Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete iseärasused

Keemilise struktuuri poolest on Eestis saadaval kuus MSPVA-rühma: äädikhappe derivaadid, oksikaamid, propioonhape derivaadid, salitsülaadid, koksiibid ja teised MSPVA-d. Valikus on erinevad
ravimvormid, kontsentratsioonid ning toimeainete kombinatsioonid.

Valuvaigistite maailma suuruse ja laia valiku tõttu kipub apteegi külastajatel tekkima segadus, nii et pöördutakse apteekri poole, et selgitada välja preparaatide erinevus ning soetada sobivaim ravim. Tõepoolest, kui valik on nii lai, siis millist raviainet tasub eelistada? Kas toime­ained erinevad kuidagi efektiivsuse ja ohutuse poolest või peab valikut määrama kulu­tõhusus? Vaatame, mis räägivad uuringud.

Toimemehhanism

Antud ravimirühma toimemehhanism seisneb ensüümi tsüklogenaasi (COX) inhibeerimises, mis konverteerib arahidoonhapet prostaglandiinideks, prostatsükliinideks ning tromboksaanideks. COX koosneb vähemalt kahest isovormist: COX-1 ja COX-2.

COX-1 ensüüm, mis asub enamikus kudedes, konverteerib arahidoonhapet prostaglandiinideks, mis osalevad neerude homöostaasi säilitamisel, kaitsva maolima tootmisel ning trombotsüütide agregatsiooni pärssimisel.
COX-2 ensüüm on tundlik välistele stiimulitele, reageerides tsütokiinidele, endotoksiinidele, hormoonidele, kasvu­faktoritele. Vastuseks konverteerib COX-2 ensüüm arahidoonhapet põletikulisteks prostaglandiinideks, mis kutsuvadki esile valu, põletiku ja palaviku. Sellest tulenevalt väljendub just COX-2 ensüümi inhibeerimine analgeetilises ning põletikuvastases toimes.

Erinevus toimeainete vahel

Mitmed uuringud on tõestanud, et ekvivalentsete kontsentratsioonide juures on toimeainete efektiivsus sarnane. Samas on teada, et ravivastus toimeaine suhtes võib erinevatel patsientidel varieeruda ning vahepeal on vaja katsetada mitut toimeainet, et leida endale sobivaim ja toimivaim. Erinevust toimeainete vahel võib kirjeldada kolmest vaate­nurgast.

Selektiivsus
Traditsiooniline MSPVA-de klassifi­katsioon mitteselektiivsetest ja selek­tiivsetest COX inhibiitoritest baseerub katseklaasi (in vitro) uuringutel. Toime­aine selektiivsust vaadatakse toimeaine kontsentratsioonide suhtena, mis kuulub COX-1 ja COX-2 inhibitsiooniks 50% ulatuses (vt joonis 1).

Toimeaine võime inhibeerida COX ensüümi on doosist sõltuv. See toimib ka inimese organismis (in vivo): selektiivsus COX ensüümi isovormile sõltub manustatud MSPVA annusest. Nii näiteks peetakse ibuprofeeni ja naprokseeni ohutumateks MSPVA-deks, kui ibuprofeeni ööpäevane koguannus ei ületa 1200 mg ning naprokseenil 500 mg (4).

Farmakokineetika
Lisaks erinevad toimeained farmakokineetiliste parameetrite poolest. Enamik MSPVA-dest on nõrgad happed, mis imenduvad suukaudsel manustamisel kiiresti ning peaaegu täielikult, seonduvad tugevasti albumiiniga (> 90%) ning on väikese jaotusruumalaga (0,1–0,3 l/kg).

Toimeainete eristamisel ning ravimi valimisel mängib olulist rolli toimeaine poolväärtusaeg, mis näitab, mis aja jooksul keha suudab elimineerida verest 50% ainet (vt tabel 2).

Lühikese poolväärtusajaga (vähem kui kuus tundi) toimeained hakkavad kiiremini mõjuma, kuigi toime kaob suhteliselt kiiresti. Pikema poolestus­ajaga MSPVA-d (poolväärtusaeg üle 10 tunni) toimivad kauem tänu pikendatud COX ensüümi inhibitsiooni võimele, kuigi nende puhul saabub toime aeglasemalt ning annuste vahel jääb väiksem võimalus COX aktiivsuse taandumiseks, mis soodustab kõrvaltoimete teket. (5, 6)

Geneetiline polümorfism
Veel üks faktor, mis mõjutab ravivastust, on inimeste geneetiline ensüümide variaabelsus ehk polümorfism. Näiteks on uuritud, et inimese CYP2C9 ensüümi, aga ka mitmete teiste geenide polümorfism mõjutab MSPVA-de metabolismi ja eritumist, mõjutades sellega nende ainete toime efektiivsust ning kõrvaltoimete tekkimise riski inimestel erinevalt. (7, 8)

Ohutus ja kõrvaltoimete profiil

MSPVA põhjustatud kõrvaltoimed olenevad patsiendi tervislikust seisundist, tema kasutatud ravimitest, MSPVA kasutamise režiimist, kasutatud MSPVA kontsentratsioonist ning teatud määral ka valitud toimeainetest. Hinnanguliselt on ravimite kõrvaltoimetega seotud 5–7% hospitaliseerimistest, millest omakorda 12% on seotud MSPVA-de kasutamisega (12). Kõrvaltoimete ilmnemise suhteline vahe tuleneb toimeainete selektiivsusest COX-1 ja COX-2 vahel.

Gastrointestinaaltrakti kõrvaltoimed

COX-1 inhibeerimine väljendub mao kaitsvate ainete, nt prostatsükliinide, vähenenud produktsioonis. Selle tulemusena esineb MSPVA-de kasutamisel risk gastrointestinaaltrakti (GI) kõrvaltoimete tekkeks, mille hulgas on mao limas­kesta erosioonid, peptiline haavand, seedetrakti verejooks, perforatsioon ja obstruktsioon. Nendest kõrvaltoimetest on ohustatud eelkõige vanemad kui 60-aastased patsiendid; aspiriini, anti­koagulantide, antiagregantide,
serotoniini tagasihaarde inhibiitorite ning kortikosteroidide kasutajad ning inimesed, kellel juba eelnevalt esines peptiline haavand või muud ülemise seede­trakti haigused (12).

Kõige suurem suhteline risk GI kõrvaltoimete esilekutsumiseks arvatakse olevat ketoprofeenil ning piroksikaamil, kõige väiksem tselekoksiibil ja ibuprofeenil (< 1200 mg). (6, 11, 12)

GI kõrvaltoimete vältimiseks on eelistatud toimeained, mis on suurema selektiivsusega COX-2 suhtes, või prootonpumba inhibiitorite (PPI) lisamine. Uuringud näitavad, et mitteselektiivsed MSPVA-d on GI-traktile ohtlikumad, kui selektiivsed COX-2 inhibiitorid. PPI lisamine mitteselektiivsele MSPVA-le vähendab GI kõrvaltoimete riski ning antud kombinatsiooni ohutus GI-traktile võrdsustub COX-2 inhibiitorite ohutusega. Ohutuimaks MSPVA kobinatsiooniks GI kõrvaltoimete esinemise suhtes on selektiivse COX-2 inhibiitori kombinatsioon prootonpumba inhibiitoritega, mis vähendab võrreldes mitteselektiivse MSPVA monoteraapiaga GI kõrvaltoimete riski 39–64% (13).

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed

On tõestatud, et MSPVA-del on ebasoodne mõju südame-veresoonkonnale, mis avaldub rohkem COX-2 selektiivsete MSPVA-de tarvitamisel. Kõrvaltoimed väljenduvad vererõhu tõusu, kongestiivse südamepuudulikkuse arengu või süvenemisena. Pikaajalistel kasutajatel on suurem infarkti, insuldi, kodade virvenduse ning trombootiliste sündmuste oht. (6) Uuringud näitavad, et ka suurema COX-2 selektiivsusega mitteselektiivsed MSPVA-d (nt diklofenak, atseklofenak) on seotud insuldi tekke riskiga, kusjuures ibuprofeeni ja naprokseeni puhul pole see seos tõestatud (9).

Veel üks suur ülevaatlik uuring näitas, et kõikide MSPVA dooside suurenemisel, v.a naprokseenil, kaasnevad proportsionaalselt südame-veresoonkonna riskid. 2011. aastal tehtud uuringus näidati, et pidev MSPVA-de kasutamine kahe aasta jooksul suurendab insuldiriski 64% (10).

MSPVA-d, eriti COX-2 inhibiitorid, on vastunäidustatud patsientidele, kes põdesid müokardiinfarki; kellel on diagnoositud kongestiivne südamepuudulikkus ning isheemiline südamehaigus; kellel esineb aktiivne verejooks.

Neerud

Halvnenud neerufunktsiooniga patsiendid ei ole võimelised efektiivselt eritama MSPVA-d ja metaboliite, seega on nad ohustatud toksiliste nähtude tekkest. MSPVA-dest tulenev nefrotoksilisus väljendub neerufunktsiooni languses, elektrolüütide tasakaaluhäiretes (sh hüperkaleemias, naatriumiretensioonis), tursetes. Tüsistusena võivad ilmneda nefrootiline sündroom, äge interstitiaalne nefriit, neerude papillaarne nekroos ning krooniline neerupuudulikkus. MSPVA-d on vastunäidustatud patsientidele, kelle eGFR väärtus on väiksem kui 30 ml/min/m². (6)

Hingamissüsteem

Hingamissüsteemiga seotud MSPVA-de tüsistused esinevad pigem harva. COX-1 inhibiitorid võivad soodustada ägedat hingamisteede põletikku, mida nimetatakse aspiriinist põhjustatud astmaks. Sellest on ohustatud kõige rohkem olemasoleva astma diagnoosiga inimesed ning tüsistus võib väljenduda köhahoo, silmapõletiku, ninakinnisuse või ohtliku bronhospasmina, mis kulgeb anafülaksia sarnaselt. Hingamissüsteemi kõrvaltoimete suhtes on ohutumad COX-2 inhibiitorid, mis seega võivad olla riskirühma patsientidel eelistatud. (12)

Pidev kasutamine vajab arsti jälgimist

Patsiendid, kes kasutavad kroonilise valu ja põletikuliste haigustega pidevalt MSPVA-d, peaksid kontrollima perearstil vähemalt kord aastas hemogrammi koos leukogrammiga, seerumi elektrolüüte, neerude ja maksa funktsiooni.

Riskirühma kuuluvad patsiendid, sh eakad, aneemiaga, neerude alatalitlusega, ravimitest põhjustatud maksakahjustusega, vajavad sagedasemat kontrolli.

Koostoimed

Peamine printsiip ratsionaalseks farmako­teraapiaks on maksimaalne efektiivsus koos minimaalse kõrvaltoimete ohuga. Ohutu ravi rakendamine sõltub mitmetest faktoritest, üks nendest on ravimite koostoimete arvestamine ja mini­meerimine.

Enamik MSPVA-dest metaboliseerub maksas CYP450 süsteemi kaudu. MSPVA-de metabolismis on suure tähtsusega CYP2C9 ensüüm, mille kaudu metaboliseeruvad näiteks meloksikaam, naprokseen, ibuprofeen, diklofenak, tselekoksiib. Nende ainete puhul mängivad rolli nii ensüümi inhibiitorid (nt klopidogreel, flukonasoon, metronidasool), mis võivad valuvaigisti toimet tugevdada ning kõrvalmõjusid suureneda, kui ka ensüümi indutseerijad (nt karbamasepiin, naistepuna), mille koosmanustamisel võib MSPVA toime jääda ebapiisavaks.

Oluline koostoime esineb suukaudsete antikoagulantide, trombolüütiliste ainete, antiarütmikute, kortikosteroidide, serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega, mille tagajärjel suureneb eelnevalt nimetatud GI kõrvaltoimete tekkimine.

Eraldi tooks esile koostoimet kardioprotektiivsetel eesmärkidel kasutatava atsetüülsalitsüülhapega (ASH). Vaatamata väikesele manustatud ASH kontsentratsioonile soodustab antud interaktsioon GI veritsuse riski. Kõik patsiendid, kes manustavad ASH kombinatsiooni MSPVA-ga, võiksid tüsistuste vältimiseks kasutada väikeses annuses PPI-t. Kui koosmanustamine on vältimatu, siis vastunäidustuste puudumisel peetakse eelistatuimaks toimeaineks tselekoksiibi kuni 200 mg ööpäevases annuses, kuna sellel on kõige väiksem koostoime aspiriiniga. Alternatiiviks on naprokseen või ibuprofeen väiksemas toimivas annuses koos sobiliku maokaitsega. (12)

Samuti on näidatud, et MSPVA-de kasutamine ASH taustal mõjutab viimase toimet. ASH ennetav toime südame-veresoonkonna tüsistustele on seotud pöördumatu COX-1 ensüümi atsetüleerimisega trombotsüütide peal. MSPVA-d, nagu ibuprofeen ja naprokseen, konkureerivad pöörduvalt COX-1 sidumise pärast ning selle tulemusena ASH toime nõrgeneb. Antud interaktsiooni vältimiseks soovitatakse võtta ASH-d kaks tundi enne või kaheksa tundi pärast MSPVA manustamist. (12)

Samuti esineb MSPVA-del koostoime vererõhuravimitega, mille tulemusena võib vererõhu kontroll jääda ebapiisavaks. Kõrgenenud vererõhu korral võiksid MSPVA-d olla kasutusel väiksema efektiivse annusena ning võimalikult lühikese kuurina. Kui MSPVA kuuri ajal vere­rõhk tõuseb, siis on soovitatav MSPVA kasutamine lõpetada. (12)

Ohtlik koostoime võib esineda metotreksaadi kasutamisel – MSPVA-d võivad vähendada metotreksaadi kliirensit, kutsudes esile metotreksaadi plasmakontsentratsiooni tõusu ning viia toksilisuse riskile.

Kokkuvõte

MSPVA-d on väga tõhus ravimirühm ägeda ja kroonilise valu ning põletiku ravis, mille kasutamine vähendab opioidide vajadust. MSPVA-de kasutus eakatel ning südame-veresoonkonna-, gastrointestinaaltrakti ning neeruhaigustega patsientidel peab olema väga hoolikalt kaalutletud.

GI kõrvaltoimete suure riski korral võib kerge valu raviks alustada paratsetamoolist, MSPVA eelistamisel tuleks kasutada lühiajaliselt prootonpumba inhibiitorit või pöörduda arsti poole sobiva raviskeemi koostamiseks.
Oma kahjulike kaastoimete tõttu gastrointestinaaltraktile ning südame-veresoonkonnale ei ole MSPVA-d sobilikud kõikidele patsientidele ning vastunäidustused peavad olema valuravi planeerimisel arvestatud.

Kõige ratsionaalsem on ravimi manustamine väikseima toimiva doosiga ning nii lühikese kuurina, kui võimalik. Mõnel juhul kasutatakse siiski ägeda valu korral ravi alguses suurema doosiga MSPVA-d, millel on lühike poolestusaeg (nt ibuprofeen) ning kui valuvaigistav efekt on saavutatud, siis vähendatakse doosi minimaalse toimiva annuseni. Kroonilise valu korral on eelistatud pikima poolestusajaga MSPVA-d (nt naprokseen, COX-2 inhibiitorid), kuna ühest manustamisest piisab pikemaks perioodiks.

Krooniliste põletikuliste haiguste puhul soovitatakse vähemalt kahenädalast ravikuuri, et hinnata valitud toimeaine efektiivsust. Kui ravimi toime pole piisavalt tõhus, siis soovitakse proovida muud MSPVA toimeainet alternatiivsest klassist (vt tabel 1). Kroonilise valu puhul on oluline võtta valuvaigistit regulaarselt skeemi järgi, seega eeldab ravi korraliku ravisoostumust. (5)

Kasutatud kirjandus

1. Ravimiregister: https://ravimiregister.ee/ (vaadatud 09.2022)
2. Uptodate: Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and acetaminophen: Usual oral dosing for adults with pain or inflammation and selected characteristics (vaadatud 09.2022) https://www.uptodate.com/contents/nsaids-therapeutic-use-and-variability...
3. Perioperatiivne ägeda valu käsitlus, RJ-R/8.1–2016. Ravijuhendite nõukoda. 2016
4. Bonnesen K, Schmidt M. Recategorization of Non-Aspirin Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs According to Clinical Relevance: Abandoning the Traditional NSAID Terminology. Can J Cardiol 2021; 37(11): 1705–1707.
5. Ong CK, Lirk P, Tan CH, et al. An evidence-based update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Med Res 2007; 5(1): 19–34.
6. Hunter TS, Robison C, Gerbino P. Supplements and Featured Publications, Emerging Evidence in NSAID Pharmacology: Important Considerations for Product Selection. Am J Manag Care 2015; 21(7 Suppl): S139–47.
7. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther 2020; 108(2): 191–200.
8. Agúndez JAG, Formea C, Gaedigk A, et al. Editorial: NSAIDs Pharmacogenomics. Front Pharmacol 2021; 12: 798447.
9. García-Poza P, de Abajo FJ, Gil MJ, et al. Risk of ischemic stroke associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol: a population-based case-control study. J Thromb Haemost 2015; 13(5): 708–18.
10. Barthélémy O, Limbourg T, Collet JP, et al. Impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on cardiovascular outcomes in patients with stable atherothrombosis or multiple risk factors. Int J Cardiol 2013; 163(3): 266–271.
11. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf 2012; 35(12): 1127–46.
12. Uptodate: Nonselective NSAIDs: Overview of adverse effects (vaadatud 09.2022) https://www.uptodate.com/contents/nonselective-nsaids-overview-of-advers...
13. Bakhriansyah M., Souverein P.C., Boer A., Klungel O.H. Gastrointestinal toxicity among patients taking selective COX-2 inhibitors or conventional NSAIDs, alone or combined with proton pump inhibitors: a case–control study, 2017, https://doi.org/10.1002/pds.4183