Balti Ateroskleroosi Ühingu kongressil keskenduti bioloogilisele ravile

Autor: Pisar Pind, peremeditsiini eriala arst-resident, Ränilinna Perearstikeskus

Balti Ateroskleroosi Ühingu VIII kongress toimus eelmise aasta 3.–4. detsembril Tallinnas Kultuurikatlas. Kongressil osales peaaegu 650 delegaati, esindatud oli 29 riiki. Hübriidvormis üritusel sai osaleda kas veebis või Kultuurikatlas kohapeal.

Kongressil räägiti ateroskleroosi täppisennetamisest, hüpertensioonist ja ateroskleroosist, perekondliku hüperkolesteroleemia diagnoosimisest ja ravist, düslipideemia bioloogilisest ravist, ateroskleroosi ja südamepuudulikkuse ennetamisest 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Räägiti ka Balti riikide perekondliku hüperkolesteroleemia registritest.

Siinne artikkel on järg Perearsti jaanuarinumbris ilmunud Balti Ateroskleroosi Ühingu VIII kongressi ülevaateartikli esimesele osale.

Mikro-RNA kasutamine võimaliku biomarkerina

Kardioloogia eriala arst-resident Evija Knoka tutvustas geneetika kasutust diagnostikas, täpsemalt mikro-RNA võimalikku kasutust biomarkerina. Mikro-RNA on geeniregulaator, mis seob informatsiooni RNA-le. Selle tagajärg on tavaliselt geeni vaigistamine. Mikro-RNA võib ateroskleroosi protsessis osaleda nii ateroprotektiivselt kui ka aterogeenselt. Samas pole mikro-RNA ainus uus riskimarker – on ka polügeense riski skoori arvestus, mille korral summeeritakse riski suurendavad alleelid ning arvutatakse nende kaalutud keskmine, saades nii vastuseks täpsema skoori (PRS). PRS ei asenda teadaolevate riskifaktorite (nt hüpertensioon) arvestamist kardiovaskulaarse riski määramisel, vaid täiendab ja täpsustab protsessi. Suurenenud PRS seondub suurema kaltsinoosi ning segatüüpi ja pehme naastu esinemisega koronaarveresoontes.

Neeruhaiguste ja kardiovaskulaarhaiguste seosed

Kroonilise neeruhaiguse aterogeensest rollist rääkis nefroloogAnnika Adoberg. Krooniline neeruhaigus tähendab muutust neerustruktuuris või funktsiooni halvenemist, mis kestab üle kolme kuu. Kardiovaskulaarse haiguse risk kroonilise neeruhaigusega patsiendil on isegi suurem kui lõppstaadiumis neeruhaiguse risk.

Tavalistele kardiovaskulaarsetele riskiteguritele lisanduvad kroonilise neeruhaiguse korral aneemia, põletik, oksüdatiivne stress, ureemia, endoteeli düsfunktsioon ning mineraliseerumise/luumoodustumise häired. Lipoproteiinid on nefrotoksilised, kui neid haaratakse mesangiaalrakkudesse, kus need produtseerivad tsütotoksilisi aineid, vabastavad tsütokiine ning tekitavad oksüdatiivset stressi, mis viib proksimaalse tuubuli ja tubulointerstitsiaalse kahjustuseni. Tekib süsteemne põletikureaktsioon, märkimisväärne aterosklerootiline kahju, vaskulaarne kaltsifikatsioon ning luu ainevahetushäired.

Olukorra lahendamiseks soovitab KDIGO ravijuhis statiinide kasutamist kas koos esetimiibiga või ilma nendel 50-aastastel või vanematel kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kelle eGFR-i tase on madalam kui 60 ml / min / 1,73 m², kellel ei rakendata dialüüsi või neerusiirdamist ning kellel pole vaja saavutada kindlat LDL-kolesterooli (LDL-C) väärtust. Oluline roll on ka SGLT-2 inhibiitoritel, mis vähendavad nendel patsientidel kardiovaskulaarset riski.

Südamepuudulikkus ja 2. tüüpi diabeet

Sellest teemast kõnelesid professor Gustavs Latkovskis ning kardioloog Anu Hedman.

Südamepuudulikkust klassifitseeritakse vasaku vatsakese väljutusmahu alusel: 40% ja alla selle (HFrEF), 41–49% (HFmrEF) ning üle 50%, mida kutsutakse säilinud väljutusmahuga südamepuudulikkuseks (HFpEF).

HFpEF-iga patsiendid on tihti vanemad, naissoost, kaasuvate haigustega ning üldiselt haigemad. Seda tuleb panna tähele, kuna tihti peetakse HFrEF-patsiente haigemateks. Kahjuks polnud veel hiljuti HFpEF-i jaoks ühtki ravimit, millega kardiovaskulaarset riski vähendada. Kongestiooni kui sümptomit on võimalik vähendada diureetilise raviga, kuid seda ei pruugi kõigil patsientidel esineda. Lahendus on SGLT2 inhibiitorite kasutamine.

SGLT2 inhibiitorite mehhanism on kaudne – glükosuuria, natriurees, osmootne diurees on toime neerudele, neeruprotektiivne toime avaldub tänu aferentsele vasokonstriktsioonile ning kardioprotektiivne toime tänu oksüdatiivse stressi vähendamisele, müokardi lõõgastamisele. Selle ravimigrupi kasutamist on uuritud primaarses preventsioonis ning selle tulemusena vähenes südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste risk ning kardiovaskulaarse surma risk. Teiseks leiti, et ravim vähendab südamepuudulikkuse riski nii diabeediga kui diabeedita patsientidel.

EMPEROR-i uuringus osales ligi 6000 südamepuudulikkusega patsienti (NYHA II–IV), kellel oli keskmine vasaku vatsakese väljutusfraktsioon üle 40% ning kellele manustati lisaks põhiravile empagliflosiini 10 mg kord päevas või platseebot. Tulemusena leiti, et empagliflosiin vähendas südamepuudulikkusest tekkinud kardiovaskulaarset surma ning hospitaliseerimist.

HFrEF- ning HFpEF-patsiendid on erinevad, kuid igal patsiendil, kellel on perifeersed tursed ning õhupuudus, ei ole allasetsevat südamepuudulikkust. Täpsustamiseks võib alati kasutada ravijuhendit.

Diabeet on südamele ohtlik, kuna sageli kaasub sellega ohtlik elustiil – 89%-l diabeetikutest on ülekaal, umbes 68%-l hüpertensioon, ligi 44%-l düslipideemia ning viiendik neist suitsetavad.

Teiseks haarab diabeet igat organsüsteemi ning makrovaskulaarsed tüsistused on tekkinud juba ammu enne diagnoosi. Diabeedipatsientide insuldirisk on suurenenud 72%, infarktirisk 54% ning perifeersete arterihaiguse risk 28%.

Nende komplikatsioonide tõttu on soodustunud südamepuudulikkuse teke ja sellega omakorda hospitaliseerimine, kuna 40%-l dekompenseerunud südamepuudulikkusega patsientidest on kaasuvalt diabeet. Diabeetiline süda on haige nii koronaaride ateroskleroosi kui ka kardiomüopaatia tõttu – 40%-l on vasaku vatsakese düsfunktsioon ilma koronaarhaiguse, hüpertensiooni või klapihaiguseta. Ainevahetuslikud häired ning põletikuline efekt tekitavad aga mikrovaskulaarseid kahjustusi.

HFrEF-i korral on uusim ravi angiotensiini retseptori neprilüsiini inhibiitori (ARNI) sakubitriili/valsartaaniga.

Uuringus PARADIGM osales 8442 HFrEF-iga patsienti, kellest 35%-l esines kaasuvalt diabeet. Uuringus leiti, et see ravim võib parandada glükeemilist kontrolli.

GLP-1 ja SGLT-2 inhibiitorite ohutusuuringutest selgus, et ravimid mitte ainult pole neutraalsed kardiovaskulaarriski suhtes, vaid lausa vähendavad kardiovaskulaarsurma. Lisaks selgus, et nende ravimitega saab ennetada südamepuudulikkust.

GLP-1 agonist on vaskulaarse efektiga ning toimib igasse organsüsteemi – selle toimeks on kehamassiindeksi vähenemine, glükohemoglobiini taseme langetamine. Vähem oluline pole ka ohutuse aspekt – kui glükoositase on normis, siis allapoole normi see ei lange. SGLT-2 inhibiitori empagliflosiini efekt on uuringute järgi saavutatud juba 12-päevase raviga. Nii GLP-1 kui SGLT-2 inihibiitorite efekt on väga hea, kuid kõrge hinna tõttu kasutatakse neid ilmselt vähem, kui võiks.

Läti varajase ateroskleroosi register

Kardioloogia eriala arst-resident Laima Caunītetutvustas Läti varajase ateroskleroosi registrit, mis hõlmab 18–55-aastaseid mehi ning 18–60-aastaseid naisi, kellel on dokumenteeritud aterosklerootiline kardiovaskulaarhaigus. Praegu on registris 349 patsienti – 72 patsienti ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ning 277 patienti perkutaanse koronaarinterventsiooni (PKI) järel selgunud kroonilise koronaarsündroomiga (KKS). Patsiendid lisati registrisse ning neid kontrolliti aasta hiljem.

1/3 ÄKS-iga patsientidest on end enne vaatevälja sattumist pidanud täiesti terveks. KKS-iga patsientidel aga esines riskifaktoritest enam arteriaalset hüpertensiooni. Pooled ÄKS-iga patsientidest ja 31,4% kroonilise koronaarsündroomiga patsientidest olid suitsetajad. Suurenenud oli ka kehamassiindeksi riskifaktor – 82% ÄKS-iga patsientidest olid ülekaalulised. 80% kõikidest patsientidest tarvitas statiine. 12 kuud hiljem oli statiinravi, esetimiibravi tarvitavate patsientide hulk suurenenud.

Selgus ka oluline erinevus ÄKS-i ja KKS-i LDL-i väärtuse osas – ÄKS-i korral oli keskmine esmane LDL-i tase 3,60 ± 1,11 mmol/l ning KKS-i korral 2,7 ± 1,33 mmol/l, kusjuures 66,6%-l ÄKS-iga patsientidest oli LDL-i tase üle 3 mmol/l. Keskmine LDL-i tase oli esmalt 2,64 ± 1,31 mmol/l ning aasta hiljem oli see 2,16 ± 1,42 mmol/l. LDL-i tase langes, kuid ei olnud alla 1,4 mmol/l, mis aga on nende patsientide eesmärkväärtus, seega peab antilipiidne ravi olema tõhusam.

Leedus on lipiidravi tarvitamine väiksem

Vilniuse Ülikooli professorŽaneta Petrulionienėrääkis düslipideemia ravijuhiste ja kliinilise praktika vahelisest lõhest – miks on see probleem tekkinud ning mis võiksid olla selle lahendused.

Balti riigid on kardiovaskulaarse suremuse poolest väga suure riskiga piirkond.

Professor võrdles Balti riike ja põhjamaid ning tõdes, et Leedus on lipiidravi tarvitamine nendest riikidest väikseim. Olukorra parandamine peab olema võimalik, kuna erinevused antilipiidsete ravimite tarvitamises on riikide vahel mitmekordsed. DA VINCI uuring näitas, et vaatamata ravi tõhustamisele ei saavuta enamik patsientidest eesmärkväärtust. Kui eesmärkväärtuse saavutas 33% kõigist uuringupatsientidest, siis aterosklerootilise kardiovaskulaarhaigusega patsientidest saavutas eesmärkväärtuse vaid 18%.

50% patsientidest lõpetas statiinravi kahe aastaga ning enamasti toodi põhjuseks tunnetatud kõrvaltoimed. Lisaks toodi välja mõtted nagu „ei vaja ravi“, „ei tea“, „eelistan loodusravi“, „kõrge hind“, „igapäevane tarvitamine on tülikas“, „lähedane soovitas“ ning „ei näinud tulemust“.

Lahendus võiks olla suure riskiga patsientidel kombinatsioonravi PCSK9 inhibiitor + esetimiib + maksimaalses talutavas annuses statiin. Seda selleks, et jõuda eesmärgini nii kiiresti kui võimalik, hoida saadud tulemust kaua ning parandada patsiendi ravisoostumust, kasutades süsteravimeid, mida tuleb manustada iga 2–4 nädala või kuue kuu tagant.

LDL-kolesterooli taset tuleb langetada võimalikult vara

Düslipideemia ravi tulevikku, täpsemalt siRNA kasutust avas Leipzigi Ülikooli professor Ulrich Laufs. Ta sõnas, et igas ettekandes on rõhutatud, kui oluline on LDL-C roll aterosklerootilise naastu tekkel.

Professor Laufs lisas, et piisab ainult LDL-C-st, et tekitada ateroskleroos näiteks homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemaga lastel. LDL-C taset ei ole vaja mitte ainult langetada, vaid seda tuleb langetada võimalikult vara. Kui LDL-kolesterooli tase on 2,5–6,5 (ehk kõrge) ja seda varases noorukieas 50% võrra langetada, siis hüpoteetiliselt õnnestub aterosklerootilist kardiovaskulaarhaigust vähendada 62–92%. Kõigil, kuid kindlasti alla 50-aastastel ateroskleroosiga patsientidel tuleks vähemalt kord elus määrata lipoproteiin-a väärtust, et tuvastada suur perekondlik risk.

Katzmann jt uurisid, kuidas mõjutab üksiku ravimi võtmine ning kombinatsioonravi LDL-i taseme vähenemist – monoteraapiaga vähenes LDL-C tase 19,4% võrra, statiini + esetimiibi kaksikraviga 28,4% võrra.

Praeguses farmakoloogias on paljud ravimid mittespetsiifilised ning kasutavad valk-valk interaktsiooni, mille tulemuseks on näiteks retseptori blokeerimine. Spetsiifilisuse suunas liigutakse ning uue farmakonina on düslipideemia ravis kasutusel si-RNA inklisiraan, mis on oma olemuselt sarnane mi-RNA-ga, kuna mõjutab samuti geeniekspressiooni. Ravimi farmakodünaamika on suunatud PCSK9 inhibeerimisele, annustamine on iga kuue kuu tagant. Ravim on ohutu, sagedaseim kõrvaltoime on süstekoha reaktsioon.

Professor tõdes, et düslipideemia RNA-ravi on eeskujuks ohutumate ning spetsiifilisemate ravimite väljatöötamisele meditsiinis laiemalt, näiteks angiotensinogeen sihtmärgina hüpertensiooni ravis.

Ravisoostumus inklisiraaniga on parem

Professor Kārlis Trušinskis jagas ettekandes Läti esimest kogemust inklisiraaniga. Ravi inklisiraaniga alustati 21-l kroonilise koronaarsündroomiga ning sellejärgse plaanilise PKI-ga patsiendil. Enamik patsientidest olid mehed, kelle keskmine vanus oli 53 eluaastat. 95%-l nendest oli kasutusel suures doosis statiin. 71%-l patsientidest oli esetimiibravi, 67%-l oli kombinatsioonravi statiin + esetimiib.

Kolm kuud pärast ravi alustamist oli kolesteroolitase 4,39 mmol/l > 3,3 mmol/l, LDL-C 2,77 mmol/l > 1,52 mmol/l. Oluline on, et nendest patsientidest, kelle eesmärkväärtus ei olnud eelneva raviga saavutatud, jõudis 61% LDL-C taseme väärtuseni 1,4 mmol/l või alla selle. Ravisoostumus inklisiraaniga võib olla parem, kuna statiini tuleb tarvitada iga päev ja PCSK9 inhibiitorit tuleb manustada kaks korda kuus, kuid inklisiraani kaks korda aastas.

Ateroskleroosi laboratoorne diagnostika

Vilniuse Ülikooli kaasprofessor Dovilė Karčiauskaitėesinesettekandega ateroskleroosi laboratoorsest diagnostikast. 2021. aasta kardiovaskulaarse riski ennetamise juhendis soovitatakse määrata mitte-HDL kolesterooli. Mitte-HDL kolesterool sisaldab lisaks LDL-ile ka IDL-i, VLDL-i, külomikronite jääke ning lipoproteiini A-d – kokkuvõtvalt aterogeenseid lipoproteiine. Tulemus on arvutuslik ehk üldkolesteroloolist lahutatakse HDL.

Teine võimalus on määrata apolipoproteiin B (ApoB), kuna teame, et ühe aterogeense lipoproteiini pinnal on üks ApoB molekul. Mõlemad väärtused korreleeruvad hästi aterogeensete lipoproteiinidega, kuid on leitud, et ApoB ennustab kardiovaskulaarset riski täpsema ennustusväärtusega. Näiteks leiti uuringus, kus osales umbes 13 000 statiinravil patsienti, et kui patsiendil oli kõrge LDL-C tase, kuid madal ApoB tase, siis üldine suremuse risk oli väiksem kui madala LDL-C ning kõrge ApoB tasemega. Sarnane tulemus leiti müokardiinfarkti riski ennustades.

On leitud, et kuigi laboratoorsete analüüside korral on üldkolesterooli määramine analüütiliselt üsna täpne, siis HDL-C määramisel võib analüütiline viga olla kuni 36%, LDL-C määramisel kuni 32%, ApoB seevastu kuni 12%. Viga tuleneb erinevatest analüüsimeetoditest, aga ka arvutustest – ApoB-d määrates saame aterogeensete lipoproteiinide hulga, kuid näiteks LDL-C-d määrates tuleb esmalt määrata üldkolesterool aterogeensetes lipoproteiinides ning seejärel toimub edasine arvutus. Kokkuvõtteks on ApoB odavam ning täpsem aterosklerootilise riski ennustaja ning soovitus on patsiendil vähemalt korra eelistada ApoB määramist.

Perekondliku hüperkolesteroleemia geneetiline analüüsimine

Diagnostika radadel jätkas meditsiinigeneetik Kairit Joost.Perekondliku hüperkolesteroleemia (PH) geneetiline uurimine on vajalik, kuna aitab selle diagnoosi kinnitamisel ning seda eriti ebatäpsete juhtumite korral – näiteks haiguse esimestel aastatel. Sümptomid tekivad ajapikku ja nii pole võimalik kõiki kliinilisi kriteeriume haiguse varases staadiumis leida. Samas on varajane avastamine just see, kuhu soovime kardiovaskulaarse riski ennetamiseks jõuda. PCSK9 inhibiitorite ravimisoodustuse saamiseks võib olla vajalik täpne diagnoos ning prognostiliselt on samuti leitud, et LDLR-mutatsiooniga esinevad suuremad LDL-C väärtused.

Lisaks saame geenianalüüsi abiga alustada perekondlikku sõelumist. Analüüsitakse peamiselt kolme geeni – LDLR, ApoB ning PCSK9 –, kuid 20–40%-l PH-patsientidest ei esine ühtki mutatsiooni. Sellisel juhul võib olla tegemist tundmatu või haruldase geenimutatsiooniga, aga ka polügeense mutatsiooniga.

Geneetilist analüüsi ei pea tegema ainult meditsiinigeneetik, vaid see võiks olla raviarst, kes pakub laia käsitlust. Alati on võimalik suunata patsient täpsemaks nõustamiseks geneetiku vastuvõtule.

Radioloogiline diagnostika

Radioloogilise diagnostika valdkonda käsitlesidprofessorKārlis TrušinskisningradioloogAndrei Šamarin. Praegu on koronaararterite visualiseerimiseks mitmeid meetodeid – mitteinvasiivsetest KT-angiograafia ning invasiivsetest angiograafia, intravaskulaarne ultraheli ja optiline koherentne tomograafia (OKT). OKT võimaldab täpsemalt hinnata naastu koostist, sest ainult stenoosiaste ei võimalda naastu ebastabiilsust täielikult hinnata. Näiteks loetakse nekrootilise tuuma laienemist naastu keskel naastu progressiooniks, kuigi stenoos ei pruugi sel juhul süveneda. Samuti võib esineda veresoone stenoosi mitteprogresseeruva, stabiilse naastuga.

KT-angiograafia on üks väheseid meetodeid, et tuvastada ebastabiilne naast. Koronaarartereid visualiseerides võib stenoosita patsiendil ateroskleroosi välistada, kuid oluline stenoos suurendab obstruktiivse koronaarhaiguse tõenäosust. Lisaks stenoosile on võimalik hinnata ka lipiidset kihti koronaararteri ümber ning naastu koostist. Lipiidirohke nekrootiline naastutuum on suure riskiga ning suurendab ägeda koronaarsündroomi riski. Samas peame arvestama, et sugugi kõigil ebastabiilse naastuga patsientidest ei teki ägedat koronaarsündroomi ning osa naastudest võib aja jooksul stabiliseeruda.

Perekondliku hüperkolesteroleemia registrid

Professor Žaneta Petrulionienė tõdes, et kuigi WHO sõnastas juba 1998. aastal, et perekondlik hüperkolesteroleemia on raske haigus, on senine tegevus olnud küll väärtuslik, kuid tagasihoidlik.

2018. aastal toimus uus kohtumine, kus soovitati riiklike registrite loomist, et ühtlustada PH käsitlust ning arusaama. Kogu maailmas sünnib igal minutil FH-ga laps ning tegemist on kõige levinuima autosoom-dominantse haigusega.

Suurim üleilmne register on Euroopa Ateroskleroosi Ühingu projekt, millega alustati 2015. aastal ning mis hõlmab ka Balti riike. Registris on praeguseks üle 62 500 patsiendi 62 riigist.

Registri põhjal on leitud, et esmane diagnoos saabub 44-aastaselt, mis on selgelt liiga hilja, ning näitab, et sõelumist tuleks alustada juba lapseeas. Registri põhjal on leitud, et üldpopulatsiooniga võrreldes on PH-patsientidel kümme korda rohkem isheemilist südamehaigust ning 23 korda enam rasket hüperkolesteroleemiat. PH-patsientide osas tuleb rõhutada, et vajalik on kombinatsioonteraapia ateroskleroosi ohjamiseks, kuid tihti jääb ravi monoteraapia tasemele.

Kardioloog Martin Serg rääkisEesti PH andmebaasist. Andmebaasiga alustati värskelt 2021. aasta oktoobris ning infot jagatakse kolme haigla vahel – Põhja-Eesti Regionaalhaigla (PERH), Ida-Tallinna Keskhaigla ning Tartu Ülikooli Kliinikumi vahel. Esmalt selgitatakse PH-patsientide tervisestaatus, ravieesmärgi saavutatus, ravimid ning seejärel neid jälgitakse. Eesmärk on patsientide tõhusam ravi ning seeläbi prognoosi parandamine.