritis: systematic review and network meta-analysis including aggregate results from reanalysed individual patient data. BMJ 2020;370:m2288
15. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:685–699.
16. Singh JA et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis
17. Sepriano A et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:760–770.
18. Holroyd CR et al. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheumatology 2019;58:e3–e42.