Ägedast leukeemiast paranenuid ohustavad keemia- ja kiiritusravi kaugmõjud
Ägedate leukeemiate ravitulemuste jätkuv paranemine alates 1980ndatest on suurendanud vähist tervistunud inimeste (inglisekeelses kirjanduses survivors ehk ellujääjad) hulka. See aga võib nii pere- kui ka eriarstidele tähendada suurenenud kokkupuudet intensiivse keemiaravi ja kiiritusravi kaugmõjudega.
Avaldatud
Viimati uuendatud
Artikli autorid: Halliki Kõdar, Põhja-Eesti Regionaalhaigla hematoloog;
Katrin Palk, Põhja-Eesti Regionaalhaigla hematoloog-vanemarst;
Mariken Ross, Põhja-Eesti Regionaalhaigla hematoloog-ülemarst-keskuse juhataja
Oma põgusas ülevaates peatume ägedate leukeemiate peamistel tüüpidel ja nende ravi olulisematel hilistüsistustel.
Meeldetuletuseks – leukeemiate tüübid
Sõltuvalt kasvajaraku päritolust jagunevad pahaloomulised vereloomehaigused müeloid- või lümfoidliini kasvajateks. Eristatakse leukeemiaid, lümfoome ning müeloproliferatiivsete kasvajate ägedaid ja kroonilisi haigusvorme.
Ägedate leukeemiate korral domineerivad verepildis ja luuüdis ebaküpsed rakuvormid, mida nimetatakse blastideks. Tegemist on haigustega, mille korral asendatakse normaalne vereloomekude lühikese ajaga pahaloomuliste kasvajaliste rakkudega ehk blastidega. Normaalse vereloome puudulikkusest võivad tekkida kontrollimatud verejooksud, infektsioonid, vereringehäired ja mitmete elundsüsteemide talitluse häired.
Krooniliste verehaiguste korral sarnanevad kasvajarakud tavaliste küpsete vererakkudega, paljudel juhtudel puudub spetsiifilise ravi vajadus.
Äge leukeemia ei muutu kunagi krooniliseks, küll aga võivad osad kroonilised vereloomehaigused muutuda ajaga kas oma loomuliku kulu või kasvajavastaste ravimite tõttu ägedateks leukeemiateks. Tegemist on harva ja väga harva esinevate ning äärmiselt erineva kulu ja prognoosiga haigustega.
Äge lümfoblastne leukeemia / lümfoblastne lümfoom
Kuna ägeda lümfoblastse leukeemia (ÄLL) ja lümfoblastse lümfoomi (LBL) kliinilised tunnused kattuvad, siis klassifikaatorid neid üksteisest ei erista ning diagnoos vormistatakse ühine ÄLL/LBL (1).
ÄLL/LBL-i haigestumust kirjeldatakse 1–5 juhtu 100 000 elaniku kohta aastas, kusjuures kahel kolmandikul haigetest esineb B-rakuline fenotüüp (2, 3). B-rakuline ÄBL/LBL on suuremas osas lapseea haigus, mida 75%-l juhtudest diagnoositakse alla kuue aasta vanustel lastel. Haigestumuse kasvu võib kohata ka üle 60-aastaste vanusegrupis (2, 3).
ÄLL/LBL on tänapäeval soodsama prognoosiga haigus – arenenud riikides tervistub ligikaudu 90% lastest. Individuaalne prognoos võib olla siiski erinev ja sõltuda mitmetest haigust mõjutavatest riskiteguritest. Täiskasvanud ÄLL-iga patsientide prognoos on ebasoodsam kui lastel – neil leitakse rohkem T-rakulist ÄLL-i, enam suure riskiga tsütogeneetilisi muutusi ning ka ravivastus on halvem kui lastel.
Haigusvaba elulemust lastel ja noortel täiskasvanutel vanuses 1–45 aastat on võrreldud NOPHO ALL2008 uuringus, kus osalesid Põhjamaade ja Baltimaade keskused ning kus raviti nii lapsi kui noori täiskasvanuid ühise protokolli alusel. Parim haigusvaba elulemus oli 1–9-aastaste vanusegrupis, olles 89%, 10–17-aastastel vähenes elulemus 80%-ni ja kõige halvem oli elulemus noorte täiskasvanute, 18–45-aastaste grupis, olles 74%. (4)
Üldiselt on pediaatrilist tüüpi raviprogrammid võrreldes varem ajalooliselt kasutusel olnud täiskasvanute protokollidega (kus elulemus ei ületanud 40–45%) noorte täiskasvanute elulemust parandanud. Üle 45-aastastel patsientidel on prognoos tavaliselt veelgi halvem, selle põhjuseks on suure riskiga tsütogeneetilised muutused ja keemiaravi vähenenud taluvus (5).
Hilistüsistuste loetelu on pikk
Kuna lapse ja noore ea ÄLL/LBL-ist enamasti tervistutakse, siis suureneb ka inimeste hulk, kellel võib esineda leukeemia raviga seotud lähi- ja hilistüsistusi. Umbes pooltel ÄLL-ist tervistunud patsientidel esineb ravist tingitud kroonilisi või hilistüsistusi, mis vähendavad nende elukvaliteeti (6).
Intensiivkemoteraapiaga seotud lähitüsistused (infektsioonid, neurotoksilisus, pankreatiit, tromboos) tekivad esimese raviaasta jooksul. Leukeemia retsidiivi risk on suurim vahetult pärast keemiaravi lõpetamist, seepärast vajavad patsiendid sellel perioodil sagedast jälgimist. Kuna ravi juhivad ja tüsistusi käsitlevad peamiselt hematoloogid, siis siinses kokkuvõttes me lähitüsistustel ei peatu.
Raviga seotud hilismõjud sõltuvad patsiendi vanusest ja geneetilisest tundlikkusest, ravi tüübist ja intensiivsusest. Suurim risk tüsistuste tekkeks on suure riskiga ÄLL/LBL-i patsientidel. Hiliste kõrvalmõjudena kirjeldatakse kesknärvisüsteemi häireid, lineaarse kasvu peetumist, kardiotoksilisust, viljatust, katarakti. Suurenenud on risk haigestuda teistesse kasvajatesse. Esineda võib üldist tervise halvenemist, mida põhjustavad neurokognitiivsed häired, endokriinhaigused, depressioon, väsimus ja ärevus (6).
Äge müeloidleukeemia (ÄML)
Müeloidse liini eellasrakkudest pärinev ÄML diagnoositakse ligikaudu 80%-l täiskasvanute ägedate leukeemia juhtudest. Vastupidiselt diagnoositakse aga alla 10-aastastel lastel ÄML-i vähem kui 10%-l ägeda leukeemia juhtudest. Ameerika Ühendriikides ja Euroopas kirjeldatakse ÄML-i haigestumust 2–5 juhtu 100 000 elaniku kohta aastas (3, 8–10).
Kuigi ÄML-i ravitulemused on samuti viimastel kümnenditel oluliselt paranenud, jäävad elupikkuse võimalused varieeruvaks. Ravitulemuste prognoosimisel võetakse arvesse nii patsienti kui ka kasvajat iseloomustavaid tunnuseid. Ravivalikute tegemisel on kõige olulisemad faktorid patsiendi vanus diagnoosimisel, üldseisundi näitajad ja kasvajarakkude mutatsioonid. Näiteks on lapseea ÄML-i üldine elulemus 65–70%, jäädes väiksemaks ÄLL/LBLi elulemusest (11–12).
Kuigi andmed lapseea ÄML-i kaugmõjude kohta ei ole nii põhjalikud kui ÄLL/LBL-i kohta, võivad potentsiaalsed kaugtulemused hõlmata hilist kardiotoksilisust, kesknärvisüsteemi häireid, lineaarse kasvu peetumist, viljatust, katarakti, teisi vähkkasvajaid, aga ka üldist haiglast seisundit, mida põhjustavad neurokognitiivne düsfunktsioon, endokrinopaatiad, depressioon, väsimus ja ärevus (12).
Elulemuse paranemist esineb siiski kõikides vanusegruppides. See on saavutatud tänu ravi intensiivistamisele, mis hõlmab nii allogeense tüviraku siirdamist kui ka toetava ravi täiustamist (11–13).
Ägedate leukeemiate ravi hilistüsistused sõltuvad saadud preparaatidest, nende annustest, kiirgusdoosist ja patsiendi vanusest, mil ravimeid manustati. Järgnevalt toome välja olulisemad kaugmõjud erinevatele elundsüsteemidele ja nende võimaliku seose saadud raviga. Siit tulenevad ka põhjused, miks vajavad tervistunud patsiendid oma edaspidises elus arstlikku jälgimist ja nõustamist.
Neuroloogilised kaugmõjud
Leukeemia ravi mõjud kesknärvisüsteemile võivad olla mitmesugused.
Ajalooliselt on ägedast leukeemiast (peamiselt ÄLL/LBL-ist) ravitud lastel kirjeldatud kognitiivse võimekuse vähenemist. Seda eriti neil, kellel on kiiritatud peapiirkonda või tehtud intratekaalset mitmekomponendilist keemiaravi. Nii leiti näiteks ühes Soome registriuuringus, et varases eas kiiritusravi saanud patsientide õpitulemused olid halvemad kui samaealistel kontrollgrupi lastel (14). Tänapäevastes raviskeemides on kesknärvisüsteemi preventiivne kiiritusravi redutseeritud või ära jäetud. See võib vähendada, kuid mitte täielikult välistada kognitiivsete häirete tekkimist. Keemia- ja kiiritusravi saanud lapsi tuleks jälgida nii tähelepanuhäirete kui ka kognitiivse defitsiidi suhtes.
Kiiritust saanud patsientidel võib edaspidi esineda rohkem insulti, vestibulaaraparaadiga seotud sensoorset puudulikkust, koordinatsioonihäireid, krampe, peavalusid (7).
Endokriinsüsteemi häired
Kõige sagedasemad lapseea leukeemiate hilistüsistused on kilpnäärmehaigused, ülekaalulisus, diabeet ja sugunäärmete düsfunktsioon. Enam on ohustatud need, kes on saanud suures doosis kiiritust pea-, kaela- või vaagnapiirkonda või siis keemiaravi suures doosis alküleerivate preparaatidega.
14 290 patsienti hõlmanud uuringus, kus uuriti lapseea vähist tervistunud patsiente, avaldus 46%-l juhtudest endokriinhäire 25. jälgimisaastaks (mediaan). Risk kilpnäärmehaiguse tekkeks on suur ka neil, kes ei ole saanud kiiritust või suures doosis alküleerivat ravi (7, 15).
Glükokortikoidide kasutamine raviskeemides on ülekaalulisust soodustav tegur. Osadel patsientidel võivad pärast ravi lõppemist jääda püsivad glükoosi metabolismi häired. (7) Hilistüsistusena tekkinud insuliiniresistentsust leitakse rohkem allogeense tüviraku siirdamise järel (7, 16).
Viljatus võib rohkem tekkida neil, kellele on teismeeas manustatud alküleerivaid preparaate, nagu näiteks tsüklofosfamiidi (7).
Kasvupeetus
Osad keemia- ja kiiritusravi saanud lapsed jäävad oma eeldatud kasvust lühemaks, kusjuures põhjus ei ole täielikult selge. Arvatakse, et peapiirkonna kiirituse tõttu häirub hüpotaalamuse funktsioon ja kasvuhormooni tootmine. Põhjuseks võib olla ka diagnoosimata jäänud kerge primaarne või tsentraalne hüpotüreoidism (7, 17). Lisaks on ÄLL/LBL-i ravi saanud lastel suurem risk osteoporoosi tekkimiseks (7).
Kardiotoksilisus
Antratsükliinid ehk vähivastased antibiootikumid (nt doksorubitsiin, daunorubitsiin, idarubitsiin) on väga efektiivsed, kuid võivad põhjustada südame-veresoonkonnatüsistusi, sh pöördumatut ja fataalset kardiomüopaatiat. Antratsükliinide kasutamisel jälgitakse kumulatiivseid annuseid, mis näiteks ÄML-i ravis on 300–400 mg/m2. Antratsükliinidest indutseeritud kardiotoksilisuse risk on suurem vanemaealistel (üle 65-aastastel) või väga noortel (alla nelja-aastastel), naistel, varem diagnoositud südame-veresoonkonnahaigustega (nt kui vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni EF on 50% või väiksem), hüpertensiooni, suitsetamise, hüperlipideemia, rasvumise, diabeedi ning suure kumulatiivse antratsükliini annuse korral (18).
Oluline on südame-veresoonkonna seire, s.o kliinilise seisundi, EKG, ehhokardiograafia hindamine, enne ravi alustamist, ravi ajal ja vahetult pärast ravi lõppu. Edaspidi toimub kliinilise seisundi hindamine kord aastas, piltdiagnostika (ehhokardiograafia, südame magnetresonantstomograafia) ja vereproovidest kardiomarkerite tegemise vajaduse üle otsustatakse vastavalt kaebustele ja kliinilisele leiule (18).
Teisesed kasvajad
Ägedatest leukeemiatest tervistunutest, kes on saanud pea või kogu keha kiiritust või haiguse retsidiivi tõttu intensiivset keemiaravi, võib umbes 2–3%-l tekkida uus pahaloomuline kasvaja. Kõige sagedasemad teisesed pahaloomulised kasvajad on ajukasvajad, uut tüüpi leukeemia, soliidtuumorid (7, 12).
Ägedate leukeemiate järelkontroll
Ägedatest leukeemiatest tervistunud vajavad pikaajalist, põhjalikku ja suunatud järelkontrolli, mille korraldus on riigiti ja regiooniti erinev. Rahvusvahelisi standarditud juhiseid ägedatest leukeemiatest tervistunute pikaajaliseks jälgimiseks praegusel ajal veel napib. Pikaajalise jälgimise oluline aspekt on muuhulgas vähiravi hilistüsistuste ning patsientide elukvaliteedi andmete pidev täiendamine.
Eestis käivad ägedadest leukeemiatest tervistunud patsiendid regulaarses järelkontrollis enamasti hematoloogi vastuvõttudel. Esimestel aastatel toimuvad järelkontrollid umbes kord kvartalis.
Tüvirakkude siirdamise järel jälgib ja nõustab patsiente Eestis transplantatsiooniosakonna meeskond.
Pikaajaliste järelkontrollide sagedus ja sisu on individuaalsed, sõltudes kroonilise transplantaat peremehe vastu reaktsiooni raskusest, vanusest ja kaasuvatest haigustest. Infektsioonide risk on eriti suur kahe aasta jooksul pärast siirdamist.
Remissiooni püsimisel üle viie aasta peame praegu soovitatavaks käia hematoloogilises järelkontrollis üks kord aastas. Seisundi kontroll hõlmab põhjalikku anamneesi, arstlikku läbivaatust, kliinilist viieosalist vereanalüüsi koos vereäigega, biokeemilisi näitajaid (veresuhkur, kaltsium, kreatiniin, naatrium, kaalium, bilirubiin, alaniini aminotransferaas, laktaadi dehüdrogenaas, kusihape) ja koagulatsiooni sõelanalüüse. Tsütopeeniate või valgevere valemis esinevate muutuste korral tehakse luuüdi uuringud.
Kaugmõjude hindamisel on soovitatav kord aastas teha südame-veresoonkonnahaiguste sõelumine, kontrollida lipiidide paneeli. Sümptomite esinemisel tuleb planeerida südamefunktsiooni uuringud. Terviseriskide ennetamiseks on oluline patsiendi nõustamine tervisliku elustiili osas, varajane vähkide (rinna-, emakakaela-, kolorektaal-, eesnäärme-, naha- jt piirkondade vähid) sõelumine, B-, C-hepatiitide sõelumine, koostöös infektsionistiga vaktsineerimiskava koostamine ja jälgimine, depressiooni ja/või muu vaimse tervise häire äratundmine. Kliinilisel vajadusel tuleb suunata patsient vastavate eriarstide konsultatsioonidele.
Allogeense tüvirakusiirdamise järel tervistunud täisealiste leukeemiapatsientide elukvaliteedi uuringust selgus, et 74% patsientidest hindas oma elukvaliteeti samaks või paremaks kui enne siirdamist. 88% patsientidest arvas, et siirdamisest saadud kasu kaalus üles ravi negatiivsed kõrvaltoimed ja 80% patsientide tervis oli hea või suurepärane. (19)
Kokkuvõtteks esineb tänu tänapäevastele diagnostika- ja ravivõimalustele, ravieelselt haiguse riskide põhjalikule hindamisele ning kõrvaltoimete paremale käsitlusele ägedast leukeemiast tervistunud patsientidel vähem raskeid lähi- ja hilistüsistusi. Paljud neist noortest inimestest pöörduvad tagasi normaalse elu juurde ning nende igapäevaelu on sarnane eakaaslaste omaga.
Artikkel ilmus veebruari Perearstis. Telli ajakiri siit!
Kasutatud kirjandus
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. International Agency for Research on Cancer (IARC): Lyon; 2017.
- Toft N, Birgens H, Abrahamsson J et al. Results of NOPHO ALL2008 treatment for patients aged 1-45 years with acute lymphoblastic leukeemia. In: Leukemia 2018; 32; 606–615.
- DeAngelo D, Jabbour E, Advani A. Recent advances in managing acute lymphoblastic leukeemia. ASCO Educational Book 2020.
- Andres-Jensen L, Skipper M, Christensen K, et al. National, clinical cohort study of late effects among survivors of acute lymphoblastic leukeemia: the ALL-STAR study protocol. BMJ 2021; 11 (2)
- Horton TM, Steuber CP. Overview of the outcome of acute lymphoblastic leukemia/lymphoma in children and adolescents. UpToDate: topic last updated Nov 18, 2021.
- Schiffer CA. Prognosis of acute myeloid leukemia. UpToDate: topic last updated Oct 29, 2021.
- Tarlock K, Cooper TM. Acute myeloid leukemia in children and adolescents. UpToDate: topic last updated Apr 21, 2021.
- Cutler C. Long-term care of the adult hematopoietic cell transplantation survivor. UpToDate: topic last updated Jan 17, 2020.
- Asnani A, Neilan TG, Tripathy D, et al. Clinical manifestations, monitoring, and diagnoosis of anthracycline-induced cardiotoxixity. UpToDate: topic last updated Jul 17, 2019.
- Bush NE, Haberman M, Donaldson G, et al. Quality of Life of 125 adults surviving 6–18 years after bone marrow transplantation. Social Science & Medicine, Vol 40, Issue 4. 1995; 479–490.