Uus 2. tüüpi diabeedi diagnostika ja ravi juhend – mis on muutunud viie aastaga?

Tarvidus juhendit uuendada tulenes asjaolust, et vahe­pealsel ajal on avaldatud mitmeid olulisi rahvus­vahelisi kliinilisi uuringuid, mis on andnud lisateavet erinevate ravimirühmade kohta. Nimelt viitavad suured randomiseeritud kontrollitud uuringud SGLT2 inhibiitorite (EMPAREG, CANVAS program, DECLARE TIMI 58, CREDENCE, VERTIS-CV, DAPA-HF, EMPEROR-REDUCED, DAPA CKD, SCORED, SOLOIST WHF) (1–10) ja GLP1 agonistide (ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6) (11–17) kardio- ja nefroprotektiivsele mõjule. See tingiski vajaduse hinnata lisandunud tõendusmaterjali ning vaadata üle farmakoloogilise ravi soovitused ja võimalused Eesti kontekstis.

DM2 diagnoosimine

2021. aasta ravijuhend hõlmab pre­diabeediga inimesi ja DM2 diagnoosiga patsiente vanuses ≥ 18 eluaastat. DM2 diagnoosimise osas ei ole võrreldes 2016. aasta juhendiga midagi muutunud. Endiselt kehtivad diagnoosimiseks varasemas juhendis väljatoodud kriteeriumid (18), mille lühidalt ka siin välja toon.

Diabeeti diagnoositakse, kui patsiendil on

• glükoos paastuplasmas ≥ 7,0 mmol/l või
• hüperglükeemia sümptomaatika ja juhuslik plasmaglükoos ≥ 11,1 mmol/l või
• glükoositaluvuse proovis (GTT) kaks tundi pärast 75 g glükoosi manustamist glükoos plasmas ≥ 11,1 mmol/l või
• glükohemoglobiin (HbA1c) ≥ 6,5%.

Analüüsid peaksid olema võetud venoossest plasmast. Kuna HbA1c väärtus on seotud hemoglobiiniga, on soovitatav samaaegselt määrata ka hemogramm. Kui hüperglükeemia selged sümptomid puuduvad, tuleb diagnoos korduva uuringuga kinnitada. Kui erinevatel meetoditel põhinevate analüüside (HbA1c ja ükskõik milline plasmaglükoosi analüüs) kombineerimisel vastab üks tulemus DM-le, kuid teine mitte, siis tuleb diagnoos kinnitada DM-i näidanud analüüsi korduva tegemisega (18).

Prediabeedi ja DM2 sõelumine

Ka DM2 ja prediabeedi sõelumise osas sümptomiteta täiskasvanutel ei ole 2016. aasta juhendiga võrdluses erisusi.

1. Sõelumist tuleks kaaluda täiskasvanutel enne 45. eluaastat, kui esineb ülekaal ja/või rasvumine (kehamassi­indeks ehk KMI ≥ 25 kg/m²) ning lisaks sellele ≥ 1 järgmist riskitegurit:

• esimese astme sugulasel on diagnoositud DM2;
• suure riskiga rass / etniline taust;
• anamneesis kardiovaskulaar­haigus;
• hüpertensioon (vererõhk ≥ 140/90 mm Hg või tarvitab vererõhu­ravimit);
• HDL-kolesterool < 0,90 mmol/l või triglütseriidid > 2,82 mmol/l;
• polütsüstiliste munasarjade sündroom;
• vähene füüsiline aktiivsus;
• viited insuliiniresistentsusele.

2. Prediabeediga patsientidel tuleks vere glükoosisisaldust mõõta vähemalt üks kord aastas.
3. Gestatsioonidiabeedi diagnoosiga naistel tuleks vere glükoosisisaldust mõõta vähemalt iga kolme aasta tagant.
4. Sõelumist tuleks kaaluda HIV-iga patsientidel.
5. Kõigil teistel täiskasvanutel tuleks sõelumist alustada alates 45. eluaastast.
6. Kui vere glükoosisisaldus jääb normaalsesse vahemikku, tuleks sõel­uuringut korrata vähemalt iga kolme aasta tagant.

Prediabeet

Eraldi vaatas 2021. aasta ravijuhendi töörühm prediabeetikute käsitlust. Prediabeedi korral on tegemist seisundiga, kui vere glükoosisisaldus ei ole nii suur, et diagnoosida DM2, kuid on siiski liiga suur, et pidada seda normaalseks.

Prediabeediks peetakse paastuglükoosihäire (IFG) ja/või glükoosi taluvuse häire (IGT) esinemist ja/või HbA1c vahemikus 6,0–6,4%.

1. IFG kriteeriumid: paastuglükoos 6,1–6,9 mmol/l ja glükoos 2 h pärast GTT-d < 7,8 mmol/l.
2. IGT kriteeriumid: paastuglükoos < 7,0 mmol/l ja glükoos 2 h pärast GTT-d ≥ 7,8 mmol/l ja < 11,1mmol/l.

Prediabeetikutega tegelemine on oluline, kuna neil inimestel on võrreldes normoglükeemilistega pea kuus korda suurem risk haigestuda 2. tüüpi diabeeti (19). Senise tõendusmaterjali põhjal on töörühma esmane soovitus prediabeetiku käsitlemisel soovitada intensiivset eluviisisekkumist (täpsemalt “suunata eluviisisekkumise programmi”, aga sellest juba lähemalt allpool).

Kuigi uuritud on ka farmakoteraapia, eelkõige just metformiini mõju DM2 ennetamisele, jõudis töörühm konsensusele, et senise tõenduse alusel seda soovitada ei saa. Metformiinravi langetab küll veresuhkru taset ja esmashaigestumist 2. tüüpi diabeeti, kuid puudub tõestatud mõju teistele kliiniliselt olulistele tulemusnäitajatele, sh südame-veresoonkonnale.

Esmase DM2 diagnoosiga patsiendi käsitlus

Üks olulisemaid muudatusi võrreldes varasemaga on seotud esmase DM2 diagnoosi saanud patsiendi käsitlusega. Kui 2016. aasta juhendi alusel tuli farmakoteraapiat alustada kohe, olenemata diabeetiku HbA1c väärtusest, siis uues juhendis on soovitus, juhul kui

• HbA1c on < 7,5% ja
• puudub püsiva proteinuuriaga krooniline neeruhaigus (KNH) ja
• puudub vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga (LVEF < 40%) krooniline südamepuudulikkus (KSP),

pakkuda esmalt intensiivset eluviisisekkumise programmi.

Lisaks eluviisisekkumisele tuleb alustada farmakoteraapiaga siis, kui

• HbA1c ≥ 7,5%,
• patsiendil on püsiva proteinuuriaga KNH või
• KSP (LVEF < 40%),
• patsient ei soovi eluviisisekkumise programmi (või pole seda võimalik adekvaatselt rakendada).

Kui HbA1c on ≥ 9%, soovitatakse alustada kohe kombineeritud farmakoteraapiaga. Põhjus on üsna lihtne: uuringud on näidanud, et enamik DM2 ravis kasutatavatest ravimirühmadest vähendavad HbA1c-d 0,6–1,1% (20), seega ei piisa sellise HbA1c korral ühest preparaadist eesmärkväärtuse saavutamiseks.

Kui HbA1c ≥ 11%, tuleks lisada suukaudsele kombinatsioonravile insuliin.

Mis on eluviisisekkumise programm?

2021. aasta uus ravijuhend ütleb, et esmase DM2-diagnoosiga patsiendile pakkuge intensiivset eluviisisekkumise programmi. Sama soovitus kehtib prediabeetikutele.

Praegu sellist programmi paraku ei ole. Milleks siis selline soovitus? Töörühm otsustas, et kuigi praegu puudub Eestis intensiivne eluviisisekkumise programm, kuhu patsient suunata, tuleb anda tõendusest lähtuvalt positiivne soovitus selle kasutamiseks ning intensiivse eluviisisekkumise programmi loomise algatus fikseeritakse ühe rakendustegevusena.

Arvestades tõenduspõhisust ja programmi loomise vajadust, on üsna tõenäoline, et selline programm peatselt ka luuakse. Oluline on siinjuures, et elu­viisi­sekkumist viiksid läbi vastava väljaõppe saanud spetsialistid.

Farmakoteraapia alustamise piir on toodud HbA1c ≥ 7,5% juurde, kuna tõenduse alusel langetab intensiivne eluviisisekkumine (toitumise ja liikumise korrigeerimine) HbA1c-d keskmiselt 1% võrra. Kui HbA1c on ≥ 7,5%, ei suuda eluviisi korrigeerimine üldjuhul üksi enam eesmärkväärtust saavutada.

Kindlasti tekib lugejal küsimus, mida teha seni, kuni programm on alles loomisel. Uus juhend lubab käituda nii nagu seni, ehk siis alustada farmakoteraapiaga kohe DM2 diagnoosimisel. Elustiilisoovitusi ja nõustamist vajaks iga diabeetik sinna juurde nagunii ja üldisemate soovituste jagamisega saavad kenasti hakkama ka pereõed. Lähtuda võib näiteks Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) antud juhistest (21) või ravijuhendist “Ülekaalulise või rasvunud patsiendi käsitlus esmatasandil” (22).

Lisan siia ka oma arvamuse (juhendi­väliselt). Kui patsient vastab esmasel diagnoosimisel ainult elustiili­sekkumise kriteeriumitele ja on motiveeritud proovima, võiks seda ka teha. Sekkumise efekti (kuigi see ei ole praegu programmi­põhine) saab uuesti hinnata näiteks kolme kuu möödudes ja kui tulemust ei ole, saab ikkagi farmakoteraapiaga alustada.

Ravimivalik DM2 diagnoosimisel

Enamikel ravinaiivsetel patsientidel on esmavalikupreparaat endiselt metformiin (algannuses vähemalt 500 mg × 2, kuna 500 mg × 1 ei ole efektiivne!).

Aga (ja see on võrreldes varasemaga oluline muudatus!) kui patsiendil on kaasuvana dokumenteeritud vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkus (LVEF
< 40%) või püsiva proteinuuriaga krooniline neeruhaigus, soovitab ravijuhend kaaluda farmakoteraapia alustamist SGLT2 inhibiitoriga.

Kui ülaltoodud tingimused täidetud ei ole, kuid metformiin ei sobi, siis soovitab uus Eesti ravijuhend järgmisi preparaate: sulfonüüluureapreparaat (SU) esimese valikuna, DPP4 inhibiitor, SGLT2 inhibiitor või pioglitasoon.

Täpsustan veidi SGLT2 inhibiitori määramise piiranguid.

1. Südame vasaku vatsakese väljutus­fraktsiooni (ehk LVEF) hinnatakse ehhokardiograafiaga ja väljendatakse protsentides. Vähenenud väljutusfraktsiooniks peetakse LVEF-i väärtust < 40%.
2. Igasugune KSP ei ole seega SGLT2 inhibiitori määramise näidustus.
3. Toetumine NT-proBNP (B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragmendi) näidule ei sobi, vajalik on ikkagi ehho­kardiograafia.
4. Kindlasti tekib osadel kolleegidel nüüd küsimus, kas peab igal diabeetikul hakkama ehhokardiograafiat tellima. Vastus on, et kindlasti mitte! Lähtume varem teadaolevast infost ning uuringu tegemine on vajalik ikkagi ainult kliinilise näidustuse korral.
5. Püsivaks proteinuuriaks loetakse olukorda, kui viimase kolme kuu jooksul on vähemalt kahes uriinianalüüsis albumiini/kreatiniini suhe > 300 mg/g või > 30 mg/mmol (seda muidugi juhul, kui inimesel pole olnud näiteks uroinfektsiooni, mis annab valepositiivse tulemuse).

Ehk tekib küsimusi ka seoses SGLT2 inhibiitorite eelistamisega GLP1 retseptori agonistidele. Töörühm võttis soovituse sõnastamisel arvesse, et vastavalt Palmer et al (2021) süstemaatilisele ülevaatele ja võrgustik-metaanalüüsile (23) oli SGLT2 inhibiitorite ja GLP1 agonistide kardio- ja nefroprotektiivne efekt küll sarnane, kuid kuna GLP1 agonistide hind (sh omaosalus) on võrreldes SGLT2 inhibiitoritega 2,5 korda suurem, ei ole GLP1 agonisti kasutamine ravi alustamisel põhjendatud. Paratamatult peame arvestama Eesti Haige­­kassa ja patsientide rahaliste võimalustega.

Ravi intensiivistamine

Kui esmase ravimivalikuga ei ole saavutatud eesmärkväärtust, seisab ees ravi intensiivistamine.
Ravi intensiivistamisel tuleb uuesti hinnata, kas patsiendil on

• püsiva proteinuuriga KNH,
• vasaku vatsakese vähenenud väljutus­fraktsiooniga (LVEF <40%) KSP

VÕI (ja see on taas kord oluline muutus!)

• aterosklerootiline südame-vere­soonkonnahaigus (mis on ravi­juhendis defineeritud kui 1) südame isheemiatõbi: stenokardia (I20.0), müokardiinfarkt (I21–I22), koronaare revaskulariseerivad protseduurid (Z95.5 ja Z95.1), koronaararterite stenoos üle 50% (I25 koos laienditega); 2) tserebrovaskulaarsed haigused: transitoorne isheemiline atakk (I64); ajuinfarkt ehk insult (I69.4); une­arteri stenoos üle 50% (I65 laiendiga); 3) aordi ja perifeersete arterite aterosklerootiline kahjustus (I70 ja I71 koos laiendiga)).

Kui ühtegi kolmest kriteeriumist ei ole täidetud, siis kasutada ravi esimesel intensiivistamisel SU-d. Kui eesmärkväärtus pole endiselt saavutatud, kasutada teisel intensiivistamisel SU-d (kui patsient seda juba ei saa), DPP-4 inhibiitorit, pioglitasooni või SGLT2 inhibiitorit. Kui teised ravimid on ennast ammendanud, tuleb jätkata GLP1 agonisti ja/või insuliiniga.

Kui patsiendil on püsiva proteinuuriaga KNH, KSP (LVEF < 40%) või aterosklerootiline kardiovaskulaarhaigus, kasutada ravi esimesel intensiivistamisel SGLT2 inhibiitorit (kui ta seda juba ei saa). Patsiendil, kelle raviskeem sisaldab juba SGLT2 inhibiitorit või kellel on selle kasutamine vastunäidustatud ja kes senise farmakoteraapiaga ei ole saavutanud soovitud ravitulemust, kaaluda ravi teisel intensiivistamisel GLP1 agonisti. Kui teised ravimid on ennast ammendanud, tuleb jätkata GLP1 agonisti ja/või insuliiniga.

Täpsustusena lisan, et süstemaatilise otsingu käigus ei leitud kliinilisi uuringuid, mis oleksid käsitlenud ravi nelja erineva suukaudse ravimirühma kombinatsiooniga. Töörühma liikmed arvasid oma kliinilise kogemuse põhjal, et kui ravi kolme suukaudse preparaadiga ebaõnnestub, on vaja lisada raviskeemi süsteravi (erand on siin suukaudne GLP1 agonist).

Oluline on seegi, et SGLT2 inhibiitori lisamist võib kaaluda olenemata HbA1c väärtusest, kui DM2-patsiendil esineb kaasuvana dokumenteeritud KSP (LVEF < 40%) või püsiva proteinuuriaga KNH.

Ravi eesmärkväärtused

Üha enam tuleb ravi eesmärgi seadmisel lähtuda konkreetsest patsiendist. Enamikul patsientidest võiks HbA1c eesmärkväärtus olla < 7,0%, kuid eluviisi­programmis osaleval või metformiini monoteraapial oleval patsiendil, kellel pole DM2 kaugtüsistusi ega varem diagnoositud kardiovaskulaarhaigust, võib kaaluda HbA1c1 eesmärki < 6,5%.
Kauakestnud DM2 korral, väljendunud hilistüsistustega, raskete kaasuvate haigustega või raskete hüpoglükeemiatega patsiendil kaaluge vähem rangeid HbA1c1 eesmärkväärtuseid (< 8,0%).

Enesekontroll glükomeetriga

Ravijuhend soovitab enesekontrolli osas järgmist.

1. Kui patsient insuliinravi ei saa, siis ärge soovitage regulaarset enesekontrolli glükomeetriga.
2. Soovitage enesekontrolli glükomeetriga üksnes vajadusel (nt muutus raviskeemis, enne õe või arsti vastuvõttu, hüpoglükeemia kahtlusel).
3. Neil, kelle farmakoloogiline ravi sisaldab insuliini, soovitage vere glükoosisisalduse kontrollimist glükomeetriga hüpoglükeemia kahtluse korral ja pärast madala glükoositaseme korrigeerimist, enne tähelepanu nõudvate tegevuste (nt masinatega töötamine või mootorsõiduki juhtimine) sooritamist ja nende ajal ning ägeda haiguse korral (nt palavik > 38 °C, infektsioon).
4. Kui raviskeem sisaldab ainult basaalinsuliini, soovitage glükoosi kontrollimist glükomeetriga enne hommikusööki ravi alustamisel või annuse muutmisel.
5. Neil, kelle raviskeem sisaldab ainult basaalinsuliini, kaaluge vere glükoosi­sisalduse kontrollimist glükomeetriga üks kord kuus 3–4 korda päevas.
6. Neil, kes on insuliini mitmesüsteravil, soovitage glükoosi kontrollimist glükomeetriga 3–4 korda päevas (nt enne põhitoidukordi ja magamaminekut).
7. Neile, kes on insuliinravil, õpetage glükoosi eneseseirega insuliiniannuse korrigeerimist vastavalt glükoosinäidule.

Suunamine eriarstiabisse

Endokrinoloogile suunamist (või e-konsultatsiooni) võib kaaluda juhul, kui patsiendil on dekompenseerunud DM2 või on vajalik insuliinravi alustamine. Lisaks on edasisuunamine soovitatav, kui tekib kahtlus, et tegemist on DM2 asemel mõne muu diabeedivormiga.

Kui diabeetikul on KMI ≥ 35 kg/m², soovitatakse kaaluda üldkirurgi vastuvõtule suunamist (vastavalt ravijuhendile “Bariaatrilise patsiendi käsitlus enne ja pärast kirurgilist sekkumist”).
DM2-ga insuliinravil olev patsient soovitatakse suunata vähemalt üks kord aastas diabeediõe vastuvõtule. Kitsaskoht on siinkohal piirkondlikud erinevused – kõikjal Eestis ei ole diabeediõdede kättesaadavus hea.

Diabeediõele või toitumisterapeudile soovitatakse suunata ka see patsient, kes vajab spetsiifilist eluviisinõustamist (sh senine nõustamine jäänud väheefektiivseks, esinevad kaasuvad haigused, nt podagra, krooniline neerupuudulikkus, hüperkolesteroleemia, tsöliaakia).

Kui diabeetik planeerib rasedust, suunake patsient endokrinoloogi, naiste­arsti või rasedatega tegeleva sise­arsti konsultatsioonile. Kui diabeetik on juba rasestunud, soovitatakse ta suunata endokrinoloogi, naistearsti või rasedatega tegeleva sisearsti konsultatsioonile ühe nädala jooksul. Siin võiks abiks olla e-konsultatsioon.

Patsiendi jälgimine

Ravijuhendiga on kaasas diabeetiku jälgimist hõlbustav kontrollnimekiri (ingl check-list), mis on suuresti võetud üle Ameerika Diabeediassotsiatsiooni (ADA) väljatöötatud ravijuhendist (24) ja kohandatud Eesti oludele.

Kokkuvõte kontrollnimekirjast võiks olla selline.

1. Anamnees.

• Diabeedi ajalugu (perekondlik anamnees, gestatsioonidiabeet, eelnev ravi, hospitaliseerimised jmt) – esmasel diabeediga seotud visiidil.
• Kaasuvad haigused, hambaarsti­külastuste meeldetuletus, vaktsineerimised – esmasel ja iga-aastasel diabeediga seotud visiidil.
• Hüpoglükeemia episoodid, toitumiskäitumine, füüsiline aktiivsus, uni, raviskeemi kontroll, ravisoostumus, ravimite taluvus ja kõrvaltoimed, toidulisandite tarvitamine – igal diabeediga seotud visiidil.

2. Läbivaatus.

• Pikkus, kaal, KMI, vererõhk, nahaseisundi hindamine süsteravil oleval patsiendil, glükoosi enesekontroll – igal diabeediga seotud visiidil.
• Silmaarstile pöördumise soovitamine (silmapõhjade uuring), jalgade läbivaatus – esmasel ja iga-aastasel diabeediga seotud visiidil.

3. Analüüsid.

• Hemogramm, lipiidiprofiil, alb/krea, krea, eGFR, ALT, GGT, B12-vitamiin – kauaaegse metformiinravi korral – esmasel ja iga-aastasel diabeediga seotud visiidil.
• HbA1c – igal diabeediga seotud visiidil (kui glükeemiline kontroll on eesmärgipärane: 1–2 korda aastas; kui glükeemiline kontroll ei ole eesmärgipärane: 3–4 korda aastas).

Kasutatud kirjandus

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 2015.
2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2017.
3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato E, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2019.
4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med, 2019.
5. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2020.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019.
7. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med, 2020.
8. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med, 2020.
9. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med, 2020.
10. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med, 2020.
11. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2015.
12. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016.
13. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016.
14. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina YB, John BC, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2017.
15. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D’Agostino RB, Granger CB, Jones NP, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 2018.
16. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 2019.
17. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2019.
18. Ambos A et al. 2. tüüpi diabeedi Eesti ravijuhend 2016. https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/view/13016/8097
19. Xu XY, Leung AYM, Smith R, Wong JYH, Chau PH, Fong DYT. The relative risk of developing type 2 diabetes among individuals with prediabetes compared with individuals with normoglycaemia: Meta-analysis and meta-regression. J Adv Nurs, 2020.
20. Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, Malandris K, Manolopoulos A, Andreadis P, et al. Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med, 2020.
21. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/2/255/5556890#202785340
22. Ülekaalulise või rasvunud patsiendi käsitlus esmatasandil (RJ-E/34.1-2019) https://www.ravijuhend.ee/tervishoiuvarav/juhendid/133/ulekaalulise-voi-...
23. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, Vandvik PO, Li S, Hao Q, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2021.
24. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes –2021. Diabetes Care, 2021.