ADA kongressil pakkusid kõneainet uued uuringud diabeedi kohta

Autor: Elise Lätt, meditsiinitoimetaja

Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni (ADA) aastakoosolek toimus 7.–11. juunil, tänavu juba 79. korda. Konverents oli suuremahuline, pakkudes nüüdisajastatud teavet diabeedi kohta rohkem kui 15 000 osalejale 115 riigist. Esitleti mitmete oodatud kliiniliste uuringute, nagu näiteks DECLARE-TIMI 58, PIONEER 6, D2d, TODAY2, PREVIEW ja RISE tulemusi. Artiklis on toodud välja ülevaade nendest uuringutest.

Diabeediravimite kardiovaskulaarsed tulemid

Kardiovaskulaarhaigus on peamine surmapõhjus 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning seega peavad diabeediravimid olema kardiovaskulaarselt ohutud. Sümpoosionil esitleti dapagliflosiini ja semaglutiidi kardiovaskulaarseid tulemusi.

DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) on randomiseeritud topeltpime rahvusvaheline platseebokontrollitud 3. faasi uuring dapagliflosiini kohta. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli 2. tüüpi diabeet ning aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või kellel oli mitu riskitegurit aterosklerootilisse kardiovaskulaarsesse haigusesse haigestumiseks. Patsiendid said kas SGLT2 inhibiitorit dapagliflosiini või platseebot. Uuringus oli 17 160 patsienti, keda jälgiti 4,2 aastat.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli kolmekomponendiline kardiovaskulaarne tulemusnäitaja (MACE): kardiovaskulaarne suremus, müokardiinfarkt ja isheemiline insult. Esmased tõhususe tulemusnäitajad olid MACE ja kardiovaskulaarse suremuse või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulem. Teisesed tulemid olid üldsuremuse ja neerunäitaja liittulem, mida defineeriti kui püsivat ≥ 40% langust eGFR-is vähema kui 60 ml / min / 1,73m²-ni, uus lõppastme neerupuudulikkus või suremus renaalsete või kardiovaskulaarsete põhjuste tõttu.

Dapagliflosiin on platseeboga primaarse ohutuse tulemi osas samaväärne (95% CI < 1,3, p < 0,001). Leiti, et dapagliflosiin ei vähendanud MACE-t statistiliselt oluliselt (8,8% vähenemist dapagliflosiinirühmas ja 9,4% platseeborühmas; HR 0,93, 95% CI 0,84–1,03, p = 0,17), kuid vähendas kardiovaskulaarse suremuse või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemi määra oluliselt võrreldes platseeboga (4,9% vs. 5,8%, HR 0,83, 95% CI 0,73–0,95, p = 0,005). See tulem oli dapagliflosiinirühmas väiksem tänu väiksemale hospitaliseerimisele südamepuudulikkuse tõttu (HR 0,73, 95% CI 0,61–0,88). Kardiovaskulaarse suremuse määr ei erinenud oluliselt dapagliflosiinirühmas võrreldes platseeboga (HR 0,98, 95% CI 0,82–1,17).

Neerunäitaja liittulem vähenes oluliselt dapagliflosiinirühmas võrreldes platseeboga (4,3% vs. 5,6%, HR 0,76, 95% CI 0,67–0,87) ning üldsuremuse määr oli 6,2% dapagliflosiinirühmas ja 6,6% platseeborühmas (HR 0,93, 95% CI 0,82–1,04).

Kui varasemates SGLT2 inhibiitorite uuringutes on täheldatud suurenenud insuldi, amputatsioonide ja luumurdude esinemise riski, siis DECLARE-TIMI 58 uuringus ei leitud dapagliflosiiniravil eespool väljatoodud haigustega olulist seost. Dapagliflosiinirühmas oli suurem diabeetilise ketoatsidoosi määr võrreldes platseeboga (0,3% vs. 0,1%, p < 0,001). Seda on kirjeldatud ka teistes SGLT2 inhibiitoritega tehtud uuringutes. Samuti oli genitaalinfektsioonide määr suurem võrreldes platseeboga (0,9% vs. 0,1%, p < 0,001). Nagu empagliflosiinil ja kanagliflosiinil, on ka dapagliflosiinil suurem mõju südamepuudulikkuse ja neerutüsistuse ennetamisele kui aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete sündmuste ärahoidmisele.

Uuringus PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) hinnati GLP-1 retseptori agonisti semaglutiidi kardiovaskulaarseid tulemeid. See on randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud 3. faasi uuring, kuhu kaasati suure südame-veresoonkonna haiguste riskiga patsiendid (kardiovaskulaarhaiguse või neeruhaigusega ≥ 50-aastased või ainult kardiovaskulaarhaiguse riskiteguritega ≥ 60-aastased patsiendid). Esmane tulemusnäitaja oli kolme punkti MACE (kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne insult või mittefataalne infarkt).

3183 patsienti randomiseeriti suukaudse semaglutiidi või platseeborühma. Keskmine vanus oli 66 aastat, 84,7% patsientidest olid ≥ 50-aastased, kellel oli kardiovaskulaarne või krooniline neeruhaigus. Uuritavaid jälgiti keskmiselt 15,9 kuud.

MACE esines 3,8%-l patsientidest semaglutiidirühmas ja 4,8%-l patsientidest platseeborühmas (HR 0,79, 95% CI 0,57–1,11, p < 0,001, mis on samaväärsuse p-väärtus), sellest saab järeldada, et semaglutiidil on platseeboga samaväärne kardiovaskulaarne risk. Semaglutiidirühmas oli väiksem kardiovaskulaarne suremus (HR 0,49, 95% CI 0,27–0,92) ja üldsuremus (HR 0,51, 95% CI 0,31–0,84). Samas leiti, et ravi katkestajaid oli rohkem semaglutiidirühmas võrreldes platseeborühmaga (11,6% vs. 6,5%). Peamised katkestamise põhjused olid gastrointestinaalsed kõrvaltoimed. Glükeeritud hemoglobiini tase langes semaglutiidirühmas rohkem kui platseeborühmas (1% vs 0,3%). Samuti vähenes semaglutiidi rühma patsientidel kehakaal märgatavalt rohkem kui platseeborühma patsientidel (4,2 kg vs. 0,8 kg).

Semaglutiid on kardiovaskulaarselt ohutu, nagu on leitud ka eelnevate GLP-1 RA uuringute korral. Lisaks veresuhkrutaset langetavale toimele on semaglutiidil ka tõhus kaalu langetav toime.

Diabeedi ennetusalaste uuringute tulemused

PREVIEW (Prevention of Diabetes through Lifestyle Intervention in Europe and around the World) on mitmekeskuseline randomiseeritud kontrollitud uuring, mis uuris toitumise ja treeningu mõju 2. tüüpi diabeedi ennetamisele eeldiabeediga patsientidel. Uuringu tulemused pole veel üheski meditsiiniajakirjas avaldatud. 34 kuud kestnud uuringusse kaasati 2223 täiskasvanut ja alaealist Euroopast ja Austraaliast, kuid vaid 962 patsienti olid uuringus uuringuperioodi lõpuni. Osalejate keskmine KMI oli 35,4 kg/m² ja keskmine vanus oli 52 aastat.

Patsiendid jagati suure valgusisaldusega, väikese glükeemilise indeksiga või mõõduka glükeemilise indeksiga dieedi rühma ning lisaks dieedile olid patsiendid jagatud kas mõõduka või suure füüsilise koormusega treeningu rühma. Mõõdukaks koormuseks loeti näiteks 30 minutit kõndimist viiel päeval nädalas ning suureks koormuseks näiteks 15 minutit jooksmist viiel päeval nädalas. Uuringu peamine tulem oli 2. tüüpi diabeeti haigestumine kolme aasta jooksul. Uuringu alguses viidi läbi kahekuuline sekkumine kehakaalu langetamiseks eesmärgiga kaotada 8% kehamassist. 79% patsientidest täitis selle eesmärgi ning need patsiendid said uuringus jätkata.

Leiti, et kolme aasta jooksul oli diabeeti haigestumuse määr 4% (62 juhtu). 18,5%-l patsientidest ei olnud uuringu lõpus enam eeldiabeeti. Samuti vähenesid paastuglükoosi väärtused oluliselt pärast kaalulangetamise faasi, kuid olid uuringuperioodi vältel tõusva trendiga. Kolme aasta lõpuks suutis 78% inimestest säilitada saavutatud kaalulangust. Uurijad leidsid, et pärast kaalulangetamise faasi polnud vahet, mis dieedi- või treeningurühmas patsiendid olid diabeedi ennetamisel. „Suurem kaalulangetamine võib olla peamine tegur diabeedi ennetamisel ning patsiendid võivad valida mitmete tervislike dieetide hulgast omale sobivaima, et säilitada kaalulangust,” leidis uuringu töörühma kuulunud dr Jennie Brand-Miller.

Veel üks ennetusalane uuring uuris D-vitamiini seost diabeedi ennetamisega. D2d (Vitamin D and type 2 diabetes) uuris D₃-vitamiini manustamise seost diabeedi progresseerumisega eeldiabeediga patsientidel.

Osalejad randomiseeriti kahte rühma: 1211 patsienti kolekaltsiferoolirühma ning 1212 patsienti platseeborühma. Patsiendid pidid manustama D₃-vitamiini 4000 RÜ või platseebot iga päev kolm aastat järjest. Uuringusse kaasati igasuguse D-vitamiinitasemega patsiendid. Algtaseme D-vitamiinitase oli patsientidel 28,0 ng/l ja see ei erinenud rühmade vahel. Keskmine KMI oli 32,1 kg/m² ja keskmine HbA1c tase oli 5,9%.

Pärast 24 kuud ravi oli D-vitamiinirühmas vitamiini tase 54,0 ng/ml ja platseeborühmas 28,8 ng/ml. D-vitamiinirühma patsientidest kujunes 2. tüüpi diabeet välja 22%-l ning platseeborühma patsientidest 25,1%-l (HR 0,88, 95% CI 0,75–1,04, p = 0,12). Suures annuses D-vitamiin ei tekitanud statistiliselt oluliselt rohkem neerukivisid, madalat eGFR-i ega kõrget vere kaltsiumitaset. Uurijad tõid uuringu ühe puudusena välja, et praegustes juhendites on D-vitamiini tase ≥ 20 ng/ml kohta piisav ning see võis vähendada uuringu võimalust saavutada statistiliselt oluline tulemus. Kui uurijad viisid läbi post hoc analüüsi patsientidel, kelle 25-hüdroksüvitamiin D tase oli < 12 ng/ml, leiti, et riskitiheduse suhe oli 0,38 (95% CI 0,18–0,80).

Seega, igapäevane suures annuses kolekaltsiferooli tarvitamine ei vähenda oluliselt 2. tüüpi diabeeti haigestumise riski eeldiabeediga patsientidel.

Noorte diabeedi uuringu tulemused on murettekitavad

Kongressil räägiti ka noores eas alanud 2. tüüpi diabeedist TODAY2 uuringu, mis on TODAY uuringu jätku-uuring, näitel. TODAY (Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) oli esimene mitmekeskuseline randomiseeritud uuring, mis uuris noores eas alanud 2. tüüpi diabeediga patsiente. Uuringusse kaasati 10–17-aastased lapsed, kelle diabeet oli kestnud < 2 aastat, kelle KMI oli ≥ 85. tsentiili, kellel ei olnud diabeedi autoantikehi ja kelle C-peptiid paastuplasmas oli > 0,6 ng/ml. Andmeid koguti 2–6,5 aastat olenevalt tulemusnäitajast.

Uuringu 699 noort randomiseeriti kolme rühma: metformiini monoteraapia, metformiin ja rosiglitasoon või metformiin ja intensiivne elustiili muutmise programm. Peamine tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumine, mida defineeriti kui HbA1c väärtust ≥ 8% rohkem kui kuue kuu jooksul, või püsiv metaboolne dekompensatsioon (kui patsienti ei saanud kolme kuu jooksul insuliinist võõrutada või diabeedi dekompensatsioon esines teist korda kolme kuu jooksul pärast insuliinravi lõpetamist).

TODAY tulemused avalikustati 2012. aastal. Selgus, et ravi ebaõnnestus 45,6%-l inimestest ning suurim määr oli metformiini monoteraapia rühmas, olles oluliselt suurem metformiini- ja rosiglitasoonirühmast.

Pärast TODAY uuringu lõpetamist paluti osalejatel jääda jätku-uuringusse TODAY2. Sellesse kohortuuringusse kaasati 517 inimest, kes olid keskmiselt 25-aastased ning olid elanud 2. tüüpi diabeediga keskmiselt 7,5 aastat. TODAY2 eesmärk oli jälgida 2. tüüpi diabeedi progresseerumist, tüsistusi ja kaasuvaid haiguseid. Patsiendid käisid iga-aastasel visiidil kuus aastat järjest. TODAY2 uuringu alguses oli patsientide KMI 36,3 kg/m² ja HbA1c 9,3%.

Leiti, et LDL-kolesterooli tase tõusis TODAY uuringu algväärtusest kuni TODAY2 lõpuni kolmelt protsendilt kuni 26%-ni. Kõrgvererõhktõve algmäär oli 19%, kuid tõusis 60%-ni. Uuringu alguses oli 14%-l patsientidest kerge retinopaatia ning jätku-uuringu lõpus oli see 49%-l. 9% patsientidest vajas retinopaatia tõttu sekkumist. 30%-l noortest tekkis perifeersete närvide kahjustus, esines ka mitmeid amputatsioone. Uurijad nägid mitmeid rasedustüsistusi: enneaegne sünnitus, väike sünnikaal, suurenenud surnultsündide arv, neonataalsed tüsistused jm. Uuringuperioodi vältel suri viis patsienti. Esines mitu müokardiinfarkti, millesse suri üks patsient, ning lõpp-astme neerupuudulikkust, millesse suri samuti üks noor inimene.

Uurijad järeldasid, et laste 2. tüüpi diabeedi kulg on agressiivsem kui täiskasvanutel. TODAY2 uuringu tulemused näitlikustavad rasket tervise ja rahvatervise probleemi.

Diabeedi ravi aeglustab beetarakkude funktsiooni häiret

Aastakoosolekul esitleti uuringut diabeedi ravi mõju kohta beetarakkude funktsioonile. RISE (Restoring Insulin Secretion) uuringus uuriti intensiivse ravi mõju beetarakkude funktsioonile glükoosi tolerantsushäirega või äsja diagnoositud 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Selles randomiseeritud kontrollitud uuringus osales 267 täiskasvanut, kellel oli glükoosi taluvuse häire või oli diagnoositud diabeeti eelneva 12 kuu jooksul enne uuringu algust. Uuritavad randomiseeriti nelja rühma: metformiini-, metformiini ja liraglutiidi, platseebo- või kolm kuud glargiininsuliini, millele järgnes üheksa kuud metformiini, rühma. Ravi kestis 12 kuud.

Beetarakkude funktsiooni uuriti ravikuuri lõpus ning kolm kuud pärast ravi katkestamist, manustades patsientidele glükoosiinfusiooni, mis tõstab veresuhkru taset, ning seejärel hinnates aega, mis kulub glükoosi metaboliseerimiseks.

Kõik kolm ravirühma vähendasid kehakaalu ja HbA1c taset ning C-peptiidi vastus paranes võrreldes platseeboga. Suurim muutus oli liraglutiidi ja metformiini rühmas. Pärast väljauhtmisperioodi tõusis HbA1c tase metformiini ja liraglutiidi rühmas algväärtuse tasemeni. Metformiini monoteraapia ning glargiininsuliini ja metformiini rühmas oli HbA1c tase algväärtusest suurem.

Intensiivne diabeedi raviskeem 2. tüüpi diabeetikutel aeglustab beetarakkude funktsiooni halvenemist, kuid ravi katkestamisel tulemus ei püsi. Uurijad järeldasid, et beetarakkude funktsiooni parandanud ravimitel pole pikaajalist tulemust pärast ravi katkestamist ning beetarakkude funktsiooni säilitamiseks võib olla vaja pikaajalist ravi.

Artikkel ilmus septembri Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.