Ravimindutseeritud hüperglükeemia ja diabeet

WHO 2019. aastal avaldatud klassifikatsiooni alusel esineb viit tüüpi diabeeti: 1. ja 2. tüüpi diabeet, rasedus­aegne diabeet, diabeedi hübriidvormid, teised spetsiifilist tüüpi diabeedid. Viimase kategooria alla kuulub ka ravimitest ja muudest toksiinidest tingitud dia­beet. Selle esinemissagedus pole täpselt teada, kuid kindlasti on tegemist olulise probleemiga, mille põhjustajaks võivad olla paljud laialt kasutatavad ravimid ja mis vajaks senisest enam tähelepanu.

On teada mitmeid ravimirühmi ja ravimeid, mis võivad põhjustada ravim­indutseeritud diabeeti. Sagedamini on kirjeldatud sellist kõrvaltoimet glüko­kortikosteroididel, anti­psühhootikumi­del, kardio­vaskulaar­süsteemi mõ­ju­ta­vatel ravimitel, nagu diureetikumid, beeta­blokaatorid ja statiinid, antiepileptikumidel, immuno­supressantidel, viirusevastastel ainetel, kasvajavastastel ainetel jne. Ülevaade sagedamini ravimindutseeritud diabeeti põhjustavatest ravimitest on toodud tabelis 1.

Ravimid halvendavad insuliini sekretsiooni või suurendavad insuliiniresistentsust ja selle tulemusena võib kujuneda välja diabeet või halveneda olemasoleva diabeedi kulg. Enamasti on ravimi toime glükoosi metabolismile pöörduv, kuid on ka mõned toksiinid, mis võivad pankrease beetarakud püsivalt hävitada. Viimaseid reaktsioone esineb õnneks väga harva. Ravimindutseeritud hüperglükeemia ja/või diabeet ei teki kõigil diabetogeenseid ravimeid kasutavatel patsientidel. Nimetatud kõrvaltoimete teke sõltub nii kasutatavatest ravimitest, ravimiannusest, ravikuuri kestusest kui ka patsiendipoolsetest teguritest, nagu ülekaal, vanus, varasem insuliiniresistentsus, varem esinenud gestatsioonidiabeet jne.

Põletikuvastased, kasvajavastased ja immunomoduleerivad ravimid

Sellesse rühma kuuluvatest ravimitest põhjustavad enim hüperglükeemiat ja ravimindutseeritud diabeeti glükokortikosteroidid. Teistel ravimitel, nagu immunosupressantidel ja kasvajavastastel ainetel, on kõrvaltoime esinemissagedus väiksem ja sõltub spetsiifilistest kofaktoritest.

Glükokortikosteroidid (GSK)
GSK-d on laialdaselt kasutatav ravimi­grupp, millel esineb mitmeid metaboolseid kõrvaltoimeid, nagu hüpertensioon, osteoporoos ja diabeet. Glükokortikoid-indutseeritud diabeeti (GID) kui üht GSK-de kasutamisega kaasnevat komplikatsiooni on kirjeldatud juba üle 60 aasta tagasi. GSK-d võivad süvendada hüper­glükeemiat diabeeti põdevatel patsientidel, kutsuda esile seni diagnoosimata 2. tüüpi diabeedi tekke või põhjustada GID-i.

Täpne GSK-de kasutamisest tingitud hüperglükeemia või GID-i esinemissagedus pole teada, 2014. aastal avaldatud metaanalüüsi kohaselt hinnatakse GID-i esinemissageduseks 17%,
GSK-dest indutseeritud hüperglükeemial 32%. Mitte kõigil GSK-d saavatel patsientidel ei kujune välja GID, tõenäolisem on see teatud riskifaktorite esinemisel (vt tabel 2).

GID-i väljakujunemise põhjused on erinevad, sealhulgas perifeerse insuliinitundlikkuse vähenemine, glükoneogeneesi stimuleerimisest tingitud glükoositootmise suurenemine, beetarakkude hävinemist põhjustav pankrease rakkude kahjustumine, beetarakkude funktsioonihäire ja insuliini vabanemise halvenemine. Kõigil pikaajalist ja keskmises või suures doosis GSK-ravi saavatel ning suure riskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkrunäite.

GID-i väljakujunemisel tuleb valida ravistrateegia vastavalt patsiendi varasemale staatusele. Patsiendil, kelle senine käsitlus on piirdunud dieedi kontrollimisega, tuleks kaaluda suukaudse diabeedi­ravimi alustamist. Suukaudsel ravil olevad diabeetikud võivad vajada senise ravi tõhustamist kas annuse suurendamise, täiendava suukaudse diabeedi­ravimi või insuliini lisamise näol. Vältimaks hüpoglükeemia teket, on oluline GSK-ravi lõppedes diabeedi­ravimite annuseid taas vähendada; vere­suhkrunäite on soovitatav jälgida 1–3 päeva möödudes pärast GSK annuse vähendamist, kuna GSK-st põhjustatud toime glükoosi metabolismile väheneb järk-järgult.

Immunosupressandid
Kaltsineuriini inhibiitorid (KI) tsüklosporiin, siroliimus ja takroliimus on pärast organisiirdamist kasutatavad immuno­supressandid, mille üks kõrvaltoime on hüperglükeemia ja diabeet. Põhiliseks tekkemehhanismiks arvatakse olevat kaltsineuriinist tingitud insuliini sekretsiooni vähenemine. Eelnimetatud ravimitest põhjustab kõige sagedamini siirdamisjärgset hüperglükeemiat takroliimus. Faktorid, mis suurendavad takroliimusest tingitud hüperglükeemia tekke riski, on ravimi suur kontsentratsioon veres, vanus ja samaaegne suures doosis glükokortikosteroidide
kasutamine.

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid

Nendest ravimitest põhjustavad sagedamini ravimindutseeritud hüper­glükeemiat ja diabeeti atüüpilised antipsühhootikumid ja mõned epilepsia­vastased ained.
Kirjeldatud on hüperglükeemia teket ka antidepressantide tõttu, kuid selle ravimirühma korral on avaldatud vastuolulisi uuringuid, millest mõned kinnitavad seost, teised mitte. Tundub, et toime glükeemilisele kontrollile on sõltuv antidepressantide klassist, samuti ravi pikkusest ja annustest. Näiteks on leitud seos tritsükliliste antidepressantide ja hüperglükeemia tekke ning halvenenud glükeemilise kontrolli vahel.

Atüüpilised antipsühhootikumid
Atüüpilisi (nimetatud ka “teise põlvkonna”) antipsühhootikume, mida kasutatakse alates 1990. aastatest, seostatakse võrreldes varem kasutusel olnud anti­psühhootikumidega oluliselt enam hüper­glükeemia ja diabeedi tekke riskiga. Enim on seda kõrvaltoimet näidatud olansapiini ja klosapiini kasutamisel, vähem risperidooni ja kvetiapiini korral, kõige väiksema riskiga seostatakse aripiprasooli ja tsiprasidooni.

Atüüpiliste antipsühhootikumide põhjustatud hüperglükeemia või diabeedi tekke täpne mehhanism on teadmata. Arvatavate mehhanismide hulka kuulub kaalutõusust põhjustatud insuliini­resistentsus ning otsene toime pankrease beetarakkudele, mis viib vähenenud insuliinivabanemiseni.

Atüüpilisi antipsühhootikume saavaid patsiente on oluline iga kuue kuu tagant hinnata diabeedi väljakujunemise suhtes, samuti tuleb regulaarselt jälgida diabeeti põdevaid patsiente. Ravimindutseeritud diabeedi tekke suhtes võib olla abi antipsühhootikumi vahetamisest vähem diabetogeense vastu, elustiilimuutustest või diabeediravi alustamisest. Viimase korral on enim soovitatud metformiini selle kaalu vähendava lisatoime tõttu. Diabeedi esilekutsunud antipsühhootikumi kasutamise lõpetamisel haigus üldjuhul taandub.

Antiepileptikumid
Valproehape ja fenütoiin on epilepsia ravis laialt kasutatavad ravimid, mille kõrvaltoime on hüperglükeemia. Valproehappe kasutamisel ilmneda võivat hüperglükeemiat seostatakse kaalutõusu ja sellele järgneva insuliiniresistentsuse suurenemisega nii täiskasvanutel kui ka lastel.

Fenütoiinist tingitud hüperglükeemia on enamasti seotud ravimi toksilise kontsentratsiooniga ja kõrvaltoime leeveneb, kui vähendada ravimiannust nii, et ravimi kontsentratsioon püsiks terapeutilises vahemikus. Fenütoiinist tingitud glükoosi metabolismi häire põhjuseks arvatakse olevat insuliini vabanemise inhibeerimine ja suurenenud insuliiniresistentsus.

Kardiovaskulaarsüsteemi mõjutavad ravimid

Kardiovaskulaarsüsteemi mõjutavatest ravimitest on hüperglükeemia ja diabeedi tekkega seotud statiinid, tiasiiddiureetikumid ja beetablokaatorid.

Statiinid
Statiine kasutatakse kardiovaskulaarsete haiguste primaarseks ja sekundaarseks preventsiooniks ja on teada, et nende kasutamisel suureneb diabeedi tekke risk 9–13%. Diabeedirisk on seotud statiini annuse ning kasutamise ajaga, samuti muude riskiteguritega, nagu iga, kehamassiindeks, glükoositalumatuse häire jne. Tugevama toimega statiinid, nagu atorvastatiin ja rosuvastatiin, on diabetogeensemad kui vähem tõhusad ravimirühma esindajad (näiteks pravastatiin).

Üldjuhul kujuneb diabeet statiini kasutamise algfaasis. Statiinidest indutseeritud diabeedi kujunemisel mängivad rolli mitmed mehhanismid, sealhulgas suurenenud insuliiniresistentsus ja vähenenud insuliinisekretsioon.

Oluline on märkida, et statiinide kasutamine vähendab makrovaskulaarsete tüsistuste tekke riski ja see kaalub üles võimaliku diabeediriski. Seetõttu pole põhjendatud statiinidest loobumine võimaliku kõrvaltoime kartuses või selle tekke tõttu. Ravimindutseeritud diabeedi tekkel võib võimalusel vähendada statiini annust või määrata ravi standardsete diabeediravimitega.

Diureetikumid
Tiasiiddiureetikumide kõrvaltoimed, mis mõjutavad glükoosi homöostaasi, on teada juba alates nende kliinilisse kasutusse tulekust 1950. aastatel. Tiasiiddiureetikumid võivad kutsuda esile nii diabeedi väljakujunemist kui ka halvendada juba diagnoositud 2. tüüpi dia­beedi kulgu.

Diureetikumidest indutseeritud hüper­glükeemia põhjuseks arvatakse olevat insuliini sekretsiooni vähenemine, mis kujuneb sekundaarsena hüpo­kaleemia tekke järel. Hüpokaleemia korrigeerimine parandab glükoosi­tolerantsust ja taastab tundlikkuse insuliini suhtes. Teine võimalik mehhanism on sümpaatilise närvisüsteemi ja reniini-angiotensiini-süsteemi diureetikumidest tingitud stimulatsioon, mis viib insuliiniresistentsuse ja hüperglükeemia tekkeni.

Hoidmaks tiasiididest indutseeritud diabeedi tekke riski väiksena, on soovitatav suure diabeediriskiga patsientidel kasutada tiasiide võimalikult väikses annuses ja vältida hüpokaleemia teket. Üks võimalus on ka tiasiidi vahetamine lingu­diureetikumi vastu, viimased põhjustavad hüperglükeemiat suhteliselt harva.

Beetablokaatorid
Beetablokaatorid suurendavad dia­beedi tekke riski, inhibeerides insuliini sekretsiooni ja indutseerides insuliiniresistentsust. Kuna pankrease beeta-adrenoretseptorid on beeta-2 tüüpi, siis võivad mitteselektiivsed beetablokaatorid, näiteks propranolool, põhjustada hüperglükeemiat. Seda võivad tekitada ka suures annuses kasutatavad esimese põlvkonna selektiivsed beetablokaatorid (näiteks atenolool), mis on ainult osaliselt beeta-1 selektiivse toimega ja blokeerivad mingil määral ka beeta-2 retseptoreid.

Tänapäeval põhiliselt kasutatavate uuemate beeta-1-selektiivsete beetablokaatorite, nagu metoprolool või bisoprolool, kasutamisel on hüperglükeemia tekke risk väiksem. Kõige minimaalsem mõju glükoosi metabolismile ja seega ka kõige väiksem hüperglükeemia tekke risk on vasodilateeriva toimega beetablokaatoritel, nagu karvedilool ja nebivolool. Nende korral on uuringutes näidatud kas neutraalset või koguni kasulikku mõju metaboolsetele parameetritele.

Varem mittediagnoositud diabeedi väljakujunemise risk oli suurem eakatel, suurema kehamassiindeksi ja suuremate paastuglükoosi väärtustega patsientidel. Diabeedi tekke risk suureneb ravimi kasutamise ajaga, see erineb näiteks tia­siiddiureetikumidest, mille korral tekib diabeet pigem ravi esimese aasta jooksul. Diabeeti juba põdevatel patsientidel võivad veresuhkru kontrolli halvendada vanema põlvkonna beetablokaatorid. Uuemate, selektiivsete ravimitega on see risk väiksem.

Ennetamaks beetablokaatoritest tingitud diabeeti suure riskiga patsientidel, on soovitatav kasutada vasodilateeriva toimega beetablokaatoreid. Hüperglükeemia tekke riski vähendab ka kehakaalu langetamine ja füüsilise aktiivsuse suurendamine.

Hingamissüsteemi mõjutavad ravimid

Hingamissüsteemi mõjutavatest ravimitest tuleks nimetada teofülliini, mille toksilisus on seotud metaboolsete probleemidega, sealhulgas hüperglükeemiaga. Suurem osa kirjeldatud juhtudest on siiski seotud teofülliini supraterapeutilise kontsentratsiooniga, mistõttu tuleks teofülliinravi saavatel patsientidel hoolikalt jälgida, et ravimi plasmakontsentratsioon püsiks terapeutilises vahemikus. Samuti on oluline suure riskiga patsientidel pikaajalise ravi korral jälgida veresuhkru taset. Beeta-agonistid võivad samuti põhjustada hüperglükeemiat nii diabeetikutel kui diabeeti mittepõdevatel patsientidel.

Astma või kroonilise kopsuhaiguse püsiraviks kasutatavate inhaleeritavate beeta-agonistide korral on hüperglükeemia teke vähetõenäoline, pigem on risk kõrvaltoime tekkeks suurte annuste kasutamisel või üleannustamisel.

Endokriinsüsteemi mõjutavad ravimid

Endokriinsüsteemi mõjutavatest ainetest võivad ravimindutseeritud hüperglükeemiat ja diabeeti põhjustada kasvuhormoonid, suukaudsed kontratseptiivid ja somatostatiini analoogid. Eakad ja ülekaalulised patsiendid on enim ohustatud kasvuhormoonist põhjustatud hüper­glükeemiast, samuti esineb kõrvaltoimet rohkem suurte annuste kasutamisel.

Kasvuhormoon võib indutseerida insuliiniresistentsust ja hüperglükeemiat ka lastel. Uuringutes on näidatud, et kasvuhormoon suurendab lastel umbes kuuekordselt 2. tüüpi diabeeti haigestumise riski, samas oli haigestunutel sageli ka muid riskitegureid ning kasvu­hormooni kasutamise lõpetamisel ei taandunud haigus kõigil. Üldjuhul peaks lastel tekkiv hüperglükeemia olema kergema kuluga ja mööduv.

Suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel on näidatud hüperglükeemia teket suures annuses östrogeeni puhul, kuid tänapäeval põhiliselt kasutatavate väikses annuses östrogeeni sisaldavate kombineeritud preparaatide korral on see harv. Hüperglükeemia ja diabeedi tekke suhtes tuleks jälgida neid naisi, kellel on suur risk metaboolse sündroomi tekkeks.

Infektsioonivastased ravimid

Infektsioonivastastest ainetest on tuntumad ravimindutseeritud hüperglükeemiat põhjustavad klassid flurokinoloonid ning proteaasi inhibiitorid. Uuringutes on näidatud, et kinoloonid suurendavad hüperglükeemia riski, eriti ilmneb see risk eakatel ja diabeeti põdevatel patsientidel. Enim on infot gatifloksatsiini kohta, seda ravimit soovitatakse mõnes ravijuhises diabeetikutel lausa vältida.

Eestis gatifloksatsiini praegu ei kasutata, meil põhiliselt kasutusel olevatel tsiprofloksatsiinil, ofloksatsiinil ja levofloksatsiinil on kõrvaltoime risk väiksem.

Proteaasi inhibiitorid
Olulise osa HIV-i antiretroviirusravist moodustavad proteaasi inhibiitorid, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat nii varasemalt diabeeti põdevatel kui ilma selle diagnoosita patsientidel. Esinemissageduseks hinnatakse 46% glükoositolerantsuse halvenemisel ning 13% diabeedi tekkel. Kõrvaltoime võib avalduda nii ravimikasutuse algfaasis kui ka pärast pikemat ravikuuri.
Hüperglükeemia teke on seotud insuliiniresistentsuse suurenemise ja insuliini sekretsiooni vähenemisega sekundaarsena beetarakkude düsfunktsiooni häire korral. Ravimindutseeritud diabeedi tekke ennetamiseks on soovitatav suure riskiga patsientidel valida võimalusel vähem diabetogeenne antiretroviirusravi skeem ning jälgida patsiente diabeedi tekke või süvenemise suhtes.

Kokkuvõtteks

Paljud ravimid võivad mõjutada glükoosi homöostaasi ja põhjustada hüperglükeemiat mittediabeetikutel või halvendada glükeemilist kontrolli diabeeti põdevatel patsientidel. Väga oluline on parandada teadlikkust nendest ravimitest, patsienti nimetatud kõrvaltoimete osas jälgida ja vajadusel ravi kohandada või muuta.

Ka patsient peaks olema võimalikest riskidest informeeritud, sel juhul saab ta mõjutada endast sõltuvaid riskifaktoreid, nagu kehamassiindeks ja füüsiline aktiivsus. Sel juhul on võimalik ennetada, jälgida ja vähendada ravimindutseeritud hüperglükeemia või diabeedi teket või kulgu.

Kasutatud kirjandus

1. Grodzinsky A, Arnold SV, Jacob D, Draznin B, Kosiborod M. The impact of cardiovascular drugs on diabetes: A review. End°Crin Pract 2017; 23 (3): 363–371.
2. Fathallah N, Slim R, Larif S, Hmouda H, Salem CB. Drug-induced hyperglycaemia and diabetes. Drug Saf 2015; 38: 1153–1168.
3. International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas. 9th ed. 2019 http://www.idf.org/diabetesatlas
4. Jain V, Patel RK, Kapadia Z, Galiveeti S, Banerji M, Hope L. Drugs and hyperglycemia: A practical guide. Maturitas 2017; 104: 80–83.
5. Liu XX, Zhu XM, Miao Q, Ye HY, Zhang ZY, Li YM. Hyperglycemia induced by gluc°Corticoids in nondiabetic patients: a meta-analysis. Ann Nutr Metab 2014; 65: 324–332.
6. Ong KL, Barter Pj, Waters DD. Cardiovascular drugs that increase the risk of new-onset diabetes. Am Heart J 2014; 167: 421–428.
7. Rehman A, Setter SM, Vue MH. Drug-Induced Glucose Alterations Part 2: Drug induced hyperglycemia. Diabetes Spectrum 2011; 24 (4): 234–238.
8. Repaske D.R., Medication-induced diabetes mellitus, Pediatr Diabetes 2016; 17: 392–397.
9. Suh S, Park MK. Gluc°Corticoid-induced diabetes mellitus: an important but overlooked probleem. End°Crinol Metab 2017; 32: 180–189.
10. World Health Organization. (2019). Classification of diabetes mellitus. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182.
11. Repaske DR. Medication-induced diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2016; 17: 392–339.