ADA aastakoosolek: CREDENCE-uuring andis lootust, et SGLT2 inhibiitoritel võiks olla edaspidi koht diabeedi neerutüsistuste ärahoidmisel

Autor: Anu Ambos, endokrinoloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla

Üks sümpoosium oli ADA-l pühendatud käesoleva aasta aprillis publitseeritud uuringule CREDENCE (Canagliflozin And Renal Outcomes In Type 2 Diabetes and Nephropathy), mis katkestati enneaegselt vaheanalüüsi veenvate tulemuste tõttu kanagliflosiini (SGLT2/SGLT1 inhibiitor, mis pole Eestis kättesaadav) kasuks. Selle topeltpimeda randomiseeritud 4401 osalejaga uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kombineeritud tulemusnäitaja lõppstaadiumi neerupuudulikkuse kujunemisest (dialüüs, neerusiirdamine või püsiv eGFR ˂15 ml/min/1,73 m2), seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumisest või kardiovaskulaarsest või neeruhaigusest põhjustatud surmast. Esmase tulemusnäitaja osas langetas kanagliflosiin suhtelist riski 2,62aastase keskmise jälgimisaja jooksul võrreldes platseeboga 30% (HR 0,70; 95% CI 0,59–0,82; P = 0,00001).

Kõigil uuringusse kaasatud 2. tüüpi diabeediga patsientidel oli langenud neerufunktsioon (eGFR 30−90 ml/min/1,73 m2) ja albuminuuria (albumiini/kreatiniini suhe ˃300 mg/g kuni 5000 mg/g) ning nad said RAAS-i blokeerivat ravi. Lisaks veenvale nefroprotektiivsele toimele vähendas kanagliflosiin langenud neerufunktsiooni ja albuminuuriaga 2. tüüpi diabeetikutel ka kardiovaskulaarset riski nii primaarse kui ka sekundaarse preventsiooni kontekstis – suhtelise riski vähenemine traditsioonilise kolmekomponendilise kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardi infarkt ja mittefataalne insult) osas oli 20% (HR 0,80; 95% CI 0,67–0,95; P=0,01) ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste osas 39% (HR 0,61; 95% CI 0,47–0,80; P˂0,001). Kui 2017. a avaldatud kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega suures kanagliflosiini uuringus CANVAS Program ilmnes kanagliflosiinirühmas suurenenud alajäsemete amputatsioonide ja luumurdude risk, siis CREDENCE-uuringus sellist signaali ei täheldatud. CREDENCE andis lootust, et SGLT2 inhibiitoritel (ka Eestis kättesaadavatel empagliflosiinil ja dapagliflosiinil) võiks olla edaspidi koht diabeedi neerutüsistuste ärahoidmisel. CREDENCE-uuringu tulemustele toetudes muutis ADA 03.06.19 2. tüüpi diabeedi ravijuhendit, soovitades määrata SGLT2 inhibiitorit kõigile patsientidele eGFR-iga ≥30 ml/min/1,73 m2 ja eelkõige albumiini/kreatiniini suhtega üle 300 mg/g nii neerukahjustuse progresseerumise kui ka kardiovaskulaarsete tüsistuste ärahoidmiseks.

Linagliptiin ei suurenda hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu

Samal sümpoosiumil oli teiseks käsitletud uuringuks CARMELINA (Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk), mille esmased kardiovaskulaarsed tulemused kanti ette eelmisel aastal EASD-l. Uuringusse kaasati 6991 2. tüüpi diabeediga patsienti varem diagnoositud kardivaskulaarse haigusega ja albuminuuriaga (albumiini/kreatiniini suhe ˃200 mg/g) või langenud neerufunktsiooniga patsiendid, kellel oli lisaks veel ka mikro- või makroalbuminuuria. Uuringuravimiks oli linagliptiin 5 mg versus platseebo lisatuna tavaravile ja keskmine patsientide jälgimisaeg uuringus oli 2,2 aastat. 26,8%-l (1873) uuringusse kaasatud patsientidest oli eelnevalt diagnoositud südamepuudulikkus. Sellisel väga suure kardiovaskulaarse riskiga kontingendil ei suurendanud linagliptiin hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu, mida esines 6,0% linagliptiini- ja 6,5% platseeborühmas (HR 0,90; 95% CI 0,74–1,08) esmaselt ega ka korduvate hospitaliseerimiste osas (HR 0,94; 95% CI 0,75–1,20). Samuti polnud erinevust kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitajas (HR 0,94; 95% CI 0,82–1,08). Tulemused olid sarnased, olenemata eelnevast südamepuudulikkuse olemasolust, vasaku vatsakese eelnevalt mõõdetud väljutusfraktsioonist, neerufunktsiooni näitajatest või albumiini/kreatiniini suhtest. SAVOR-TIMI 53 uuringus saksagliptiini puhul ilmnenud südamepuudulikkuse süvenemise signaal ei leidnud seega linagliptiini puhul kinnitust. Linagliptiin vähendas oluliselt albuminuuria progresseerumist (nii normoalbuminuuriast mikroalbuminuuriasse kui ka mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriasse) kõigis vanuse ja neerufunktsiooni alarühmades (HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95; p=0,0034), kuid erinevalt kanagliflosiinist CREDENCE-uuringus ei aeglustanud neerufunktsiooni halvenemist.

Uuringu CAROLINA tulemused

Aastakoosolekul esitleti veel ühe olulise linagliptiiniga tehtud uuringu esimesi tulemusi. See uuring kannab nimetust CAROLINA (Cardiovascular Outcome Trial of Linagliptin versus Glimepiride In Type 2 Diabetes). Uuringusse kaasati 6033 2. tüüpi diabeediga patsienti, kes olid eelnevalt olnud dieetravil või suukaudsel ravil metformiini, α-glükosidaasi inhibiitori, gliniidi või sulfonüüluureapreparaadi või nende kaksikkombinatsioonidega. Lisaks pidi patsientidel olema kas varem diagnoositud kardiovaskulaarne haigus, diabeedi tüsistusena proliferatiivne retinopaatia, neerufunktsiooni mõõdukas langus (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) või albumiini/kreatiniini suhe ˃30 mg/g, vanust üle 70 eluaasta või vähemalt kaks kardiovaskulaarset riskitegurit. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, milles ühes oli eelnevale ravile (enne uuringut gliniidi või sulfonüüluureat saanud patsiendid läbisid nn washout-perioodi) lisatud linagliptiin 5 mg päevas ja teises glimepiriid 1–4 mg päevas. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli 4-komponendiline MACE: kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardi infarkt, mittefataalne insult ja hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu. Uuring kestis 6,2 aastat ja mõningase üllatusena ei leitud esmase tulemusnäitaja osas linagliptiini ja glimepiriidi saanud patsientide vahel olulist erinevust. Glükeemilise kontrolli osas linagliptiini ja glimepiriidi saanute vahel erinevust polnud, küll esines glimepiriidi saanud patsientidel oluliselt rohkem hüpoglükeemiaid ja nende kehakaal oli uuringu lõpuks 1,5 kg võrra suurem kui linagliptiini saanutel.

Uuringu PIONEER 6 tulemused

Väga huvitav oli suukaudse semaglutiidi kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuring PIONEER 6. Eestis on kättesaadav GLP-1 retseptori agonist Ozempic, mis on üks kord nädalas naha alla süstitav semaglutiid. See ravim on näidanud oma kardioprotektiivset toimet SUSTAIN-6 uuringus, mille tulemused avaldati 2017. aastal. 3183 osalejaga (vanus ≥ 50 a ja varem diagnoositud kardiovaskulaarne või krooniline neeruhaigus või vanus ≥ 60 a ja kardiovaskulaarsed riskitegurid) ning keskmiselt 15,9 kuud kestnud uuringust PIONEER 6 selgus, et suukaudselt üks kord päevas manustatav semaglutiid on kardiovaskulaarselt ohutu – esmase tulemusnäitaja 3-komponendilise MACE (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardi inarkt ja mittefataalne insult) osas võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust ei leitud. Samas oli suukaudse semaglutiidi rühmas statistiliselt oluliselt väiksem nii kardiovaskulaarne (HR 0,49; 95% CI 0,27–0,92) kui ka kogusuremus (HR 0,51; 95% CI 0,31–0,84). Semaglutiidigrupis paranes platseeboga võrreldes oluliselt glükeemiline kontroll – HbA1c langes uuringu lõpuks algusega võrreldes 1,0% semaglutiidi ja 0,3% platseeborühmas, oluline oli vahe ka kehakaalu dünaamikas – semaglutiidirühmas langes uuringu lõpuks kehakaal keskmiselt 4,2 kg, platseeborühmas 0,8 kg. Seega on esimene suukaudne GLP-1 retseptori agonist piisavalt efektiivse veresuhkrut ja kehakaalu langetava toimega ning samas kardiovaskulaarselt ohutu.

Uuringu REWIND tulemused

Teine oluline GLP-1 retseptori agonisti kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuring oli REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes), milles võrreldi kord nädalas subkutaanselt manustatavat dulaglutiidi (Trulicity) platseeboga. Uuringus osales 9901 patsienti ja keskmine jälgimisperiood oli üsna pikk – 5,4 aastat. Uuring erines teistest seni läbi viidud GLP-1 retseptori agonistidega tehtud uuringutest selle poolest, et tegemist oli suhteliselt tervete ja diabeedi osas hästi kompenseeritud patsientidega – ainult 31,5%-l oli anamneesis eelnevalt diagnoositud kardiovaskulaarhaigus ja uuringu alguses oli osalejate keskmine HbA1c 7,3%. Esmaseks tulemusnäitajaks oli traditsiooniline 3-komponendiline MACE (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardi infarkt ja mittefataalne insult), mille osas näitas dulaglutiid 1,5 mg nädalas oma statistiliselt olulist paremust võrreldes platseeboga – suhteline riski vähenemine dulaglutiidiga oli 12% (HR 0,88; 95% CI 0,79–0,99; p=0,026). Kolmest komponendist oli dulaglutiidi positiivne mõju statistiliselt oluline mittefataalse insuldi osas – suhtelise riski vähenemine 24% (HR 0,76; 95% CI 0,61–0,95; p=0,017), kardiovaskulaarse ja kogusuremuse osas statistiliselt olulist erinevust ei leitud. Üheks teiseseks tulemusnäitajaks oli selles uuringus mikrovaskulaarsete tüsistuste liittulemusnäitaja (diabeetiline retinopaatia ja nefropaatia), mille osas dulaglutiid 1,5 mg nädalas näitas platseeboga võrreldes samuti statistiliselt olulist paremust suhtelise riski vähenemisega 13% (HR 0,87; 95% CI 0,79–0,95). Diabeetilise nefropaatia tulemusnäitaja koosnes kolmest komponendist – esmane makroalbuminuuria, eGFR püsiv langus ≥30% ja krooniline neeruasendusravi − ning selle esinemine oli dulaglutiidirühmas (17,1%) platseeborühmast (19,6%) statistiliselt oluliselt väiksem (HR 0,85; 95% CI 0,77–0,93; p=0,0004), kusjuures olulisim oli just esmase makroalbuminuuria vähenemine (HR 0,77; 95% CI 0,68–0,87; p˂0,0001). Diabeetilise retinopaatia tulemusnäitajas – laserravi, antiVEGF-ravi ja vitrektoomia – kahjuks dulaglutiid platseeboga võrreldes paremust ei näidanud (HR 1,24; 95% CI 0,92–1,68).

Diabeetilisest neerukahjustusest ja neeruhaigusest laiemalt

Tõenäoliselt inspireerituna CREDENCE-uuringu tulemustest oli seekordsel aastakoosolekul palju juttu diabeetilisest neerukahjustusest ja ka kroonilisest neeruhaigusest laiemalt. Maailmas on praegu 425 miljonit diabeetikut, 20–40%-l nendest kujuneb kliiniliselt oluline diabeetiline neerukahjustus. Osaliselt meditsiini edusammudest tingituna pikeneb diabeetikute eluiga ja järjest rohkem neist jõuab lõppstaadiumi neerupuudulikkuse kujunemiseni. Erinevates riikides on 12–55% lõppstaadiumi neerupuudulikkusest põhjustatud diabeedist. Neeruasendusravi vajaduse peamiseks põhjuseks on diabeetiline neerukahjustus ülekaalukalt USA-s, aga ka näiteks meie naaberriigis Soomes. 18 aastat on möödas sellest, kui suured uuringud RENAAL ja ISNT näitasid veenvalt AKE inhibiitorite ja ARB-ide nefroprotektiivset toimet. Nüüd tundub, et lisandunud on uus võimalus diabeetikute neerude kaitsmiseks. SGLT2 inhibiitorite nefroprotektiivne efekt on suures osas seotud neerupäsmakesesisese rõhu langusega ja sellest tingitud hüperfiltratsiooni ja albuminuuria vähenemisega. SGLT2 on nii glükoosi kui naatriumi tagasiresorptsiooni võtmeensüüm ja selle inhibeerimisega satub proksimaalsesse neerutuubulisse rohkem nii glükoosi kui ka naatriumi. Naatriumisisalduse suurenemine uriinis mõjutab macula densa’t ja neerupäsmakese aferentne arteriool aheneb – vere pealevool väheneb ja päsmakesesisene rõhk langeb. Ka AKE inhibiitorid ja ARB-id langetavad neerupäsmakesesisest rõhku, kuid teisel moel – laiendades eferentset arteriooli ja hõlbustades sellega vere äravoolu päsmakesest.

Seega lisandub SGLT2 inhibiitorite neeru kaitsev toime AKE inhibiitorite ja ARB-ide toimele ja võimaldab kaitsta diabeediga patsiendi neere veelgi efektiivsemalt. Lisandub SGLT2 inhibiitorite vererõhku langetav, voluumeni mahtu vähendav, glükeemilist kontrolli parandav ja võimalik, et ka oksügenisatsiooni parandav ja põletikuvastane toime. Uuringute DECLARE-TIMI 58, REWIND ja CARMELINA tulemustele viidates võib väita, et erinevalt SGLT2 inhibiitoritest on GLP-1 retseptori agonistidel ja DPP-4 inhibiitoritel täheldatud küll albuminuuriat vähendavat, kuid mitte neerufunktsiooni säilitavat toimet. Neerudes leidub GLP-1 retseptoreid neeru veresoontes. Oletatakse, et GLP-1 mõjutab neerude hemodünaamikat ühe teise ensüümi sodium-hydrogen exchanger-3 (NHE-3) kaudu, mille aktiivsust ta moduleerib ja mille kaudu soodustab sarnaselt SGLT2 inhibiitoritega natriureesi.

Soovitused neerukahjustusega patsiendi jälgimiseks

Suurepärase ettekandega esinenud nefroloog prof David C. Wheeler Londonist andis edasi ka oma kuus konkreetset soovitust perearstidele diabeetilise neerukahjustusega patsientide jälgimiseks ja raviks (mis on tõenäoliselt väga sarnased ka Eestis aktsepteeritud soovitustega).

1. Patsiendi vererõhk olgu madalam kui 130/80 mmHg.
2. Kindlasti peab patsiendi raviskeemi kuuluma AKE inhibiitor või ARB.
3. Antidiabeetilise ravi määramisel pea silmas võimalikku nefroprotektiivset toimet.
4. Kui kaasub kardiovaskulaarne haigus, olgu raviskeemis statiin ja aspiriin.
5. Jälgi patsiendi vererõhku, glükeemilist kontrolli ja neerude seisundit (eGFR, UACR) 6–12-kuulise intervalliga
6. Kui eGFR ˂30 ml/min/1,73 m2, konsulteeri nefroloogiga.

Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringute tulemustest

Järjest lisanduvatest GLP-1 retseptori agonistidega läbi viidud kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringute positiivsetest tulemustest (LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY ja seekord REWIND) hoolimata on GLP-1 retseptori agonistide kardioprotektiivse toime mehhanismid ebaselged. Kindlasti mõjutavad GLP-1 retseptori agonistid soodsalt mitmeid kardiovaskulaarseid riskitegureid – parandavad glükeemilist kontrolli, langetavad vererõhku ja kehakaalu, ka toime lipiididele on pigem soodne. Otsene toime südamele on pulsisageduse suurendamine, mis pole alati sugugi kasulik – südamepuudulikkuse osas GLP-1 retseptori agonistidel soodne mõju puudub. Katseloomadel on leitud müokardi isheemiajärgse taastumise paranemist, kuid koronaare GLP-1 retseptori agonistid ei laienda. GLP-1 retseptoreid võib leida südame veresoonte endoteelis, kuid kuivõrd GLP-1 retseptori agonistid endoteeli funktsiooni mõjutavad, pole selge. Arvatakse, et GLP-1 kardioprotektiivne mõju on pigem kaudne, realiseerudes kas madala aktiivsusega põletiku vähendamises, soodsas toimes RAAS-ile angiotensiin II taseme langetamises või soole intraepiteliaalsete lümfotsüütide kaudu immuunsüsteemi ja mikrobioomi mõjutamises.

Diskussioonid ja sümpoosiumid

ADA kavas oli ka diskussioon hüpoglükeemiate seosest kardiovaskulaarsete sündmustega – hüpoglükeemia võib esile kutsuda kardiovaskulaarse katastroofi, kuid ka eelnev müokardi infarkt või ajuinsult võib suurendada hüpoglükeemiate ohtu.

Metaboolsele kirurgiale pühendatud sümpoosiumil leiti, et bariaatriline lõikus on väga efektiivne ravi nii rasvtõvele kui ka 2. tüüpi diabeedile ja peaks olema oluliselt paremini kättesaadav. Veenvad on metaboolse kirurgia kaugtulemused nii mikro- kui ka makrovaskulaarsete tüsistuste tekkimise ja progresseerumise ärahoidmisel, kuid puuduvad prospektiivsed randomiseeritud kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringud.

Mitu sümpoosiumi oli pühendatud tehnoloogilistele lahendustele. Analüüsiti pideva glükoosimonitooringu (Continous Glucose Monitoring – CGM) võimalusi ja saadava info standardiseeritud kasutamist. Time in range (eesti k veresuhkru soovitud vahemikus püsimise aeg) võiks olla parem glükeemilise kontrolli näitaja kui glükeeritud hemoglobiin.

Suurepärane oli New Yorgi diabetoloogi Felicia A. Mendelsohn Curanaj loeng steroididest põhjustatud hüperglükeemia ravist, samuti väljapaistvate teadusalaste saavutuste eest ADA preemia pälvinud Cambridge’i teadlase Sadaf Farooqi ettekanne rasvumise bioloogiast.

Artikkel ilmus augusti Lege Artises. Ülevaate diabeedivaldkonnas toimuvatest olulistest teemadest ja uudistest antakse 3. oktoobril Tallinnas Viru konverentsikeskuses toimuval iga-aastasel diabeedikonverentsil.