Ravimite ekstemporaalne valmistamine apteegis ei ole ajalugu

Peamised sihtrühmad, kellele tuleb apteegis ekstemporaalseid ravimeid valmistada (ja valmistamise põhjused) on näiteks järgmised:

• lapsed ja nende jaoks sobiva annuse või ravimvormi puudumine;
• patsiendid allergiliste reaktsioonidega, mis tulenevad nt tööstuslikes preparaatides kasutatavatest abi­ainetest;
• hulgiravimikasutusega patsiendid, kelle ravisoostumuse parandamiseks on võimalik ühendada mitu toime­ainet ühte ravimpreparaati;
• neelamisraskuste või sondiga patsiendid, kellele tuleb kohandada sobivaks ravimvorm;
• patsiendid, kes vajavad harva kasutatavat toimeainet, millest tööstuslikku ravimpreparaati ei toodeta. (1)

Samuti võib välja tuua erinevad toitumispiirangud, näiteks ketogeenne dieet, mis võib vajada suhkruvabade ravimite kombi­neerimist, aga ka globaalsed probleemid, mis võivad põhjustada tööstuslike ravimite nappust (nt COVID-19 pandeemia) (2).

Kõige sagedamini puututakse ravimite valmistamisega kokku haiglaapteekides, sest haiglasse satub kõige rohkem erinevate vajadustega patsiente, kellele tuleb ravi kohandada.

Näiteks on haiglates neelamisraskustega patsiendid, keda tuleb sondiga toita ja sedasi ka ravimeid manustada, väikelapsed, enneaegsed vastsündinud jne, kes kõik vajavad ravimeid kas spetsiaalses annuses või ravimvormis. Haiglaapteekritel on niisuguste ravimite valmistamisel suured kogemused.

Probleemid algavad siis, kui patsiendid lähevad koju ning vajavad samasuguseid ekstemporaalselt valmistatud ravimeid ka pärast haiglast lahkumist.

Ekstemporaalsed retseptid arvudena

Ravimiameti andmetel käideldi 2021. aastal üldapteekides kokku 10,9 miljonit retsepti. Ekstemporaalsete retseptide koguarv moodustas nendest 0,26%, seega oli ekstemporaalsete ravimite retsepte ligikaudu 28 000. Nende retseptidega väljastati 2021. aastal kokku veidi üle 80 000 ravimipakendi, neist ligikaudu pooled olid ekstemporaalsed ravimid ja ülejäänud osa moodustasid seeriaviisiliselt valmistatud ning jaendatud ravimid.

Vaadates sama statistikat pisut pikemas perspektiivis, on apteekides valmistatud ekstemporaalsete ravimite pakendite arv viimase paarikümne aasta jooksul olnud 50 000 ja 75 000 vahel, kord pisut suurenedes, siis jälle vähenedes. Ilmselt avaldas oma mõju ekstemporaalsete ravimite valmistamisele ja vastavate retseptide arvu vähenemisele koroonapandeemia (vt joonis 1). (3, 4)

Haiglaapteekides valmistatud ravimite kohta statistikat leida ei õnnestunud.

Ülevaade mõnedest uurimistöödest

Ravimite ekstemporaalset valmistamist ja selle erinevaid aspekte üldapteekides on uurinud Tartu Ülikooli proviisori­õppe üliõpilased erinevatel aegadel eri piirkondades (5–7).

Isegi kui valida sama piirkonna erinevad apteegid, on nende ekstempo­raalsete ravimite retseptuuris suuri erinevusi. Nii on ühes piirkonnas rohkem levinud dermatoloogilised ravimpreparaadid, teises rohkem lastele kohandatud annustega ravimid. Ekstemporaalsete ravimite väljakirjutamine sõltub nii retsepte välja kirjutavate arstide erialast, ettevalmistusest, koolkonnast kui ka nende patsientide olemasolust, kes selliseid ravimeid vajavad.

2019. aastal viidi M. Eifeldti poolt läbi küsitlus apteekritele ja perearstidele, et kaardistada ekstemporaalselt valmistatavate ravimitega seotud üldine hetkeolukord ja hoiakud. Ankeetküsitlus tehti veebikeskkonnas eFormular kahes sihipärases valimigrupis. Apteek­ri­tele suunatud küsimused käsitlesid ekstemporaalsete ravimite valmistamisele kuluva aja, võimekuse, oskuste, tasuvuse ning vajalikkuse aspekte (vastajaid 168). Perearstide ankeetküsitluses uuriti ekstemporaalsete ravimite väljakirjutamise sagedust, põhjuseid ning selliste ravimite kättesaadavust ja vajalikkust patsiendile (vastajaid 140). (6)

Suurema mahuga üksikasjalik küsitlus ekstemporaalsete ravimite valmistamise kohta apteekides viidi läbi 2021. aastal A. Nikopensiuse poolt. Selle töö eesmärk oli kaardistada apteekrite hinnang probleemkohtadele ekstemporaalsete ravimite valmistamisega seotud küsimustes. Küsitlus saadeti tol hetkel tegutsenud 470 apteeki, vastas umbes 60% apteekidest (n = 277). (7)

Einfeldti (6) uurimistööst selgus, et nii apteekrid kui ka perearstid peavad ekstemporaalsete ravimite valmistamist apteegis siiski vajalikuks, sest sagedasim väljakirjutamise põhjus on sobiva tööstusliku ravimpreparaadi puudumine.

Ravimite valmistamine on iga apteekri unikaalne kompetents, mis teistel tervishoiutöötajatel puudub. Ometi oli vastanud apteekritest vaid 47% (n = 79) valmis otsekohe sellist ravimit valmistama ning 14% (n = 24) tundsid, et kogemuse puudumise pärast ei tahaks nad seda kindlasti tegema hakata (6).

Perearstidest vastajaid oli vähe ning enamik neist oli pikema tööstaažiga (üle 10 aasta). Ilmselt kõnetas see teema neid ka seepärast rohkem, et nad olid aja jooksul üksjagu ekstemporaalseid retsepte välja kirjutanud. (6) Noorematel arstidel puudub ekstemporaalsete retseptide välja­kirjutamise kogemus, sageli piirab seda praktikat ka vastavate retseptide digi­süsteemi sisestamise ebamugavus.

2021. aasta uurimistööst (7) selgub, et 90 apteegist, kus ravimid valmistatakse kohapeal, tehakse seda paar korda nädalas või tihedamini vaid umbes pooltel juhtudel (52,2%). Kõikidest küsitluses osalenutest (n = 277) on see vähem kui 17% (vt joonis 2).

Samast uurimusest selgus, et peamised põhjused, miks ravimeid apteegis mitte valmistada, on puuduv nõudlus (74,3% vastanutest) ning toorainete tellimise kulukus (63,6%). Muude põhjustena toodi välja suured kulutused tööruumidele ja töövahenditele ning rõhutati olulise murekohana (30% vastanutest) ekstemporaalselt valmistatavate ravimite valmistamise eest saadavat väga väikest tasu. (7)

Ka Einfeldi uurimusest järeldus, et ekstemporaalsete ravimite valmistamine pole kulutõhus ja seetõttu ei taheta seda väga teha (2). Eriti on see tuntav väikestes maa-apteekides, kus ekstemporaalseid retsepte esineb haruharva. Ravimite valmistamine on koondunud suurematesse linnadesse nagu Tallinn ja Tartu, kus valmistati 2018. aastal umbes 67% kõigist sellistest retseptiravimitest (5).

Piirkonna mõju ravimiretseptidele

Küsimusele, milliseid ekstemporaalseid ravimeid kõige rohkem välja kirjutatakse, on ilmselt võimatu vastata. Pole kindel, et selle kohta üldse on üle-eestilist statistikat.

Nagu öeldud, on meie üliõpilaste uurimistöödest selgunud, et piirkonniti on need ravimid väga erinevad. Hästi palju kirjutatakse välja dermatoloogilisi preparaate, nagu tsinkloksutis, Seppo salv jms. Tegemist on tõhusate, lihtsate ja end ajalooliselt hästi õigustanud preparaatidega, mida kas maailmas laialt ei tunta (Seppo salv) või mille eluiga on lühike ning valmispreparaadina tööstuslikult toota ei ole võimalik (tsinkloksutis). Võimalik põhjus, miks eelistatakse tööstusliku tsinksalvi asemel tsinkloksutist, on nt kasutamismugavus tundlikul (ärritunud, kahjustunud) nahal.
Eraldi kategooria võiks olla kardioloogide väljakirjutatavad eriannuselised ravimid väikelastele ning nn rätsepa­ravimid, kus on nt kokku segatud β-blokaatorid digoksiiniga (8). See viimane ei pruugi olla Eesti tingimustes parim näide, st reaalselt kasutatav kombinatsioon.

Erinevate Tallinna apteekide ekstemporaalset retseptuuri vaadeldes jäi mulje, et väljakirjutatavad ravimid sõltuvad väga oluliselt sellest, kas apteek asub elamurajoonis kaubanduskeskuses või mõne raviasutuse vahetuses läheduses. Ka sõltub retseptuur selle raviasutuse profiilist. Nii olid aastatel 2015–2018 kahes erinevas apteegis enam ekstemporaalseid retsepte välja kirjutanud pere­arstid (umbes 33%), kirurgid (umbes 22%) ja nahaarstid (umbes 17%). Neile järgnesid gastroenteroloogid, proktoloogid, silma- ja kõrva-nina-kurguarstid.

Vastavalt arstide erialale tuli valmistada ka väga erinevaid ravimeid, ravimvorme. Kui mõnda apteeki ei tule aastaid ühtegi suposiidiretsepti, siis vaadeldud raviasutuse lähedases Tallinna apteegis esines erinevaid suposiitide retsepte sageli. Palju valmistati ka pulbreid ja nahale määritavaid ravimvorme. (5)

Abiainete valik

Eestis kirjutatakse sageli välja – nagu eelnevalt mainitud – eelkõige erinevaid dermatoloogilisi ravimeid salvide, kreemide ja suspensioonidena.

Levinud on ka mitme valmisravimi kombineerimine ühte ravimpreparaati, näiteks suuõõnekreem, mille valmistamiseks purustatakse nüstatiinitabletid (katte tükid tuleb hoolikalt eemaldada), lisatakse Bentovate kreemi ning Periokini ja Kamistadi geeli. Samuti saan näidiseks tuua kreemi, mis sisaldab kloorheksidiini­lahust, hüdrokortisoonsalvi ja boorhapet ning seda on täiendatud suurema koguse lanoliini, päevalilleõli ja veega, et saada väiksema raviaine kontsentratsiooniga kroonilise nahahaavandi hooldusvahend.

Loomulikult on selliste apteegis valmistatud ravimite säilivusaeg oluliselt lühem kui valmispreparaatidel, kuid nii saadakse kergema vaevaga sobiv kombinatsioonpreparaat, mille toime on tõhusam kui üksikutel koostisosadel eraldi. Reeglina on ka väljastatavad kogused sellised, et patsiendid kasutavad need ettenähtud aja jooksul kindlasti ära.

Esineb ka juhuseid, kus arst kirjutab välja mingi konkreetse ravimpreparaadi, kuid lisab siis kirjeldusse ülesande valmistada sellest hoopis oluliselt lahjem preparaat, jättes nt sobiva abiaine valiku proviisori teha. Põhimõtteliselt on proviisorid seda õppinud ja võiksid olla niisuguste olukordade lahendamiseks valmis, kuid vahel on lihtsam otsida abi käsiraamatutest või oma haiglakolleegidelt, kellel on suuremad kogemused.

Tartu Ülikool on avamas ravimiteaduse magistriõppekava, selle käivitumise järgselt võime varsti jõuda ka sinnani, kus võiks muuta seadusandlust ja abiainete valik võiks ravimite valmistamisel rahuliku südamega jääda proviisori teha – arst kirjutaks välja vaid raviaine ning selle, millises vormis ja millises kontsentratsioonis peaks raviaine organismi jõudma. Ka kehtiva proviisoriõppe õppe­kava järgi omandavad meie üliõpilased need oskused, kuid meie unikaalset teadmist rakendatakse veel vähe.

Praegu on apteekides kasutatavate abiainete loetelu suhteliselt tagasihoidlik, ehk paar-kolm õli, vaseliin, lanoliin salvide-kreemide valmistamiseks, kakao­õli suposiitide tegemiseks ning glükoos, sahharoos ja laktoos pulbritele sobiva massi andmiseks. Ka on saadaval puhastatud või süstevesi, talk, glütserool ja etüülpiiritus. Kindlasti on mitmeid eesrindlikke apteeke, kus see valik on oluliselt laiem, kuid palju on siiski neid valmistamiskohustusega apteeke, kus pole üldse mingeid abiainete varusid ja seega ravimeid ka ei valmistata.

Eraldi kategooria moodustavad veterinaarravimid, ka neid tuleb apteekides sageli valmistada. Loomad on väga erineva kaaluga ja sõltuvalt liigist ka väga erineva füsioloogiaga, seega vajavad nemadki kohaldatud annustega ravimeid. Loomade haistmismeel on hästi arenenud ning sageli on neid isegi lemmiksöögiga raske petta ravimit võtma.

Valmisravimite kasutamine

Ravimiseaduse kohaselt võib reaalselt välja kirjutada ja seega ka apteegis valmistada kõiki ravimeid, mida pole vajalikus annuses või ravimvormis võimalik tööstuslikult toodetud ravimpreparaatide hulgast leida ning mis sisaldavad registreeritud ja kasutamiseks lubatud raviaineid (kvaliteedisertifikaadi olemasolu), v.a teatud kindlad piirangutega raviained.

Antud võimalusi piirab sageli nt vastavate puhaste toimeainete kättesaadavus, sest alati pole mõistlik või võimalik neid maale tuua. Nii kasutataksegi teinekord selleks juba olemasolevaid valmis­ravimeid. Seda eelkõige siis, kui ravimit on vaja väiksemas annuses, kui on võimalik hankida tööstuslikult toodetud preparaadina. Selleks tuleb apteekril teha vastavad ümberarvutused, peenestada vajalik hulk tablette, vajadusel lisada nt glükoosi vm sobivat abiainet, segada ühtlaseks seguks ning jagada segu ettenähtud raviainekogusega üksikannusteks, pakkida need eraldi ja väljastada. Raskusi võib siin tekitada nii tableti kate, mis näiteks ei purune, kui ka tabletis juba olemasolevad muud abiained.

Kvaliteedi olulisus

Kahtlemata vajavad ekstemporaalsed ravimid erilist tähelepanu kvaliteedinõuete järgimisel. Ekstemporaalsete ravimite valmistamise korral vastutavad kvaliteedi, tõhususe ja ohutuse eest ravimite valmistajad. Apteegis kontrollitakse sissetulnud tooraineid ja nendest valmistatud ekstemporaalseid ravimeid organoleptiliste omaduste osas: värvus, homogeensus, silmaga nähtavate lisandite puudumine ja lõhn. Lastele mõeldud ekstemporaalsete ravimite puhul võib kontrollida ka ravimite maitset (9).

Kindlasti tuleb kontrollida üle arvutuskäigud teistest ravimvormidest väiksema annusega preparaatide valmistamisel (soovitatav on, et seda kontrolliks kolleeg), jälgida õigete annuste kaalumist jne.

Kvaliteedikontroll peab olema dokumenteeritud. Tavaliselt dokumenteeritakse seda retsepti pöördel, tellimislehel, valmistamislehel või muus asjakohases dokumendis. Iga apteek peab ka oma valmistatud ravimeid aeg-ajalt saatma ravimiameti laborisse põhjalikku kontrolli. Kõik need ravimiseaduse (10) ja sotsiaalministri määrusega pandud kohustused on apteekidele hästi teada ning neid täidetakse järjepidevalt (11).

Tulevik: ravimite valmistamine 3D-printeriga

Farmaatsia instituudis on koostöös Soome firma Curifyga uuritud uudset ravimite 3D-printimise tehnoloogiat esmalt just veterinaarravimite printimiseks. See vähendab oluliselt aeganõudvat käsitööd pulbrite valmistamisel ning saadud tulemust on ka patsiendil oluliselt mugavam tarbida.

Järgmise etapina oleme edasi arendamas ka inimesele mõeldud 3D-prin­di­tavaid tablette. Selleks on Tartus juba kolm 3D-printerit: üks farmaatsia instituudis, kus uuritakse printimisparameetrite jm tegurite mõju prinditavate ravimite omadustele ja säilivusele, teine on Tartu Raekoja apteegis, kus testitakse printimist üldapteegi tingimustes, ning kolmas printer on Tartu Ülikooli Kliinikumi apteegis, et hakata läbi viima ettenähtud kliinilisi uuringuid enne tehnoloogia täielikku ja laialdast kasutuselevõttu.

Kokkuvõte

Kokkuvõttes võib kindlalt öelda, et ekstemporaalsete ravimite valmistamine ei kao veel kuhugi. Pigem on arvata, et koos personaliseeritud ravimite olulisuse kasvuga muutuvad taas üha tähtsamaks ka ekstemporaalsed ravimid. Muidugi toob aeg kaasa muutusi tehnoloogiates ning ka uute abiainete kasutuselevõtt on vältimatu. Eraldi teema oleks nooremate arstide julgustamine ekstemporaalselt valmistatavaid ravimeid välja kirjutama ning vajadusel neile ka vastavate täienduskursuste korraldamine.

Kasutatud kirjandus

1. Minghetti P, Pantano D, Gennari CGM, et al. Regulatory framework of pharmaceutical compounding and actual developments of legislation in Europe. Health Policy 2014; 117 (3): 328–333. https://doi.org/10.1016/j.healthpol.2014.07.010
2. Watson CJ, Whitledge JD, Siani A M, et al. Pharmaceutical Compounding: A History, Regulatory Overview, and Systematic Review of Compounding Errors. Journal of Medical Toxicology 2021; 17 (2): 197–217. https://doi.org/10.1007/s13181-020-00814-3
3. Ravimiamet. Ravimiameti statistika aastaraamat 2018.
4. Ravimiamet. Ravimiameti statistika aastaraamat 2022.
5. Gilan O. Ekstemporaalsete ravimite retseptuur erinevates Tallinna apteekides. Proviisoriõppe uurimistöö. Juhendaja PhD U. Paaver. Tartu; 2020.
6. Einfeldt M. Ekstemporaalsete ravimite valmistamise muutus Eesti üldapteekides perioodil 2003 –2018. Proviisoriõppe uurimistöö. Juhendaja PhD U. Paaver. Tartu; 2020.
7. Nikopensius A. Ravimite ekstemporaalne valmistamine Eesti üldapteekides. Proviisoriõppe uurimistöö. Juhendaja PhD U. Paaver. Tartu; 2021.
8. Susi AK, Wiedyaningsih C, Widyakusuma NN, et al. Extemporaneous compounding practice by parmacists: a systematic review. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2017; 9 (2): 42–46.
9. Mäe I, Kask H. Ravimite valmistamine apteekides. Eesti Rohuteadlane 2008; 2: 18–20.
10. Ravimiseadus. RT I, 11.03.2023, 84.
11. Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu. RT I, 07.03.2017, 24.