Äge lümfoblastleukeemia lapseeas

Autor: Kristi Lepik, laste hematoloog-onkoloog, Tallinna Lastehaigla. Artikkel ilmus märtsi Lege Artises. Med24 avaldab ajakirjade artikleid valikuliselt. Lege Artist ja teisi ajakirju saab tellida siit.

Äge leukeemia on vereloome eellasraku pahaloomuline haigus, mille tulemusena tekib pahaloomuliste rakkude ehk blastide klonaalne vohamine luuüdis, veres või muudes kudedes. Ägedad leukeemiad moodustavad 97% lapseea leukeemiatest ning äge lümfoblastleukeemia (ALL) omakorda 75% lapseea leukeemiatest. ALL-i korral on maliigne rakukloon pärit lümfotsüütide eellasrakust, B- või T-lümfoblastidest (1).

Äge lümfoblastleukeemia on kõige sagedasem pahaloomuline kasvaja lapseeas, mida esineb 2–4 juhtu 100 000 alla 20-aastase inimese kohta aastas (2). Eestis on viimase 15 aasta jooksul (2009–2023) diagnoositud ALL 117 lapsel, keskmiselt ligi kaheksal lapsel aastas (3, 4).

Haiguse sümptomid tulenevad erinevate elundkondade infiltratsioonist kasvajarakkude poolt.

1. Luuüdi haaratuse korral aneemia (kahvatus, väsimus, tahhükardia), neutropeenia (palavik, suu limaskesta haaratus, infektsioonid), trombotsütopeenia (petehhiate/hematoomide teke, limaskestade veritsus).
2. Luude haaratuse korral luuvalud, osteolüütilised kahjustused, luuinfarkt.
3. Lümfisüsteemi haaratuse korral lümfadenopaatia (ka mediastinaalne mass), splenomegaalia, hepatomegaalia.
4. Kesknärvisüsteemi haaratuse korral peavalu, oksendamine, kraniaalnärvide häired, hemiparees, ataksia, krambid, söömis- ja käitumishäired jne.
5. Testiste haaratuse korral ühe või mõlema testise valutu suurenemine.
6. Neeruhaaratuse korral hematuuria, hüpertensioon, neerupuudulikkus.
7. Seedetrakti haaratuse korral veritsus, nekrotiseeriv enteropaatia, tüfliit.
8. Olla võib ka naha-, kopsude, südamehaaratus, viimane on sage autopsial, kliiniliselt on südamehaigust harva (1).

Diagnoosi kinnitab leukeemiliste blastide esinemine luuüdis. Lisaks tehakse erinevaid uuringuid haiguse leviku ning riski hindamiseks.

ALL-i ravi

Tänu leukeemiavastase ravi järkjärgulisele muutmisele on ALL-i viie aasta elumuse tõenäosus tõusnud 30%-lt 1970. aastatel kuni > 90%-ni tänapäeval (5). Oma panuse sinna on andnud patsientide individuaalse riski määramine, leukeemiavastase ravi tõhustamine, parem toetav ravi. Siiski on ravil oma hind – ellujäänutel esineb nii ägedaid kui ka hiliseid kahjustusi ehk ravi kahjulikke mõjusid (6, 7).

Eestis ravitakse ägeda lümfoblastleukeemiaga lapsi Tallinna Lastehaigla hematoloogia-onkoloogia osakonnas ja Tartu Ülikooli Kliinikumi hematoloogia ja luuüdi transplantatsiooni osakonnas. Praegu toimub ravi ALLTogether1 ravi- ja uuringuprogrammi järgi, mis on välja töötatud 14 Euroopa riigi koostöös. Leukeemia standardravi koosneb kemoteraapiast, vastavalt raviprogrammile manustatakse kombinatsioonis erinevaid tsütostaatikume nii suu kaudu, intravenoosselt kui ka intratekaalselt, süstituna seljaajuvedelikku.

Ravi alguse esimestel kuudel on pikad ja sagedased haiglas viibimised paratamatud, hiljem saab laps juba rohkem aega kodus veeta. Nõrgenenud immuunsüsteemi tõttu ei ole lastekollektiivides ning rahvarohketes kohtades viibimine lubatud.

Induktsioonravi

Esimene ravifaas on induktsioonravi, mille eesmärk on hävitada võimalikult palju leukeemiarakke. Tulenevalt leukeemia alatüübist, lapse vanusest ning diagnoosimisel esinevast leukotsüütide tasemest manustatakse induktsioonravis kas kolme või nelja erinevat ravimit. On ka teatud geneetilised muutused, mille korral on näidustatud intensiivsem ravi. Ravi alguses vajavad patsiendid sageli asendusravi verekomponentidega, ka kaasnevad infektsioonid, kõhukinnisus, perifeerne neuropaatia. Esineb tromboosioht, mida soodustab tsentraalveeni kateetri olemasolu, ravi pegüleeritud asparaginaasiga, laps on voodikeskne. Kuna raviskeemi kuulub ka hormoonravi, tekib lastel suur söögiisu, kiire kaalutõus, kohati ekstreemsed tuju kõikumised. Harva esineb avaskulaarset nekroosi. Ohuks on ka oportunistlikud infektsioonid – kõik patsiendid saavad pneumotsüst-pneumoonia profülaktikat trimetoprim-sulfametoksasooliga alates ravi algusest kuni lõpuni välja. Kogu ALL-i ravi pikkus on enamasti 25 kuud.

Induktsioonravi kestab neli nädalat, selle järel hinnatakse 29. ravipäeval jääkhaiguse ehk MRD (ingl measurable residual disease) esinemist ning selle alusel selgub edasine ravi. Kui diagnoosimisel on kaks erineva intensiivsusega raviharu, siis peale induktsioonravi on neid neli: ravi võib jätkuda standardriski, madala keskriski, kõrge keskriski või kõrgriski raviharu järgi.

Konsolidatsioonravi

Järgneb konsolidatsioonravi, mille eesmärk on hävitada veel allesjäänud leukeemiarakke ning ära hoida leukeemiarakkude levikut kesknärvisüsteemi. Konsolidatsioonravi kordub olenevalt raviharust kaks või kolm korda. Jällegi on oodata sügavaid pantsütopeenia perioode, millega kaasneb asendusravi vajadus verekomponentidega, infektsioonirisk. Kuna II konsolidatsioonis jätkub ravi pegüleeritud aspraginaasiga, on oht anafülaksiaks, tromboosiks, pankreatiidiks jm. Nende esinemisel võib asparaginaasravi katkeda, mis omakorda on haiguse tagasituleku riskifaktor (12).

Hilise intensiivistamise ravi

Hilise intensiivistamise ravifaasi kemoteraapia sisaldab endas elemente nii induktsiooni kui konsolidatsiooni faasidest, eesmärk on manustada intensiivset kemoteraapiat olukorras, kus leukeemiarakkude hulk on väga väike, et hävitada ka üksikud avastamata rakud.

Säilitusravi

Säilitusravi on viimane, kõige pikem ning kõige väiksema intensiivsusega ravifaas, mille eesmärk on vähendada haiguse taaspuhkemise riski, kui ravi on lõppenud. Selle ajal hoiame ravimitega vereanalüüsis mõõdukat neutropeeniat. Säilitusravi lõppeb kahe aasta möödudes I konsolidatsiooni algusest.

Kõrgriski raviplokid

Kõrgriski raviharus järgnevad peale I konsolidatsiooni kõrgriski raviplokid, mis on väga intensiivsed ning sellest tulenevalt rohkete kõrvaltoimetega. Ebapiisava ravivastuse korral võib vajalikuks osutuda vereloome tüvirakkude transplantatsioon ja/või uute ravimite (blinatumomab, inotuzumab-osogamitsiin) või ravimeetodite (CAR-T) kasutuselevõtt.

Uuringu ALLTogether1 eesmärgid

ALLTogether1 uuringu eesmärgiks on ka selgitada, kas praegu kasutuses olevas ALL-i standardravis muutuste tegemine aitab vähendada ravi kõrvaltoimeid ja haiguse taaspuhkemise võimalust. Selleks on erinevad sekkumised.

1. Standardriskiga patsiendid, kel on suurepärane võimalus tervistuda, saavad osaleda randomiseerimises, kus toimub hilise intensiivistamise ravifaas ilma antratsükliinita.
2. Madala keskriskiga patsiendid, kel on samuti suur võimalus tervistuda, saavad osaleda ravi vähendamist pakkuvas randomiseerimises – kas hilise intensiivistamise ravifaas ilma antratsükliinita või säilitusravi vaid suukaudsete ravimitega (ilma igakuise i/v ravi ja hormoonita). Siinkohal toonitan, et mõlemat muutust ühel lapsel ei rakendata ning intratekaalne ravi kulgeb muutusteta.
3. Kõrge keskriskiga patsiendid, kel on suurem haiguse retsidiivi risk, saavad osaleda ravi intensiivistamise randomiseerimises, vastavalt haiguse karakteristikale kas inotuzumab-osogamitsiini ravikuuride lisamine enne säilitusravi või madalas doosis suukaudse 6-tioguaniini lisamine säilitusravile (2).

Ravi kõrvaltoimed

Kemoteraapia võib põhjustada ka kauakestvaid probleeme: kasvuhäire, südamekahjustus, neerude funktsiooni langus jms, harva võib see põhjustada ka teist tüüpi pahaloomulise kasvaja tekke.

On selgunud, et ALL-i ellujäänute seas on raskete, puuet põhjustavate või eluohtlike krooniliste tervisehäirete kumulatiivne esinemissagedus 20 aastat pärast ALL-i diagnoosimist 21,1% (8), mis on märkimisväärne, arvestades, et valdav osa sellest populatsioonist on noored täiskasvanud. Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad esinevad harva, kumulatiivne esinemissagedus on umbes 1% (9, 10). 80% sekundaarsetest pahaloomulistest hematoloogilistest kasvajatest ilmnevad 5–6 aasta jooksul peale ALL-i diagnoosi, samas 80% kesknärvisüsteemi kasvajatest ja kartsinoomidest diagnoositakse > 10 aastat peale esmast ALL-i diagnoosi (11).

Praegu käib töö, et ka Eestis alates 2008. aastast diagnoositud esmase ALL-iga patsiendid hõlmataks uuringutesse, kus käsitletakse raske toksilisuse ning sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate esinemist, et selle kohta rohkem teada saada.

Peale ALL-i ravi lõppemist jätkub kolme aasta jooksul intensiivne jälgimine, seejärel juba 2 x -> 1 x aastas. Südame ultraheliuuring tehakse plaaniliselt iga viie aasta järel. Lapse täiskasvanuks saades otsustatakse individuaalselt ja lähtuvalt esinevatest probleemidest, kus edasine jälgimine toimub.

Kokkuvõtteks

Kokkuvõtvalt võib öelda, et lapseea esmase ägeda lümfoblastleukeemia käsitlus Eestis on sarnane Euroopa omaga. Järjest rohkem tähelepanu pööratakse patsientide selekteerimisele, et neil lastel, kel on suurepärane võimalus tervistuda, vähendada ravikoormusest tingitud kaugtagajärgi, ning neil lastel, kel on suur risk haiguse tagasitulekuks, leida uusi ravimeid juba esmases ravis, et retsidiivi tekkeriski vähendada. Probleemsed on ravile allumatud juhud või ALL-i retsidiivid, kus võib vajalikuks osutuda ka Tervisekassa rahastamata ravimite kasutamine või ravi välismaal.

Kirjanduse loetelu

1. Lanzkowsky P, Lipton JM, Fish JD. Lanzkowsky´s Manual of Pediatric Hematology and Oncology, sixth edition. Elsevier Inc; 2016.
2. ALLTogether1 ravi- ja uuringuprogramm.
3. NOPHO-ALL 2008 registriandmed.
4. Autori andmed.
5. Pui C-H, Yang JJ, Hunger SP, et al. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Progress Through Collaboration. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2015 Sep; 33 (27): 2938–2948.
6. Mulrooney DA, Hyun G, Ness KK, et al. The changing burden of long-term health outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a retrospective analysis of the St Jude Lifetime Cohort Study. Lancet Haematol 2019 Jun; 6 (6): e306–e31
7. Bhakta N, Liu Q, Ness KK, et al. The cumulative burden of surviving childhood cancer: an initial report from the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). Lancet (London, England) 2017 Dec; 390 (10112): 2569–2582.
8. Dixon SB, Chen Y, Yasui Y, et al. Reduced Morbidity and Mortality in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2020 Oct; 38 (29): 3418–3429.
9. Poyer F, Dieckmann K, Dworzak M, et al. Second malignant neoplasms after treatment of 1487 children and adolescents with acute lymphoblastic leukeemia – A population‐based analysis of the Austrian ALL‐BFM Study Group. EJHaem [Internet] 2022 Aug 12; 3 (3): 940–948.
10. Bhatia S, Sather HN, Pabustan OB, et al. Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood 2002 Jun 15; 99 (12): 4257–4264. doi: 1182/blood.v99.12.4257.
11. Schmiegelow K, Levinsen MF, Attarbaschi A, et al. Second malignant neoplasms after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical Oncology 2013 Jul 1; 31 (19): 2469–2476.
12. Gottschalk Højfeldt S, Grell K, Abrahamsson J, et al. Relapse risk following truncation of pegylated asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukeemia. Blood 2021; 137 (17): 2373–2382.