2. tüüpi diabeedi tänapäevased ravivõimalused

Kasutusel olev ADA/EASD konsensusdokument aastast 2018 soovitab alustada klassikaliselt metformiinraviga, unustamata sinna juurde kuuluvat dieedi reguleerimist, füüsilise koormuse aktiveerimist ja vajadusel ka kaalu langetamist.

Elustiili muutmine

Antud konsensusraportis tuuakse välja elustiilisoovitused, nagu toitumise ja füüsilise aktiivsuse alane nõustamine, mis on tõhusad ja vajalikud meetmed glükeemilise kontrolli parandamiseks 2. tüüpi dia­beediga patsiendil. Diabeedikoolitus on oluline meetod, mis parandab oluliselt kliinilisi ja psühholoogilisi tulemusi, aitab tõhustada glükeemilist kontrolli, suurendab patsientide teadlikkust ning vähendab üldsuremust. Diabeedikoolituse raames nõustatakse patsiente elustiili, toitumise, füüsilise aktiivsuse, suitsetamise lõpetamise ja psühholoogilise toetuse osas. Parima tulemuse annab õppeaeg üle 10 tunni. Juhendis tuuakse välja, et pole kindlat süsivesikute, valkude ja rasvade suhet, mis oleks diabeetikule optimaalne. Raportis väljatoodud uuringute põhjal langetab Vahemere dieet HbA1c taset ja parandab glükeemilist kontrolli rohkem kui kontrolldieedid. Kõige tõhusamaks mittekirurgiliseks kaalulangetamise strateegiaks loetakse toitumise jälgimist ja intensiivset, regulaarset nõustamist, kus 6–12 kuu jooksul tuleks viia läbi 12–26 individuaalset seanssi.

Eesmärkväärtused

Enamikule 2. tüüpi diabeediga patsientidele, kelle oodatav eluiga on veel vähemalt kümme aastat, on sobiv HbA1c eesmärkväärtus ≤ 7%. Ravieesmärgid ja omakontroll peavad olema individualiseeritud ning raviskeem tuleb koos patsiendiga läbi arutada. Suurt tähelepanu tuleb osutada ravisoostumusele ja ravi­eesmärgid soovitatavalt patsiendiga kooskõlastada, arvestades kaasuvaid haigusi ja lisaks tarvitatavaid ravimeid.

Hüperglükeemia ravi valikud

Metformiin
Metformiin on 2. tüüpi diabeedi korral esimene eelistatud veresuhkrutaset langetav ravim ja tõenäoliselt ka kogu edasise ravi üks komponent. Metformiin vähendab glükoosi produktsiooni maksas ja parandab kudede võimet omastada glükoosi. Metformiini võime langetada HbA1c taset jääb vahemikku 1–2%. Toime avaldub aeglaselt: maksimaalse raviefekti teke võtab aega kuni kolm kuud. Metformiini kliiniliselt efektiivsed annused jäävad tavaliselt vahemikku 1,5–2,55 g päevas. Metformiin halvendab B₁₂-vitamiini absorptsiooni ja võib pikaaegsel kasutamisel põhjustada B₁₂-vitamiini defitsiiti.

Kui metformiinraviga ei ole eesmärkväärtusi saavutatud, soovitatakse astmelist ravi. Varem olid ravimivalikul olulised tegurid hüperglükeemia vähendamise tõhusus, taluvus ning ohutus, kuid praegu on teise ravimi valimisel kõige olulisem patsiendi kardiovaskulaarse või kroonilise neeruhaigusega arvestamine.

SGLT2 inhibiitorid ja GLP-1 retseptori agonistid
Teise valikuna soovitatakse aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega (KVH) patsientidel kasutada SGLT2 inhibiitoreid või GLP-1 retseptori agoniste juhul, kui KVH-ga patsient ei saavuta metformiiniga ravimisel glükeemilisi eesmärkväärtusi.

SGLT2 inhibiitorid blokeerivad neerudes valgu naatriumi-glükoosi kotransporteri 2 (SGLT2) toime. SGLT2 takistab vere filtreerumisel neerudes glükoosi eritumist vereringest uriini. SGLT2 toimet blokeerides suurendab see glükoosi eritumist uriiniga, see vähendab omakorda vere glükoosisisaldust. Glükoositaseme langetamise efektiivsus on 0,5–0,7% HbA1c.

SGLT2 inhibiitoritega kaasnevad sagedamini kõrvalnähud, näiteks suguelundite ja harvem kuseteede infektsioonid, mis on seotud ravimi toimemehhanismiga, kuid need on enamasti hallatavad. Aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, kellel kaasneb südamepuudulikkus, soovitatakse teise valikuna SGLT2 inhibiitorit.

Kahes eraldiseisvas kliinilises uuringus, EMPAREG OUTCOME ja CANVAS CVOT, leiti, et SGLT2 inhibiitorite rühmas vähenes hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu kliiniliselt ja statistiliselt oluliselt võrreldes platseeboga.

2. tüüpi diabeedi ja kroonilise neeru­haigusega, kas koos kardiovaskulaarhaigusega või ilma selleta patsientidele soovitatakse SGLT2 inhibiitorit, mis vähendab kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumist. Uuringud on näidanud, et eGFR-i väärtuse juures üle 30 ml / min / 1,73 m² on SGLT2 inhibiitoritel kardiaalne ja renaalne kasu, vaatamata sellele, et praegu pole selliste väärtustega SGLT2 inhibiitoreid veel lubatud kasutada. Praegu lubatud piir on 60 ml / min / 1,73 m².

Pariisis septembris 2019 toimunud Euroopa ja maailma kardioloogide kongressil avaldati uus võimalik diabeedi­ravi dokument, kus kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel võiksid soovituslikult olla esmavaliku ravimid SGLT2 inhibiitorid või GLP-1 agonistid. Edasine ravimigruppide kombineerimine käiks vastavalt vajadusele (vt joonis 2 lk 27).

GLP-1 agonistid. GLP-1 on füsioloogiline hormoon, millel on mitmed ülesanded glükoosi ja söögiisu reguleerimisel ning kardiovaskulaarses süsteemis. GLP-1 retseptorid vahendavad spetsiifiliselt glükoosi ja söögiisu toimeid pankreases ja ajus. Lisaks veresuhkrutaseme langetamisele on ka sellel ravimigrupil soodne toime kardiovaskulaarsele haigusele ja kroonilisele neeruhaigusele.

SUSTAIN 6 uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult. Semaglutiidravi tulemusel vähenes kardiovaskulaarsetel põhjustel tekkinud surma, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkti või surmaga mittelõppenud insuldi esmase ühendatud tulemusnäitaja risk 26%. Esmase ühendatud tulemusnäitaja riski vähenemise tingis peamiselt surmaga mittelõppenud insultide arvu vähenemine (39%) ja surmaga mittelõppenud müokardiinfarktide arvu vähenemine (26%) ilma erinevuseta kardiovaskulaarsetes surmades.
GLP-1 retseptori agonistiga tehtud uuringutes LEADER, SUSTAIN 6 ja EXSCEL on GLP-1 retseptori agonistidest tugevaim tõendus kardiovaskulaarse kasu kohta liraglutiidil ja semaglutiidil, eksenatiidi tõendus on vähem kindel, seevastu liksisenatiidil puudub tõendus kardiovaskulaarse kasu kohta. Nendes uuringutes ei leitud olulist mõju hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu. Lisaks on sellel ravimil ka kaalulangust soosiv toime.

Pärast ühe aasta pikkust ravi saavutas kehakaalu kaotuse ≥ 5% ja ≥ 10% rohkem uuritavaid, kes said semaglutiidi annuses 0,5 mg (46% ja 13%) ja annuses 1 mg (52–62% ja 21–24%), võrreldes toimeainet sisaldavate võrdlusravimitega sitagliptiin (18% ja 3%) ning prolongeeritult vabanev eksenatiid (17% ja 4%). 40-nädalases võrdlusuuringus dulaglutiidiga saavutas kaalulanguse ≥ 5% ja ≥ 10% rohkem semaglutiidi 0,5 mg-ga ravitud patsiente (44% ja 14%) kui 0,75 mg dulaglutiidi saanud patsiente (23% ja 3%) ning rohkem semaglutiidi 1 mg (kuni 63% ja 27%) saanud patsiente kui 1,5 mg dulaglutiidiga ravitud patsiente (30% ja 8%).

Uuringutesse EMPARED OUTCOME, CANVAS, LEADER ja SUSTAIN 6 kaasati suur hulk väljakujunenud kardiovaskulaarse haiguse ja eGFR-i väärtusega 30–60 ml / min / 1,73 m² patsiente. Enamik uuringuid näitas nii SGLT2 inhibiitorite kui ka GLP-1 retseptori agonistide kasu neeru tulemusnäitajatele, kuid seda sekundaarse tulemusnäitajana.

DPP-4 inhibiitorid
Need ravimid toimivad kui ensüümi dipeptidüül peptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid. DPP-4 on ensüüm, mis lagundab GLP-1 ja GIP-i mitteaktiivseteks metaboliitideks. DPP-4 inhibiitorite toimel kõrgeneb GLP-1 ja GIP-i tase veres ja nende mõjul suureneb insuliini vabanemine beetarakkudest ning pärsitakse glükagooni vabanemist alfarakkudest. Tähelepanuväärne on see, et GLP-1 ja GIP mõjutavad insuliini ja glükagooni vabanemist vaid hüperglükeemia tingimustes.

Gliptiinide raviefekt saabub kiiresti, maksimaalne toime saavutatakse nädalatega, keskmiselt 0,6% HbA1c. Gliptiinid on platseeboga samaväärsed ohutuse ja MACE-i osas, kuid neil pole kardiovaskulaarset eelist.

Diabeediravis tuleb arvestada atero­sklerootilise kardiovaskulaarse haigusega, südamepuudulikkusega ja kroonilise neeruhaigusega, aga ka kõrvaltoimete riskidega, nagu hüpoglükeemia ja kaalutõus. Oluline on ka ravimi ohutus, talutavus ja hind. Näiteks kui patsiendile, kellel pole aterosklerootilist kardiovaskulaarset haigust ega kroonilist neeruhaigust, on hind tähtsaim tegur, siis teise valikuna soovitatakse sulfonüüluurea- või tiasolidiindioonipreparaate.

Sulfonüüluuread
Sulfonüüluuread (SU) suurendavad insuliini vabanemist sõltumata vere glükoositasemest. Kliiniliselt langetavad SU-preparaadid nii söögijärgse kui ka paastuglükoosi taset. Sulfonüüluuread vähendavad glükohemoglobiini taset ligi­kaudu 1,5% võrrelduna platseeboga. Sulfonüül­uureate raviefekt saabub suhteliselt kiiresti. Sulfonüüluureate peamised kõrvaltoimed on hüpoglükeemiad ja kaalu­tõus. Tavaline keskmine kaalutõus on uuringutes kuni 2 kg. Tulenevalt oma toime­mehhanismist on SU-de peamine kõrvaltoime hüpo­glükeemiate sagenemine.

Glitasoonid
Glitasoonid aktiveerivad PPAR-γγ ja nende glükoositaset langetav toime tekib peamiselt tänu insuliinitundlikkuse suurendamisele lihaskoes, rasvkoes ning maksas. Glitasoonid vähendavad glükohemoglobiini taset umbes 0,5–1,5% võrra. Glitasoonide raviefekt saabub umbes 2–3 kuu pärast. Glitasoonide peamised kõrvaltoimed on vedeliku retentsioon (ka südamepuudulikkuse tekkega), suurem luumurdude risk ja kaalutõus. Glitasoonid põhjustavad vedeliku­peetust organismis. Tursed tekivad 2,5–16%-l kasutajaist. Tursete tekkimise risk on suurem vanemaealistel, naistel, neerupuudulikkuse korral ja glitasooni kombineerimisel insuliiniga.

Insuliinravi
Insuliinravi lisamist patsiendi raviskeemi tuleb ette kõige sagedamini, kui kahe või enama suukaudse antidiabeetilise ravimi või GLP-1 analoogi ravi foonil ei ole saavutatud HbA1c eesmärkväärtus.

Insuliinravi alustatakse tavaliselt basaalinsuliiniga 1–2 korda päevas arvestusega 0,1–0,2 TÜ kehakaalu kilogrammi kohta juhul, kui HBA1C on < 8%; kui aga HBA1c on > 8%, siis juba 0,2–0,3 TÜ kilogrammi kohta.

Eestis praegu saadaolevad insuliinid:

• NPH-insuliin on keskmise toimega insuliin toimeajaga kuni 16 tundi;
• glargiin- ja detemir-insuliin on pikatoimelised insuliinid toimeajaga 18–24 tundi;
• degludek-insuliin on pikatoimeline insuliin toimeajaga 42 tundi;
• lispro-, aspart-, glulisiin-, lühitoimeline aspart-insuliin on lühitoimelised analoogid toimeajaga 3–5 tundi;
• seguinsuliinid, kus on segatud lühi- ja pikatoimeliste insuliinide erinevad seguvariandid.

Ravi intensiivistamise võimalused sõltuvad juba olemasolevast ravikombinatsioonist. Ülekaalulistel 2. tüüpi diabeeti põdejatel ning kui varasemas ravis pole seda kasutusel olnud, võib lisada GLP-1 analoogi, kui HbA1c on > 7,5%. Normkaalulistel inimestel on ebapiisava glükeemilise kontrolli korral soovitatav lisada basaalinsuliinile järgmise valikuna lühitoimeline ehk söögiinsuliin. Söögiinsuliini tuleks lisada arvestusega 0,3–0,5 TÜ/kg kohta.

Bariaatriline kirurgia
Metaboolset kirurgiat soovitatakse 2. tüüpi diabeediga patsientidele, kelle KMI on ≥ 40,0 kg/m², või neile, kelle KMI on 35,0–39,9 kg/m² ning kes pole saavutanud püsivat kaalulangust ja kaasuvate haiguste paranemist mittekirurgiliselt. Metaboolne kirurgia parandab tõhusalt glükeemilist kontrolli ja tihti kaasneb haiguse remissioon.

Kokkuvõte

Diabeediravi kättesaadavus on meie tervis­hoiusüsteemis tagatud kõigile kindlustatud inimestele. Eestis on kantud soodusravimite nimekirja paljud erineva toimemehhanismiga diabeediravimid. 100% soodusmääraga on kättesaadavad erineva toimekestusega nii humaan- kui ka analooginsuliinid. Muude diabeedi­ravimite soodusmäär on 75%/90%. Ravimeid võivad kirjutada välja kõigi erialade arstid ehk arsti erialaga seotud väljakirjutamise piiranguid diabeediravimitel ei ole.

Negatiivse poole pealt võiks tuua välja, et teatud ravimitel on soodustuse saamiseks vaja lisatingimusi. Näiteks GLP-1 ja SGLT2 preparaatide soodustusega välja­kirjutamiseks peab olema tegemist ülekaalulise või rasvunud patsiendiga (KMI vastavalt 35 ja 30).

Kui jälgida ravikonsensuslikke suundi, siis selle grupi ravimeid vajavad kardiovaskulaarsete haiguste ja kroonilise neeru­haigusega inimesed, kellel ülekaal on lisariskitegur. Probleem on ka diabeeditarvikute kohatine vähesus ja uuenduslike veresuhkru mõõtmise vahendite (CGM – pideva glükoosiseire vahendid) kättesaadavuse puudus Eestis.

Kasutatud kirjandus

1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018 Sep, dci180033.
2. Lätt E. 2. tüüpi diabeedi hüperglükeemia ravi konsensusraport. Lege Artis 2018 Nov; 8(2): 23–29.
3. Volke V. 2. tüüpi diabeedi ravimid I: metformiin. Eesti Arst 2008; 87 (12): 958–961.
4. Volke V. 2. tüüpi diabeedi ravimid III: glitasoonid. Eesti Arst 2009; 88 (2): 131–134.
5. Volke V. 2. tüüpi diabeedi ravimid IV: DPP-4 inhibiitorid. Eesti Arst 2009; 88 (3): 204–207.
6. Past M, Tammer-Jäätes U. Insuliinravi. Tallinn: Eesti Diabeediliit; 2016.
7. Ozempic. Ravimi omaduste kokkuvõte. Novo Nordisk A/S; 2018. [Kasutatud 15.01.2020]. Kättesaadav: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ozempic-epar-....