Antikolinergilised ravimid ja nende eripärad

Näiteks aktiveerub atse­tüül­koliini toimel pärast sööki meie seede­elund­konna töö, samuti on sellel mitmeid ülesandeid, mis on seotud aju tööga: mälu ja tähelepanu hoidmine, lihastoonuse ja koordinatsiooni kontroll (1). Selle retseptoreid võib omakorda jagada muskariinitundlikeks (M-kolinoretseptorid) ja nikotiinitundlikeks (N-kolinoretseptorid). M-kolinoretseptorid asuvad kesknärvi­süsteemis (KNS) ning ka perifeersetes kudedes – erinevates näärmetes, vere­soonte endoteelis, organite silelihastes. N-kolinoretseptorid asuvad KNS-is ning osalevad neuromuskulaarsel ülekandel.

Antikolinergilisi ravimeid kasutatakse kõige rohkem astma ja obstruktiivse kopsuhaiguse ravis, üliaktiivse põie sündroomi ja kusepidamatuse sümptomite leevendamiseks, Parkinsoni tõve ravi osana, samuti depressiooni ja allergia raviks.

Eestis kasutatakse antikolinergiliseid ravimeid suhteliselt vähe ja mõnel neist ei ole süsteemset toimet. Samas on piisavalt ravimeid, mis omavad teatud anti­kolinergilist aktiivsust, kuid otseselt ei kuulu antikolinergiliste ravimite hulka, näiteks mõned antidepressandid ja antihistamiinikumid.

Antikolinergilised ravimid Eestis

Atropiin ja skopolamiin. Need on looduslikud ained, mis sisalduvad Solona­ceae perekonna taimedes, näiteks karu­musti­kas (Atropa belladonna), ogaõunas (Datura stramonium) ja koerapöörirohus (Hyoscyamus niger).

Atropiini kasutatakse Eestis intensiivravis antidoodina antikoliinesteraasi pärssivate ainete (organofosfaadid, karbamiidid) põhjustatud mürgistusnähtude ning teatud seenemürgistuste korral (2).
Samuti kasutatakse atropiini sisaldavaid silmatilku lühinägevuse süvenemise aeglustamiseks, mida tänapäeval peetakse kõige efektiivsemaks ravimeetodiks lühinägevuse arengu pidurdamisel (3).

Mõlemad atropiini ravimvormid on arstide erialaorganisatsiooni taotlusega ravimite nimekirjas. Atropiini silmatilkasid valmistatakse haiglates aseptilise ravimpreparaadina.

Skopolamiini transdermaalseid plaastreid ja infusiooni kasutatakse palliatiivravis iivelduse ja oksendamise vähendamiseks, kuid transdermaalsel ravimvormil ei ole Eestis müügiluba (4).
Muuhulgas on Eesti turul ka registreeritud antikolinergilised ravimid, mida väljastatakse patsientidele sageli jaemüügiapteekidest.

Tsüklopentolaat. Oftalmoloogias kasutatakse tsüklopentolaati sisaldavaid silmatilku silmapõhja uuringutel pupilli laiendamiseks. Vaatamata paiksele manustamisele võib toimeaine anda ka süsteemset toimet, mis väljendub tahhükardia ja pearinglusena.

Ipratroopium ja tiotroopium. Bronhiaal­astma ravis inhalatsioonpreparaatidena kasutatavad ipratroopium ja tiotroopium kopsudest ja seedetraktist praktiliselt ei imendu, samuti ei läbi need hematoentsefaalbarjääri.

Ipratroopiumiga kombinatsiooni­preparaat leidub ka lokaalse toimega nasaalsete preparaatide valikus, mille manustamise tagajärjel väheneb sekreedi eritus ninalimaskestalt.

Triheksüfenidüül. Seda kasutatakse Parkinsoni tõve ravis domineeriva treemori korral ning ravimitest tingitud ekstrapüramidaalsete häirete ravis.

Tritsüklilised antidepressandid ning vanema põlvkonna antihistamiinikumid. Tugev antikolinergiline efekt on omane ka tritsüklilistele antidepressantidele (amitriptüliin, nortriptüliin, klomipramiin) ning vanema põlvkonna antihistamiinikumidele (näiteks kloorfenamiin ja klematsiin). Võrreldes uuema põlvkonna esindajatega tekitavad vanema põlvkonna antihistamiinikumid kõrvaltoimena sedatsiooni just antikolinergilise aktiivsuse tõttu.

Oksübutüniin. Enimkasutatav ravim tungikontinetsi korral, samas piiravad selle kasutamist sagedased kõrvaltoimed, mis esinevad kuni 80%-l kasutajatest (5). Eakatel patsientidel soovitatakse tavaannuse asemel (5 mg 2–3 korda ööpäevas) alustada redutseeritud annusega (2,5 mg 2 korda päevas) ning kohandada annust vastavalt ravivastusele ja -taluvusele (6).

Kõige rohkem kasutataksegi antikolinergilisi preparaate tunginkontinetsi ravis. Põie silelihaste kontraktsioone vahendavad parasümpaatilised muskariinergilised kolinoretseptorid, seega pärsivad M-kolinoblokaatorid kusepõie lihasümbrise aktiivusust, vähendavad kontraktsioonide tugevust ja suurendavad põie funktsionaalset mahtu. (5)

Järjest rohkem kasutatakse ka uuemaid antikolinergilisi preparaate – tolterodiini, trospiumi, solifenatsiini. Nende ravimite antikolinergilist aktiivsust peetakse mõõdukaks ning lisaks omavad need selektiivsemat toimet nii põiele kui ka süljenäärmetele. Ühes uuringus võrreldi tolterodiini ja oksübutüniini efektiivsust ning järeldati, et kahe toimeaine tugevus on sarnane, kuid tolterodiini kasutamisel esineb tänu selle halvale tungimisele KNS-i vähem suukuivust ja kognitiivseid kõrvaltoimeid. (7)

Antikolinergilised kõrvaltoimed

Antikolinergilised ravimid pärsivad parasümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust, millest tulenevad ka nende ravimite sagedasemad kõrvaltoimed (8):

• kusepõie lihasümbrise toonuse langus – uriinipeetus;
• seedemotoorika aeglustumine – kõhukinnisus;
• näärmete sekretsiooni vähenemine – suu ja silmade limaskesta kuivus;
• silma siserõhu tõus;
• tahhükardia;
• ähmane nägemine, pearinglus, sedatsioon – suurenenud kukkumisrisk;
• söögitoru alumise sfinkteri lõõgastumine – reflukshaiguse tekke risk (5).

Antikolinergilised kõrvaltoimed on eriti sagedased eakatel patsientidel, seda muutunud farmakokineetiliste protsesside, kaasuvate haiguste, polüfarmaatsia ning hapruse tõttu, mis omakorda võib viia kukkumiste, deliiriumi ning pikema kasutamise puhul ka kognitiivse languse ning dementsuseni. Kognitiivsete häirete ja dementsuse korral tuleb antikolinergiliste preparaatide kasutamist vältida. (9)

Õnneks on paljud loetletud kõrvaltoimetest ennetatavad ning ravimite kasutamist saab muuta talutavamaks.

Suukuivus. Antikolinergilise toimega ravimi väljastamisel tasub patsiendi tähelepanu juhtida suutervisele, sest suukuivuse tagajärjel suureneb hambakaariese, mineralisatsiooni häirete, hammaste tundlikkuse suurenemise ja suukandidoosi risk. Adekvaatne sülje teke on vajalik seedimis­protsessi alustamiseks ja toidu neelamiseks, ebapiisav sülje produktsioon mõjutab ka maitsetundlikkust. Samuti võib täheldada maitsetundlikkuse muutust. Patsiendile võib suukuivuse leevendamiseks soovitada juua sagedasti päeva jooksul väikeste lonksudena vett, närida süljevoolu stimuleerimiseks suhkruvaba närimiskummi, vajaduse korral kasutada suud niisutavaid tooteid (niisutavaid geele, suuloputusvahendeid, eelisatada niisutava toimega hambapastat). (8)

Elustiili- ja toitumissoovitused. Üli­aktiivse põie sündroomi ravimite väljastamisel tasub uurida, kas kasutatakse ka mittefarmakoloogilisi meetmeid. Näiteks võib regulaarne vaagnapõhjalihaste treening vähendada ravimite suurimate annuste ja kestva kasutamise vajalikkust. Põie aktiivsust mõjutavate ravimite kasutamisel on mõistlik mitte liialdada tarbitava vedelikuga ja hoida ööpäevased kogused 1–1,5 liitri piires. Peab ka arvestama, et tee, kohvi ja alkoholi joomine võivad põit veel rohkem ärritada. Liigse kehakaalu langetamine võib ka aidata uriinipidamatuse sümptomite leevendamisele kaasa. (10)

Silmade kuivus. Selle ennetamiseks on mõistlik regulaarselt kasutada silma libestavaid ja niisutavaid silmatilku.

Kõhukinnisus. Selle probleemi tekkimise tõenäosuse vähendamiseks võib abi olla suure kiudainetesisaldusega toidu ning piisava vedelikukoguse tarbimisest ning kehalise aktiivsuse suurendamisest. Lisaks võib vajaduse korral tarvitada osmootse toimega lahtisteid (laktuloosi või makrogooli) (4). Ravimi pideval kasutamisel ja tugeva talumatu kõhukinnisuse tekkel tasub soovitada patsiendil ka ravi­arstiga nõu pidada.

Neuroloogilised kõrvaltoimed. Neuro­loogiliste kõrvaltoimete (uimasuse, segasuse, mäluhäirete, pearingluse ning nägemishäirete) ilmnemisel tuleb patsient alati suunata raviarsti juurde uue sümptomaatika tekkepõhjuse väljaselgitamiseks ning vajadusel ravi korrigeerimiseks.

Koostoime muude ravimitega. Eakate inimeste puhul tuleb arvestada ka muude tarvitatavate ravimitega, vältimaks koostoimete ohtu, kuna enamik kolino-blokaatoreid metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Neerufunktsiooni halvenemise korral on kolinoblokaatorite eritumine pikenenud, seega esineb kumuleerumise ja sellest tuleneva toksilisuse oht. (6)

Antikolinergiline koormus

Mitme antikolinergilise aktiivsusega ravimi kasutamine annab kumulatiivse efekti, mida nimetatakse antikolinergiliseks koormuseks (ingl anticholinergic burden).

Tänapäeval ei ole antikolinergilise koormuse hindamiseks kuldset standardit. On välja töötatud mitmeid tööriistu, mille abil saab antikolinergiliste ravimite kumulatiivset efekti määrata. Mõned neist põhinevad ekspertide konsensusel ning on mõõdetud vastavalt seerumi antikolinergilisele aktiivsusele või farmakoloogilistele põhimõtetele. (11)

Kõige rohkem kasutatakse kirjanduses kuut tööriista: Anticholinergic Ac­ti­vity Scale (AAS), Anticholinergic Burden Classification (ABC), Anticholinergic Cog­ni­tive Burden scale (ACB), Anticholinergic Drug Scale (ADS), Anticholinergic Risk Scale (ARS).

Tasub aga silmas pidada, et erinevad andmebaasid/tööriistad võivad hinnata samade ravimite antikolinergilist aktiivsust erinevalt (vt tabel 1). Näiteks on selektiivse toimega serotoniini tagasi­haarde inhibiitor paroksetiin välja toodud viiel skaalal kuuest, kuid erinevates skaalades omab ravim erinevat anti­kolinergilist aktiivsust. Paroksetiini ravimi omaduste kokkuvõttest leiame infot, et sellel on nõrk afiinsus M-kolinergiliste retseptorite suhtes. Eesti kasutatav Synbase’i andmebaas asetab paroksetiini hoopis mõnevõrra suurenenud ohuga rühma. (12, 13)

Arst peab kaaluma antikolinergiliste kõrvaltoimete riski ja ravi jätkamise kasu iga patsiendi puhul individuaalselt. Selleks peab patsient olema teadlik, millele ravi alustamisel tähelepanu pöörata. Eakate patsientide korral peab võimalusel eelistama minimaalset toimivat annust võimalikult lühikese aja jooksul.

Antikolinergiliste ravimite väljakirjutamisel ja väljastamisel tasub kindlasti arvesse võtta teisi raviskeemis olevaid ravimeid. Erilist tähelepanu nõuavad sedatiivsed ravimid ja ortostaatilist hüpotensiooni põhjustavat toimeained.

Juhul, kui on otsustatud antikolinergiline ravim skeemist ära jätta, siis on oluline annuse järkjärguline vähendamine. Pärast antikolinergilise ravimi järsku lõpetamist on täheldatud selliseid võõrutussümptomeid nagu iiveldus, higistamine, sage urineerimisvajadus, ortostaatiline hüpotensioon, tahhükardia, ärevus ja unehäired. (12)

Kokkuvõtteks

Antikolinergiliste ravimite kõrvaltoimete profiil on lai. Kõige rohkem on ohustatud keerukate raviskeemidega eakad inimesed ja halvenenud neerufunktsiooniga patsiendid. Apteekril on oluline roll patsientide nõustamisel kõrvaltoimetega toimetulekul. Suu ja silmade kuivus, kõhukinnisus ja pearinglus on sagedased probleemid, mille seos ravimite kasutamisega jääb sageli tuvastamata.
Ravimikasutuse hindamisel peab kindlasti tähelepanu pöörama raviskeemi antikolinergilisele koormusele.

Kasutatud kirjandus

1. Eesti Parkinsoniliit. https://www.parkinson.ee/ (vaadatus 09.2023)
2. Terviseameti Mürgistusteabekeskus. Antidoodi­käsi­raamat. Tallinn, 2018.
3. Lühinägevuse atropiinravi. Ida-Tallinna Keskhaigla. https://www.itk.ee/patsiendile/patsiendi-infomaterjalid/protseduurid/luh... (vaadatud 09.2023)
4. Palliatiivse ravi juhend (I osa). Sümptomaatiline ravi. RJ-Z/44.1-2020. Ravijuhendite nõukoda. 2020. https://ravijuhend.ee/tervishoiuvarav/juhendid/172/palliatiivse-ravi-juh...
5. Otter K, Uuetoa T. Eakate farmakoteraapia. Tallinn: Medicina, 2012.
6. Ravimiregister. https://ravimiregister.ee/ (vaadatud 09.2023)
7. Anderson RU, MacDiarmid S, Kell S, et al. Effectiveness and tolerability of extended-release oxybutynin vs extended-release tolterodine in women with or without prior anticholinergic treatment for overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006 Sep; 17 (5): 502–511. doi: 10.1007/s00192-005-0057-7.
8. Tharian R, Patteril R, Shah C. The Pharmaceutical Journal. Anticholinergic adverse effects and oral health. The Royal Pharmaceutical Society’s official journal. 2023 Aug.
9. Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group. Anticholinergic burden (prognostic factor) for prediction of dementia or cognitive decline in older adults with no known cognitive syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2021; 2021 (5): CD013540.
10. Pamela I Ellsworth. Overactive Bladder Treatment & Management. Medscape. Updated: Dec 20, 2022.
11. Hilmer SN, Gnjidic D. The anticholinergic burden: from research to practice. Australian Prescriber. Aust Prescr 2022 Aug; 45 (4): 118–120.
12. Lozano-Ortega G, Johnston KM, Cheung A, et al. A review of published anticholinergic scales and measures and their applicability in database analyses Archives of Gerontology and Geriatrics. Arch Gerontol Geriatr 2020 Mar-Apr; 87: 103885.
13. Synbase. https://app.synbase.eu/app/et/ravimid/ (vaadatud 09.2023)