Antibiootikumide toimemehhanismid ja koostoimed

Sõltuvalt toimeaine omadustest ja toimemehhanismist mõjutab antibiootikum baktereid, aga vahel võib toimida ka seente ja kasvajarakkude vastu.

Antibiootikume võib eristada mitme tunnuse põhjal.

Toimemehhanismist lähtuvalt jagatakse antibiootikumid mikroobe hävitavateks ehk bakteritsiidseteks ning mikroobide paljunemist pärssivateks ehk bakteriostaatilisteks.

Antibakteriaalse toimivuse alusel jagatakse antibiootikumid laia ja kitsa bakteriaalse spektriga antibiootikumiteks. Mida laiema toimespektriga on antibiootikum, seda enam mõjutab see organismi mikrofloorat.

Antibiootikumidest rääkides ei saa mainimata jätta ka laialdaselt rahva­tervist mõjutanud probleemi – resistentsuse teket, mida soodustab nende ravimite väär- ja liigkasutus. Resistensed bakterid levivad ulatuslikult inimeste seas, püsivad ümbritsevas keskkonnas ning muudavad olemasolevaid antibiootikume ebaefektiivseteks.

Antibiootikumi määramisest

Antibiootikumi määramisel lähtub arst infektsiooni põhjustaja tüübist, antibiootikumi spetsiifilisusest, toimeaine farmakokineetikast ja patsiendi iseärasusest. Enamlevinud infektsioonide korral on koostatud kohalikud ravijuhised ning antibiootikumi kirjutatakse sageli välja vastavalt infektsioonile viitavale anamneesile. Laia toimespektriga antibiootikumid leiavad kasutust ka operatsioonieelses profülaktikas.

Muudel juhtudel – eriti kui on kahtlus viiruslikule infektsioonile – peab aga enne antibiootikumi määramist võtma mikrobioloogilise analüüsi. Patogeeni uurimine on eriti oluline, kui patsient viibib haiglas või kui tegemist on korduva või püsiva infektsiooniga. Kui kliinilised viited bakteriaalsele infektsioonile puuduvad või haigus on iselimiteeruv, siis tuleb antibiootikumi kasutamist
vältida.

Kliendi nõustamine apteegis

Apteegis antibiootikumi väljastades peab patsiendile rõhutama, et antibiootikumikuuri tuleb järgida täpselt selle skeemi järgi, mis on arstil määratud. Samuti tuleb toonitada, et kuur peab olema tehtud lõpuni, isegi kui haigusnähud kaovad varem.

Ravimi kasutamise selgitamisel peab apteeker lähtuma toimeaine spetsiifilisusest ning mainima ka ravimi ohtlikke kõrvaltoimeid, mille esinemisel tasub ühendust võtta arstiga.

Selles artiklis käsitletakse 11 toimeainerühma, mis on antimikroobses ravis laialdaselt kasutusel.

Beetalaktaamid
Suur antibiootikumide rühm, mille kõige tuntum esindaja on 1928. aastal avastatud penitsilliin. Beetalaktaamide hulka kuuluvad penitsilliinid, tsefalosporiinid, karbapeneemid, monobaktaamid.

Beetalaktaamid toimivad enamasti grampositiivsete bakterite vastu. Antibakteriaalne toime seisneb bakteri seina lõhustamises. Toime avaldumiseks peab manustamisjärgne plasmavalkudega seondumata kontsentratsioon olema suurem, kui mõjutatava bakteri minimaalne kontsentratsioon. Seetõttu peab stabiilse kontsentratsiooni püsimiseks manustama ravimit kindla ajavahemiku tagant.

Beetalaktaam-antibiootikumide suhtes tekkiva bakteriaalse resistentsuse peamine põhjus on bakterite poolt toodetud antibiootikume lõhustuvad ensüümid beetalaktamaasid. Beetalaktamaaside hävitamiseks kasutatakse beetalaktamaasi inhibiitoreid, näiteks kombinatsioonpreparaate klavulaanhappega.

Penitsilliine kasutatakse parente­raalselt ning suukaudselt. Tänapäeval on Eestis registreeritud laia toimespektriga penitsilliinid (amoksitsilliin ja ampitsilliin), beetalaktamaastundlikud penitsilliinid (fenoksümetüülpenitsilliin, bensüülpenitsilliin) ning kombineeritud preparaadid (amoksitsilliin klavulaanhappega, piperatsilliin tasobaktaamiga, ampitsilliin sulbaktaamiga). Põhiliseks penitsilliinide probleemiks on levinud bakterite resistentsus ning üli­tundlikkus­reaktsioonid, mis enamasti väljenduvad nahalööbena. Suurte ravimi­annuste veeni süstimine võib aga kahjustada neerufunktsiooni.

Tsefalosporiine on tänapäeval viis põlvkonda, mis grupeeritakse vastavalt nende antimikroobse aktiivsuse spektrile. Esimese põlvkonna toimeaineid (tsefasoliin ja tsefadroksiil) ja teise põlvkonna toimeaineid (tsefuroksiim, tsefprosiil) kasutatakse nii parenteraalselt kui ka suukaudselt, ülejäänud põlvkondade toimeaineid (kolmanda põlvkonna tsefotaksiim, tseftasidiim, tseftriaksoon ja neljanda põlvkonna tsefepiim) kasutatakse ainult parenteraalselt. Tsefalosporiinid on resistentsemad beetalaktamaasidele kui penitsilliinid.

Viimaste põlvkondade antibiootikumid kuuluvad reservantibiootikumide hulka ning neid kasutatakse siis, kui teised antibiootikumid ei toimi.

Karbapeneemid on suur klass laia toime­spektriga antibiootikume, mille hulgas on parenteraalselt kasutatavad mero­peneem, ertapeneem ning imipineem kombinatsioonis tsilastatiiniga. Need ained on beetalaktamaaside vastu püsivad ning hõlmavad peaaegu kõiki patoloogilisi grampositiivseid ja gramnegatiivseid baktereid, välja arvatud müko­plasma ja klamüüdia. Karbapeneemid kuuluvad reservantibiootikumide hulka.

Sulfoonamiidid
Laia toimespektriga antibiootikumide rühm, mis pidurdavad bakteriaalse folaadi sünteesi ning takistavad seega bakterite paljunemist ja kasvu. Kasutatakse urotrakti infektsioonide, meningokoki põhjustatud meningiidi ning sugu­haiguste raviks, samuti penitsilliiniallergia korral steptokokkinfektsioonide profülaktikaks.

Alates streptotsiidi kasutusele võtmisest 1935. aastal on neid sünteesitud tuhandeid. Suure resistentsuse tõttu on praegu kasutusel vaid üksikud toimeained. Rühma esindajaks on sulfametaksosool, mida kasutatakse enamasti kombinatsioonis trimetoprimiga.

Teist esindajat sulfasalasiini kasutatakse reumaatiliste haiguste ja põletikuliste soolehaiguste korral, näiteks Crohni tõve ja haavandilise koliidi ravimisel. Muuhulgas kasutatakse hõbesulfadiasiini paikselt infitseerunud põletushaavade, jalahaavandite ja lamatiste korral.

Ravi tuleb lõpetada, kui ravimite toimel areneb hepatiit, ilmnevad ülitundlikkuse tunnused või areneb kristalluuriast tingitud äge neerupuudulikkus. Suured sulfoonamiidide annused võivad kahjustada neere ja vereloomet.

Trimetoprimi iseloomulikuks kõrval­toimeks on megaloblastilise aneemia väljakujunemine foolhappe puuduse taustal, mida saab kestva ravi korral ennetada foolhappe manustamisega.

Aminoglükosiidid
Eestis kasutatakse aminoglükosiididest amikatsiini, gentamütsiini ja tobramütsiini. Need on kitsa toimespektriga toimeained, mis inhibeerivad valkude sünteesi bakterites ning põhjustavad raku surma. Toime tugevus sõltub kontsentratsioonist.

Aminoglükosiide kasutatakse peamiselt gramnegatiivsete bakterite vastu. Need ained ei imendu soolestikus, seega manustatakse neid enamasti parenteraalselt.

Tobramütsiini võib erijuhtudel manustada lokaalse toime saavutamiseks kopsuinfektsioonide raviks ning seda kasutatakse ka oftalmoloogilistes preparaatides.

Antud toimerühm ei ole laialdasel kasutusel. Üheks piiravaks faktoriks on selle toksilisus: pöördumatu ototoksilisus, pöörduv nefrotoksilisus, kardiaalne toksilisus.

Tetratsükliinid
Rühma kuuluvad Eestis saadaolevad suukaudne doksütsükliin ning parenteraalseks manustamiseks mõeldud reservtoimeaine tigetsükliin. Tegemist on laia toimespektriga antibiootikumidega, mis inhibeerivad valkude sünteesi ning bakterite paljunemist.

Ka tetratsükliinide kasutamine on arenenud resistentsuse tõttu piiratud. Neid kasutatakse akne, urinaaltrakti infektsioonide, mõnede hingamisteede infektsioonide korral.

Toimeained on bakteriostaatilised ning toime avaldumiseks peab toime­aine kontsentratsioon veres saavutama ja püsima üle minimaalse kontsentratsiooni, mille juures hakkab ravim antibakteriaalset toimet avaldama.

Tetratsükliinid omavad suurt afiinsust raua-, alumiinium-, magneesium- ja kaltsiumioonide suhtes ning tekitavad nendega lahustumatud ja halvasti imenduvaid kelaate. Seetõttu on patsientide nõustamisel oluline rõhutada, et polüvitamiinide ja piimatoodete tarvitamise ja ravimi vahe peab enne ja pärast ravimi võtmist olema vähemalt kolm tundi.

Tetratsükliinid on vastunäidustatud rasedatele ning kuni kaheksa-aastastele lastele, kuna võivad kutsuda esile hammaste värvimuutust, hambaemaili hüpo­plaasiat ja luude kasvu pärssimist.
Muuhulgas suurendavad tetratsükliinid naha tundlikkust UV-kiirguse suhtes. Seepärast tasub ravimi kasutamisel hoiduda päevitamisest ning kaitsta nahka päikese eest.

Kui inimesed kasutavad metotreksaati, siis tasub tähelepanu juhtida sellele, et mõlemad toimeained konkureerivad sama seondumiskoha pärast ja selle tulemusena võib metotreksaadi seondumata fraktsiooni osakaal suureneda ning avaldada ohtlikke kõrvaltoimeid.

Klooramfenikool
Laia toimespektriga antibiootikum, mis toimib bakterite valgu sünteesile. Antibakteriaalne toime on enamasti bakteriostaatiline, kuid teatud bakterite vastu avaldab ka bakteritsiidset toimet. Süsteemsel manustamisel võib see toimeaine põhjustada aplastilist aneemiat, luuüdi supressiooni ja punaliblede tootmise pärssimist.

Iseloomulikuks kõrvaltoimeks on “halli beebi sündroom”, mis võib tekkida pärast 2–9 päeva kestnud kloor­amfenikoolravi ning mille tunnuseks on beebi sinised huuled, küüned ning verevalumid üle keha. See sündroom avaldub ainult beebidel, eriti enneaegsetel, ning sündroomi põhjustab ebapiisavalt arenenud maksa metabolism, mille tulemusena ravim kuhjub imiku organismis ja avaldab toksilisust.

Eestis kasutatakse klooramfenikooli ainult antibakteriaalsetes silmapreparaatides.

Makroliidid, linkoosamiinid
Laia toimespektriga bakteriostaatilised antibiootikumid. Makroliidide hulka kuuluvad erütromütsiin, asitromütsiin, klaritromütsiin ning linkoosamiinide rühma klindamütsiin. Toimeaineid manustatakse suukaudselt, parenteraalselt ja lokaalselt. Toimemehhanism seisneb valkude sünteesi pärssimises.

Makroliidide, eriti klaritromütsiini ravikuuri ajal tasub lõpetada statiinide kasutamine, kuna nende kahe aine koostoimena võib tekkida lihaste müopaatia.

Erütromütsiin ja klaritromütsiin võivad kutsuda esile QT-intervalli pikenemist.

Seedetrakti kõrvaltoimete vältimiseks võib soovitada tablettide võtmist koos toiduga.

Oksasolidoonid
Rühma esindaja on reservrea toimeaine linesoliid, mida kasutatakse resistentsete grampositiivsete infektsioonide vastu. Linesoliid toimib mikroobidele bakteriostaatiliselt. Linesoliidi võib manustada nii suukaudselt kui ka parenteraalselt.

Ohtlike kõrvaltoimete hulka kuuluvad luuüdi supressioon, perifeerne ja optiline neuropaatia, mida on täheldatud pikendatud kuuri korral. Linesoliidi saavatel patsientidel soovitatakse olenemata nende algsest verepildist jälgida iganädalaselt täielikku verepilti (sh hemoglobiini taset, trombotsüütide ning leukotsüütide koguhulka ja erivorme).

Linesoliidil on mitu olulist koostoimet käsimüügiravimitega – näiteks psudoefedriini ja dekstrometrofaaniga – ning türamiinirikaste toitudega – näiteks juustu ja sojatoodetega. Neid soovitatakse ravikuuri ajal vältida.

Fluorokinoloonid
Rühma kuuluvad tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin, norfloksatsiin, moksifloksatsiin, ofloksatsiin, mida võib manustada nii suukaudselt kui ka parenteraalselt.

Kinoloonid on bakteritsiidsed ained, mis takistavad bakteriraku DNA replikatsiooni ja transkriptsiooni. Neid laia toime­spektriga antibiootikume kasutatakse urinaaltrakti infektsioonide ning haiglas tekkinud infektsioonide vastu siis, kui kahtlustatakse resistentsust alternatiivsete toimeainete suhtes.

Kinoloonide kõrvaltoimed haaravad lihaseid, kõõluseid, liigeseid ja närvisüsteemi ning võivad mõjutada inimese elukvaliteeti, seega ei ole need toime­ained ennetamiseks ja kergete infektsioonide raviks soovitatavad.

Toimeainete suukaudsel manustamisel tuleb sarnaselt tetratsükliinidega hoiduda kolm tundi kelateerivatest ioonidest, ka piimatoodetest, ning kaitsta ravi ajal nahka päikesekiirguse eest.

Glükopeptiidid
Antibiootikumirühma esindajaks on vankomütsiin, mille toimemehhanismiks on bakteri rakuseina sünteesi inhibeerimine ning bakteritsiidne toime.

Kehva biosaadavuse tõttu kasutatakse vankomütsiini intravenoosse infusioonina. Suukaudne manustamine on mõeldud seedetrakti lokaalse toime saavutamiseks.

Toimeaine kuulub reservantibiootikumide hulka ning seda kasutatakse peamiselt raskete stafülokokkinfektsioonide, k.a metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureus’e (MRSA) vastu.

Vankomütsiinil on sünergistlik toime aminoglükosiididega, seega kombineeritakse vahel neid toimeaineid mitme Staphylococcus’e, Streptococcus’e ja Enterococcus’e tüvede vastu.

Vankomütsiin võib kutsuda esile ägedat allergiat, samuti võib see olla nefro- ja ototoksiline. Iseloomulikuks kõrvaltoimeks on “punase mehe sündroom” ehk äge erütematoosne lööve, mis võib ilmneda kiire parenteraalse manustamise puhul.

Nitrofuraanid
Nitrofurantoiin on sünteetiline antibiootikum, mille toimemehhanism on seotud valgu sünteesi inhibeerimisega. Nitrofurantoiini toime on seda tugevam, mida happelisem on keskkond. Kuigi see imendub suukaudsel manustamisel peaaegu täielikult, ei saavutata vereplasmas ja kudedes bakteriostaatilist kontsentratsiooni. Nitrofurantoniini peamine kasutusala on kuseteede infektsioonide ravi.

Manustamine toiduga parandab nitrofurantoiini biosaadavust ja pikendab uriinis terapeutilise kontsentratsiooni kestust.

Nitroimidasoolid
Rühma kulub metronidasool, mida kasutatakse anaeroobsete bakterite ning algloomade vastu – näiteks Clostridium difficile diarröa, suguhaiguste, trihhomonoosi ja nahainfektsioonide (nagu rosaatsea) paikseks ravis. Antibiootikum on saadaval tablettide, vaginaalsete küünalde, kreemi, geeli ja infusioonilahuse ravimvormis.

Ravikuuri ajal ning kolme päeva jooksul pärast ravi lõppu tuleb vältida alkohoolsete jookide ja etanooli sisaldavate ravimite ning tõmmiste kasutamist, sest on oht disulfiraamisarnase toime tekkeks.

Muuhulgas esinevad metronidasoolil potentsiaalselt ohtlikud koostoimed amiodarooni, epilepsiaravimite, takroliimuse ja varfariiniga, mistõttu tuleb samaaegset manustamist nende toimeainetega vältida või annust kohandada.

Antibiootikumide vastunäidustused rasedatele ja lastele

Raseduse ajal vastunäidustatud:

• Tetratsükliinid (hammaste värvumine ja hambaemaili hüpoplaasia, luude kasvu pidurdamine)
• Fluorokinoloonid (liigeshaigestumus katseloomadel)
• Sulfoonamiidid (arenguhäirete, kollasuse, kesknärvisüsteemi kahjustuse oht)
• Aminoglükosiidid (vastsündinu kuulmiskahjustuse oht)

Antibiootikumide vastunäidustused lastele:

• Tetratsükliinid – vastunäidustatud kuni kaheksanda eluaastani
• Fluorokinoloonid – vastunäidustatud (toksiline toime noorte katseloomade kõhrele)
• Sulfoonamiidid – kollasuse risk vastsündinutel